CORSO TRATTAMENTI PERCUTANEI NELLA PATOLOGIA TIROIDEA Milano 7-8 febbraio 2019 Il nodulo tiroideo iperfunzionante: il problema clinico Daniele Barbaro

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1 CORSO TRATTAMENTI PERCUTANEI NELLA PATOLOGIA TIROIDEA Milano 7-8 febbraio 2019 Il nodulo tiroideo iperfunzionante: il problema clinico Daniele Barbaro U.O. Endocrinologia ASL Nordovest Toscana

2 I noduli iperfunzionanti sono noduli autonomamente funzionanti e dunque svincolati dal controllo del TSH. La capacità di indurre ipertiroidismo dipende dalle dimensioni dalle caratteristiche intrinseche del tessuto iperfunzionante e dall apporto iodico.

3 Adenoma Tossico e GMNT definizione Gozzo multinodulare tossico (GMNT): -Uno o più noduli iperfunzionanti o multiple aree di autonomia Adenoma tossico (M. di Plummer): -Nodulo tiroideo isolato

4 TSH normale/basso TSH soppresso

5 TSH ai limiti bassi/basso

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7 TSH soppresso

8 CARATTERISTICHE ANATOMO- PATOLOGICHE DELL ADENOMA TOSSICO DELLA TIROIDE Nodulo isolato ( monoclonale) nel contesto di una ghiandola di normali dimensioni Il nodulo è circondato da una capsula fibrosa Eterogeneità di aspetto: microfollicolare macrofollicolare misto Presenza di emorragie, edema, fibrosi, necrosi, calcificazioni

9 CARATTERISTICHE ANATOMO- PATOLOGICHE DEL NODULO FUNZIONANTE IPERPLASTICO DELLA TIROIDE Nodulo nel contesto di gozzo Il nodulo non è delimitato da una capsula Costituito da: aggregati di follicoli (macro-micro) Presenza di emorragie, edema, fibrosi, necrosi, calcificazioni

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11 CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE DEL NODULO IPERFUNZIONANTE (adenoma e non) DELLA TIROIDE RISPETTO ALTESSUTO CONTROLATERALE Captazione dello ioduro : Secrezione della T4: Produzione di H 2 O 2 : Percentuale di cellule in fase di attiva replicazione :

12 NODULO IPERFUNZIONANTE DELLA TIROIDE: ESPRESSIONE GENICA RISPETTO AL TESSUTO CONTROLATERALE mrna per TG: mrna per TPO e NIS: mrna per TSHr: (Deleu et al. THYROID, 2000)

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14 RUOLO DELL AMPc NELLE CELLULE FOLLICOLARI TIROIDEE L incremento dell AMPc determina: PROLIFERAZIONE FUNZIONE ESPRESSIONI DEI GENI DEL DIFFERENZIAMENTO Dumont et al, Physiological Reviews, 1992

15 ESPRESSIONE DI NIS NEL NODULO IPERFUNZIONANTE Adenoma tossico e nonoduli iperfunzionanti Tessuto extranodulare

16 CARATTERISTICHE FUNZIONALI DEI RECETTORI MUTATI DEL TSHr DOPO ESPRESSIONE TRANSITORIA NELLE CELLE COS Attività costitutiva per AMPc Alcuni recettori sono capaci di attivare AMPc e IP3 Espressione sulla superficie cellulare in quantità minore rispetto al recettore selvaggio Legame con il TSH con alta affinità Diversa capacità di rispondere al TSH in termini di produzione di AMPc e IP3

17 FREQUENZA DELLE MUTAZIONI DEL GENE DEL TSHr Autore Metodo % Mutazione Porcellini (JCEM 1994) Sequenziamento 64% (7/11) Russo (JCEM 1996) Sequenziamento 20% (9/44) Parma (JCEM 1997) Sequenziamento 82% (27/33) Fuhrer (JCEM 1997) Sequenziamento 48% (15/31) Takeshita (JCEM 1997) SSCP 3% (1/38) Tonacchera (JCEM 1998) Sequenziamento 76% (13/17) Tassi (Thyroid 1999) Sequenziamento (FNAB) 16% (6/38) Noguiera (Thyroid 1999) Sequenziamento 86% (27/33) Gabriel (JCEM 2000) Sequenziamento 0% (0/7)

18 POSSIBILI SPIEGAZIONI DELLE DIFFERENTI FREQUENZE DELLE MUTAZIONI DEL TSHr NELL ADENOMA TOSSICO DELLA TIROIDE Cause tecniche Metodologia usata Estensione della regione studiata Qualità del tessuto utilizzato Tipo di tessuto utilizzato Altre cause Differenza genetica delle popolazioni studiate Diverso apporto di iodio

19 Mutazioni del gene del recettore del TSH SPIEGANO TUTTO

20 TSHr TSH camp Gs AC ATP PKA R C R C C C R R Nuclear membrane CREB +P CREB-P mrna CRE

21 ADENOMA TOSSICO DELLA TIROIDE Altri meccanismi patogenetici Mutazione attivante Gs: 0-38 % Mutazione subunità catalitica PKA: 0% (Esapa et al, European Journal of Endocrinology, 1999)

22 GLI SCENARI CLINICI Dipendono dall età del paziente dalla comorbidità e ovviamente dai livelli del TSH. TSH ai limiti bassi TSH basso TSH soppresso ma normali FT4 e FT3 (sub Hyper) Ipertiroidismo franco 3cm

23 SCENARI TERAPEUTICI Dipendono dall età del paziente dalla comorbidità (i. i., n.n) e ovviamente dai livelli del TSH. TSH ai limiti bassi TSH basso Nulla o MMI, MIT TSH soppresso ma normali FT4 e FT3 (sub Hyper) 131 o chirurgia, MIT(MMI) Ipertiroidismo franco 131 o chirurgia, (MIT.MMI)

24 For Toxic Nodular Goiter long-term antithyroid drug therapy is normally not indicated, with the exception of special circumstances in which the benefits and risks of long-term ATD therapy are weighed against the very low risk of definitive treatment. Elderly patients with concomitant significant comorbidity may be suitable for longterm ATD therapy Ralf Paschke, Carolina Ferraz

25 Vascular pattern: peripheral plus intranodular Transverse scan: 3.2X2.4 cm

26 Result at six month: no intranodular vascularity 55%

27 Trattamento nei noduli iperfunzionanti Dal 2004 ad oggi sono stati trattati a Livorno 121 noduli iperfunzionanti. In tutti i noduli pretossici (99) c è stato un incremento del TSH e completa normalizzazione nel 75% dei casi con la miglior risposta in noduli < di 9 ml ( normalizzazione nel 98 % dei casi). Nei noduli con ipertiroidismo vi è stata normalizzazione di FT4 e/o FT3 in tutti i casi ma normalizzazione del TSH solo nel 10% dei casi

28 CONCLUSIONI I noduli iperfunzionanti trovano diverso approccio terapeutico in base a valori del TSH e delle frazioni libere, età e comorbidità e al fatto se siano singoli o multipli. In quelli singoli con solo TSH basso e le tecniche MIT possono trovare elettiva indicazione Negli altri casi va valutata la singola situazione ma l interferenza iodica e/o la c.i. chirurgica è un altra tipica condizione