Trattamento dello stadio precoce

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1 CAPITOLO 11 Trattamento dello stadio precoce Resezione epatica per carcinoma epatocellulare Pietro Majno, Vincenzo Mazzaferro Introduzione La chirurgia resettiva del fegato ha fatto grandi progressi nello scorso trentennio, trasformando interventi ad alto rischio in procedure con bassa mortalità e morbilità. Questo progresso si è verificato, pur con un certo ritardo, anche per i pazienti con carcinoma epatocellulare (CE), quasi sempre portatori di una cirrosi o di un epatite cronica. Il miglioramento degli standard di sicurezza della chirurgia resettiva, ottenuto non solo grazie al perfezionamento delle tecniche operatorie, ma anche per effetto di una più accurata selezione dei pazienti e di una più efficace gestione anestesiologico-rianimatoria, ha permesso di apprezzare a fondo, oltre che i vantaggi della procedura di asportazione del tumore, anche i fondamentali limiti della resezione epatica per CE, ovvero: l approccio sostanzialmente locale della chirurgia (nonché delle tecniche di ablazione) applicata a una neoplasia che invece è intrinsecamente plurifocale ed è responsabile dell alta incidenza di recidive; la ridotta applicabilità della resezione chirurgica rispetto al totale della popolazione dei pazienti affetti da CE. In questa trattazione verranno riassunte le conoscenze acquisite negli ultimi anni, volendo offrire una visione pratica del ruolo della resezione chirurgica nel trattamento multidisciplinare del CE, alla luce cioè delle alternative disponibili. A questo scopo, nella parte finale verranno affrontati alcuni punti controversi spesso discussi nell ambito specialistico in relazione al beneficio reale offerto ai pazienti applicando diverse strategie di approccio che considerano la chirurgia resettiva una delle opzioni proponibili. Indicazioni La decisione terapeutica nei confronti della chirurgia resettiva per CE, come di ogni altro approccio, deve comunque e sempre essere inserita in un programma di discussione collegiale nell ambito di un gruppo multidisciplinare che si occupa dei tumori del fegato. Giova ricordare che la discussione multidisciplinare è obbligatoria per legge nel Regno Unito, è consuetudine in Francia, in Svizzera e nel Nord Europa, ma non sembra essere ancora ben applicata in Italia, dove in realtà dovrebbe entrare a far parte stabilmente dei diritti dei pazienti e dei do- 169

2 170 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE veri dei curanti. Come consigliato dalla buona pratica clinica, è buona norma formalizzare in cartella clinica l esistenza degli incontri di tali gruppi multidisciplinari e delle relative decisioni che, nell esperienza degli autori, sono fonte di arricchimento scientifico e umano. La decisione multidisciplinare riduce il rischio che l intenzione pur lodevole dei curanti di adattarsi alle circostanze (approccio pragmatico; si veda il Capitolo 11.2) si trasformi in semplice arbitrarietà e quindi in strumento inefficace per il paziente e in fonte di spreco di risorse per la società, senza contare l importanza di una scelta condivisa di fronte a eventuali e purtroppo crescenti contenziosi medico-legali. Alla luce di quanto sopra, la decisione di offrire al paziente con CE una resezione epatica dipende da quattro fattori: Le caratteristiche del tumore Le caratteristiche della malattia epatica sottostante Le caratteristiche del paziente L applicabilità e l efficacia delle eventuali alternative terapeutiche alla resezione (ad es., trapianto, ablazione percutanea, ecc.). A chi si indirizza la resezione epatica Nell algoritmo decisionale oggi più diffuso in tema di terapia del CE (flowchart BCLC ovvero Barcelona Clinic Liver Cancer Group), 1 la resezione epatica è riservata a pazienti in buone condizioni generali, con malattia in stadio iniziale, monofocale, con conservata funzione epatica generale (Child-Pugh A), senza ipertensione portale. In tali condizioni di estrema sicurezza, il risultato atteso è molto competitivo e oscilla tra il 60-70% di sopravvivenza globale dei pazienti a 5 anni dall intervento chirurgico. Per effetto di questi risultati, validati ormai globalmente, i criteri BCLC sono stati incorporati nelle linee guida di trattamento consigliate dalle Società Epatologiche sia in Europa sia negli Stati Uniti (EASL e AASLD). È peraltro necessario ricordare che, pur in totale accordo con un impostazione generale che ha permesso di allocare all intervento chirurgico resettivo coloro che davvero potevano giovarsene in misura molto significativa, nell esperienza dei Centri più avanzati il giudizio sui criteri attualmente vigenti è di eccessiva restrittività. Nella letteratura dell ultimo decennio, riassunta nella Tabella 11.1, 2-24 si dimostra che a criteri giudicati troppo restrittivi si associano comportamenti non in linea con le raccomandazioni in ampie porzioni di pazienti, soprattutto per quanto attiene al limite del tumore a uno stadio iniziale. È un fatto che dalla resezione chirurgica del tumore possono trarre vantaggio pazienti con tumori di grandi dimensioni (recentemente integrati nello schema di Barcellona che non individua più come eligibili alla chirurgia solo i noduli singoli < 5 cm, ma tumori di qualsiasi dimensione, purché monofocali), ma anche tumori in forma plurinodulare e/o con trombosi portale a vario livello (tuttora esclusi dalle raccomandazioni). Per queste ragioni e pur in assenza di studi prospettici pubblicati che solidifichino i risultati delle analisi retrospettive, gli autori del presente capitolo ritengono di privilegiare uno schema modificato di indicazione alla chirurgia resettiva per CE per le ragioni che saranno discusse nei paragrafi seguenti (Figura 11.1). Caratteristiche del paziente È evidente che vengono indirizzati all intervento chirurgico solo i pazienti il cui stato generale (cardiovascolare e respiratorio) è soddisfacente, con l ulteriore osservazione che sono ormai assodati i vantaggi di una preparazione fisica ottimale all intervento (ad es., tramite l incremento dell attività fisica, il calo ponderale e il migliore stato nutrizionale in caso di alto BMI alla diagnosi, l abolizione del tabagismo e ovviamente del consumo di alcolici). In pratica, non si ritengono candidabili a chirurgia i pazienti con punteggio superiore a 3 nello score dell American Association of Anesthesiology (ASA 3) (Tabella 11.2). L età avanzata non rappresenta di per sé una controindicazione assoluta all intervento (al contrario di quanto si verifica per il trapianto), sebbene per persone di età superiore a 75 anni ovviamente le decisioni in tema di eligibilità alla chirurgia epatica resettiva vengano assunte caso per caso. Malattia epatica cronica concomitante Tutti i pazienti con CE vanno esaminati in collaborazione almeno con l epatologo, valutando presenza e gravità della malattia cronica di fegato, presente di fatto nel 90% dei casi. Con buona approssimazione: 1. Un fegato istologicamente normale potrà essere sottoposto a resezioni estese senza differenze, anche per le epatectomie maggiori, con le indicazioni abitualmente usate in chirurgia epa-

3 Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 171 CE Stadio 0 PS 0 e Child-Pugh A Stadi A-C PS 0-2 e Child-Pugh A-B Stadio D PS >2 o Child-Pugh C Stadio molto precoce (0) Singolo 2 cm Carcinoma in situ Stadio precoce (A) Singolo o 3 noduli, 3 cm, PS 0 Stadio intermedio (B) Multinodulare, PS 0 Stadio avanzato (C) Invasione portale, N1, M1, PS 1-2 Stadio terminale (D) Singolo Pressione portale, bilirubina/volume di resezione Se escluso da trapianto per vantaggio marginale 3 noduli 3 cm PS 0, Child A, qualsiasi dimensione e sede se 3 noduli o qualsiasi numero di noduli se monolobari Aumentati Patologie associate Normali No Sì Trombosi portale segmentaria o lobare Resezione Trapianto di fegato PEI/RF TACE Sorafenib FIGURA 11.1 Estensione dei criteri di eligibilità alla resezione epatica per CE rispetto alle linee guida europee e americane basate sull algoritmo decisionale del Barcelona Liver Cancer Study Group (BCLC). Il retinato in giallo indica l area di estensione delle competenze della chirurgia proposta dalla letteratura specialistica e dagli autori. PS, performance status; PEI, alcolizzazione percutanea; RF, termoablazione a radiofrequenza; TACE, chemioembolizzazione transarteriosa. tica su parenchimi non cirrotici (Figura 11.2). In questi casi, si può di fatto procedere alla resezione chirurgica se è possibile preservare almeno due segmenti contigui indenni da malattia e se dopo la resezione può rimanere una quantità di parenchima funzionale sufficiente (ovvero che rappresenti più dello 0,6-0,8% del peso corporeo 24 o un volume residuo superiore al 25-33% del volume teorico del fegato). Nei casi in cui la massa di parenchima epatico funzionante non è giudicata sufficiente alle misurazioni volumetriche preoperatorie, è possibile impostare strategie preparatorie progenerative, come l embolizzazione o la legatura dei rami portali dell emi-fegato destinato a essere rimosso. 25 Le tecniche di embolizzazione portale sono in grado di convertire alla resecabilità chirurgica il 40-50% dei pazienti che comunque per il CE sono esposti a complessità tecniche e a morbilità maggiori (ad es., riattivazione vira-

4 172 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE TABELLA 11.1 Revisione critica della letteratura recente in tema di resezioni epatiche per carcinoma epatocellulare Autori Rivista/Anno N. pazienti Mortalità Sopravvivenza Sopravvivenza generale libera da a 5 anni recidiva a 5 anni Llovet et al. Hepatology ,9% 25% 25-74% Fong et al. Ann Surg ,5% ND 37% Arii et al. Hepatology ND 39 Poon et al. Ann Surg ,5% vs 13,2% ND 58-72% Zhou et al. Cancer ,5-3,7% 16-25% 36-49% Poon et al. Ann Surg ,7% ND 37,1-62,7% Wayne et al. Ann Surg ,1% 36% 70% Ercolani et al. Ann Surg ,2% morb ND 41% Esnaola et al. Ann Surg ,5-6,4% 27,4% 42,5% Ikai et al. Cancer ,6-2,3% ND 36% Tateishi et al. Gut ND ND 45 Chen et al. Br J Surg ,4-29,3% morb ND 50,5% Mazzaferro et al. Hepatology % morb 16% 58,5% Cillo et al. Ann Surg Oncol % 24% 31% Poon et al. Ann Surg % 44% 68% (79,3%) Wakai et al. Ann Surg Oncol ,3% morb 35% 63% Shah et al. J Gastroint Surg ,4% 18-45% 54% Yamamoto et al. Jpn J Clin Oncol ,4% morb 16% 45% Pandey et al. Ann Surg Oncol ,8% ND 28,6-20% Sun et al. J Hepatol % morb 37,4-52,9% 39,2-76% Torzilli et al. Arch Surg % 15-30% (3 anni) 67-81% (3 anni) Cucchetti et al. Ann Surg Oncol ,20% 30,3% 59,4% Yang et al. Ann Surg % 17,5-51,2% 20-48,3% Wang et al. Ann Surg Oncol ND 43,3% 55% le, rallentata spinta rigenerativa in caso di fibrosi anche lievi, aumento del grado di ipertensione portale, ecc.) di quanto avvenga per indicazioni chirurgiche epatiche generate da neoplasie non epatocellulari. 2. Un fegato con steatosi medio-severa e/o epatite cronica potrà essere sottoposto a demolizioni più limitate di parenchima (segmentectomie e più raramente epatectomie; si veda la Figura 11.2) rispetto al fegato sano. Per la steatosi è abituale considerare che il volume di fegato residuo giudicato sufficiente alla sopravvivenza postresezione deve essere aumentato di un valore percentuale pari al grado di steatosi osservato istologicamente. 26 Per l epatite cronica non vi sono dati obiettivi affidabili, ma la letteratura è coerente nel riportare un aumento della mortalità operatoria in pazienti con epatite attiva e transaminasi elevate, soprattutto se associate a

5 Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 173 Percentuale di casi eccedenti le linee guida EASL/AASLD Commenti Studio pietra miliare che introduce il concetto di intention-to-treat (intenzione a trattare). Identifica un sottogruppo di pazienti con prognosi dopo resezione equivalente a quella del trapianto 75,3% La resezione è un opzione eccellente per pazienti con tumori > 10 cm, con il 32% di sopravvivenza a 5 anni 0% Paragona per tumori > 5 cm resezione, PEI e TACE. Presenza di bias e problemi metodologici tipici dei grandi studi multicentrici di coorte 60,7% Riporta miglioramento dei risultati dovuti ad accurata selezione dei pazienti e alto standard tecnico chirurgico, in uno dei Centri orientali più rispettabili 57,7% Grande serie cinese, sopravvivenza a 10 anni: 46% < 5 cm, 29% > 5 cm 0% Cirrosi e noduli multipli di CE influiscono negativamente sulla sopravvivenza libera da recidiva ND Studio di conferma. Riporta mortalità inaccettabile in alcuni Centri degli Stati Uniti 19% Identifica l epatite come fattore di rischio di mortalità e recidiva > 40% Nonostante differenze di popolazioni e di orientamenti, dopo aggiustamento statistico lo studio mostra risultati simili in pazienti di Giappone, Francia e USA > 30% Survey nazionale in Giappone. Riferisce miglioramento nei risultati e identifica i fattori prognostici abituali 33,5% Identifica i limiti della classificazione BCLC rispetto alla resezione 100% Risultati ottenuti su tumori > 5 cm e con trattamento aggressivo delle recidive 43% Nei pazienti con epatite da HCV le recidive tardive (> 2 anni) possono essere prevenute con l uso di interferone. Buoni risultati di sopravvivenza si ottengono anche oltre le indicazioni convenzionali 47,3% La resezione in pazienti con buona funzione epatica ha risultati equivalenti al trapianto (58% a 5 anni) 0% Suggerisce che i migliori risultati del trapianto derivano dalla selezione di pazienti con tumori meno aggressivi 0% Dimostra la superiorità delle resezioni anatomiche nei pazienti con tumori T2 50% Quantifica il tempo in lista di attesa come un determinante fondamentale nel confronto fra resezione e trapianto 40% Stratifica I pazienti in relazione alle caratteristiche della malattia 100% Tumori > 10 cm. Tumori solitari senza invasione vascolare e cirrosi hanno, dopo resezione, una sopravvivenza a 5 anni del 57% e a 10 anni del 23% 15,8% Dimostra l influenza sui risultati dell HBsAg e dell HBeAg in pazienti con CE in cirrosi o epatite cronica da HBV 46% Dimostra che la classificazione del BCLC esclude dalla resezione pazienti che possono trarne beneficio 68,6% Analizza i fattori prognostici di recidiva dopo resezione 71,9% Identifica un sottotipo di CE singoli e di grandi dimensioni come categoria associata a miglior prognosi > 43% Grande serie, in Centro orientale ad alta capacità. Conferma i fattori abituali per la recidiva e la sopravvivenza steatosi del 30-50%. L epatite attiva, tra l altro, è un fattore di rischio noto, favorente la recidiva di CE dopo resezione: essa rappresenta dunque un fattore prognostico che pesa negativamente sulla decisione di proporre la resezione chirurgica in alternativa ad altri trattamenti Un fegato con cirrosi potrà essere considerato per un eventuale procedura di chirurgia resettiva solo se in una condizione di buon compenso, ovvero in stadio di Child-Pugh A. Solo i migliori tra i pazienti con cirrosi compensate traggono beneficio da una resezione epatica (si veda la Figura 11.1): così si esprime tutta la letteratura e l esperienza in materia. Per selezionare i migliori tra i pazienti Child-Pugh A esistono pratiche diverse. Nel sottogruppo di pazienti con bilirubina normale, nei Centri orientali, ma sempre più anche alle nostre latitudini, si fa af-

6 174 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE TABELLA 11.2 Classificazione dei pazienti secondo l American Society of Anesthesiologists (ASA) usata in Italia Classe ASA I ASA II ASA III ASA IV ASA V Condizioni del paziente Paziente sano Presenza di una lieve malattia sistemica senza alcuna limitazione funzionale Bronchite cronica Obesità moderata Diabete ben controllato Infarto miocardico di vecchia data Ipertensione moderata Presenza di una malattia sistemica grave con limitazione funzionale di grado moderato Angina pectoris ben controllata dalla terapia Diabete insulino-dipendente Obesità patologica Insufficienza respiratoria moderata Presenza di una malattia sistemica grave che costituisce un pericolo costante per la sopravvivenza Insufficienza cardiaca severa Angina pectoris instabile poco sensibile al trattamento Insufficienza respiratoria, renale, epatica o endocrina di grado avanzato Paziente moribondo, la cui sopravvivenza non è garantita per 24 ore con o senza l intervento chirurgico, come nel caso dello shock da rottura di aneurisma Politraumatizzato grave fidamento sul test di eliminazione al 15 minuto del verde di indocianina (ICG test27). Per valori di ICG < 14% è possibile pensare a epatectomie maggiori, ovvero che coinvolgono più di tre segmenti, mentre, di converso, ICG > 20% escludono a priori ogni intervento chirurgico resettivo sul fegato. Per la fascia intermedia di ICG test tra il 14% e il 20% è possibile eseguire interventi più limitati, come le segmentectomie o le resezioni atipiche precedute o meno da embolizzazione portale. In molti Centri, soprattutto europei, viene richiesta anche la dimostrazione di assenza di ipertensione portale clinicamente manifesta, che viene misurata attraverso la sua valutazione diretta (attraverso cioè la misurazione invasiva del gradiente pressorio porto-cavale, che deve essere < 10 mmhg, associato spesso alla biopsia epatica) 1 o attraverso la parametrazione surrogata del valore delle piastrine (almeno > /ml) e delle varici esofagee (non superiori a F1). Le due modalità di valutazione sono probabilmente equivalenti in termini di predittività del rischio postoperatorio di scompenso e/o insufficienza epatica e l utilizzazione dell una o dell altra dipende prevalentemente da considerazioni di abitudine e di logistica nei diversi Centri. Come regola generale, anche per i non esperti di chirurgia epatica si può ricordare che la presenza di varici esofagee e di trombocitopenia < piastrine/ml raramente permette una resezione più estesa di una segmentectomia e che un volume della milza equivalente o superiore a quello del fegato residuo suggerisce un rischio operatorio molto elevato. Caratteristiche della neoplasia Una delle caratteristiche associate alla resezione epatica, solo recentemente integrata nella flowchart terapeutica del BCLC, 1 è che il vantaggio della chirurgia resettiva rispetto alle altre opzioni terapeutiche è indipendente dalle dimensioni del tumore, a condizione che la lesione sia singola. Si potrebbe anzi dire che la dimensione crescente del CE si accompagna a una concomitante, progressivamente più forte indicazione alla resezione chirurgica. È un fatto che gli epatocarcinomi di grandi dimensioni costituiscono una cattiva indicazione ai trattamenti locoregionali o al trapianto, mentre possono spesso essere buone indicazioni alla resezione, come descritto dai molti riscontri della letteratura riportati nella Tabella Inoltre, sebbene sia difficile dimostrare in termini puramente scientifici ciò che deriva dalla comune pratica clinica, i tumori solitari di grandi dimensioni sono associati a forme di epatopatia cronica in buon compenso e hanno una scarsa propensione alla diffusione metastatica intraepatica. Per un ovvio processo di autoselezione, i tempi lunghi necessari alla crescita di un tumore di grandi dimensioni escludono progressivamente i casi in cui vi è tendenza alla comparsa di altri noduli e ciò ha portato alcuni autori a ipotizzare che il CE solitario di grandi dimensioni costituisca di fatto un entità nosologica a se stante. 22

7 Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 175 Bisegmentectomia settoriectomia postero-laterale posterior segmentectomy Segmentectomia segmentectomy Epatectomia destra right lobectomy Epatectomia sinistra left lobectomy Epatectomia destra allargata Lobectomia destra right extended lobectomy right trisegmentectomy Lobectomia sinistra left lateral lobectomy Epatectomia sinistra allargata left extended lobectomy left trisegmentectomy FIGURA 11.2 Schematizzazione e nomenclatura delle varie resezioni (epatectomie) proponibili per l asportazione di una neoplasia epatica. Oltre all importante differenza tra noduli singoli o multipli alla presentazione del CE (rispettivamente buona e cattiva indicazione alla resezione chirurgica), l altro fattore prognostico decisivo sulla probabilità sia di recidiva sia di sopravvivenza è l invasione vascolare, sia essa macroscopica (invasione macrovascolare intesa come trombosi neoplastica dei vasi principali portali o sovraepatici e cavali) o microscopica (invasione microvascolare intesa come permeazione istologicamente rilevata di cellule neoplastiche nei sinusoidi del lobulo epatico). La macroinvasione vascolare viene spesso rilevata all imaging preoperatorio ed è spesso una controindicazione all intervento di resezione epatica, mentre la microinvasione vascolare è condizione confermata quasi solo all esame istologico postoperatorio del pezzo chirurgico, dunque solo sospettata durante eventuali valutazioni preintervento. Altri elementi più specificamente tecnici che vengono considerati nella decisione sul tipo e sull entità della resezione chirurgica, spesso ricordati nella letteratura specialistica, sono la sede topografica intraepatica del tumore (localizzazione centro-epatica o periferica del CE), il volume di parenchima funzionante sacrificato (ovvero non neoplastico), la possibile ripercussione sul grado di ipertensione portale e la previsione di difficoltà tecnica dell intervento chirurgico (durata della chirurgia, perdite ematiche intraoperatorie, danno ischemico sul

8 176 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE parenchima causato da manovre ripetute di chiusura dell ilo durante la resezione, comorbilità cardiorespiratoria associata, ecc.) 28 In una trattazione sul ruolo della chirurgia resettiva per il CE non può non essere ricordata l importanza indiretta della chirurgia in quanto strumento (unico) di prelievo e di messa a disposizione di tessuto neoplastico e non neoplastico a fini di ricerca e di analisi genetica integrata anche con tecniche di patologia e immunoistochimica in grado di precisare al massimo sia la diagnosi sia i fattori prognostici e i sottogruppi a diversa sensibilità potenziale a bersagli terapeutici, anche molecolari. I pazienti chirurgici sono infatti i più informativi tra quelli trattati e/o allocati alle diverse alternative terapeutiche disponibili per il CE, in contrasto con lo scarso numero di studi clinici controllati e prospettici che considerano la chirurgia resettiva tra le opzioni oggetto di studio. Si tratta di un trend negativo ingiustificato e nei fatti sempre più contrastato dalla comunità chirurgica internazionale, che invece reclama maggiore attenzione al momento della pianificazione di qualsiasi studio prospettico sul CE che comporti l acquisizione di informazioni biologiche sofisticate e/o l impiego di farmaci o altre alternative terapeutiche nelle varie fasi di malattia (si veda la Figura 11.1). Valutazione preoperatoria Dopo una prima valutazione ambulatoriale generale, che ha lo scopo di escludere i pazienti con controindicazioni assolute a un intervento chirurgico sul fegato (ad es., ittero, presenza di ascite clinica, evidenza di circoli collaterali venosi addominali, stato nutrizionale severamente compromesso, ecc.), la stadiazione prechirurgica viene completata da studio della coagulazione, emocromo, marcatori virologici o corrispondenti ad altre eziologie di cirrosi, biochimica epatica e precisazione dello stadio di Child-Pugh. La TC trifasica toraco-addominale (generalmente completata o rimpiazzata da una RM con mezzi di contrasto epato-specifici in caso di sospetta multifocalità) è l esame di imaging digitale indispensabile alla pianificazione chirurgica e al calcolo dei volumi epatici residui e da rimuovere in relazione alla topografia del tumore. Meno frequente è il ricorso alla scintigrafia ossea (soprattutto indicata nei casi con alti valori sierici di a-fetoproteina, ovvero > 400 ng/ml), all esofagogastroscopia per escludere varici esofagee a rischio di sanguinamento e alla biopsia epatica, in genere esclusa da gran parte delle linee guida diagnostiche. I pazienti devono essere indotti a sospendere l abitudine al fumo di tabacco e al consumo di alcol e stimolati a un attività fisica regolare-intensa di condizionamento (ad es., deambulazione a passo veloce, tipo marcia) e a un riequilibrio dietologico-nutritivo. L utilità di una chemioembolizzazione neoadiuvante in pazienti con CE già resecabile non è mai stata dimostrata. 29 È stato dimostrato che in Centri di terzo livello, il 15-20% dei pazienti con CE in prima diagnosi può essere sottoposto con beneficio a una resezione chirurgica. 1 Cenni di tecnica e strategia chirurgica Vie di accesso ed esplorazione ecografica intraoperatoria La via di accesso chirurgica abituale al fegato è costituita da una laparotomia sottocostale destra estesa parzialmente a sinistra e medialmente verso l apofisi xifoidea dello sterno (che risulta in un incisione sulla cute addominale a forma di stella di Mercedes). Vi sono molte variazioni possibili a tale incisione, a seconda della localizzazione del tumore e del tipo di resezione pianificata: esse possono considerare un incisione a J sottocostale destra fino a una toraco-freno-laparotomia destra (più frequentemente descritta dagli autori giapponesi). La laparotomia mediana, che offre un buon accesso ai tumori del lobo sinistro, è per tutti gli altri casi in genere sconsigliata perché non permette agevoli estensioni in ipocondrio destro o sinistro. L esplorazione ultrasonografica intraoperatoria del fegato, con o senza mezzo di contrasto, è assolutamente obbligatoria in ogni intervento resettivo epatico per CE (Figura 11.3). Essa è orientata sia a meglio precisare i rapporti anatomici della lesione bersaglio rispetto alle strutture vascolari e biliari intraepatiche, precisando così anche l ampiezza dei margini della resezione, sia a scoprire eventuali ulteriori focolai neoplastici sfuggiti alla stadiazione preoperatoria. È stato dimostrato che almeno il 20% degli interventi chirurgici per CE viene modi-

9 Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 177 MHV RHV IVC LHV UP MHV P4 P3 RHV CHD bif P2 caud P6 IVC P7 spine P8 vent P8 dor post IVC P5 P5 FIGURA 11.3 Ecografia intraoperatoria nelle sue principali proiezioni. Si tratta dello strumento indispensabile alla visualizzazione real-time dell anatomia intraepatica, essenziale per la comprensione dei rapporti della neoplasia con le strutture vascolari e biliari e per la pianificazione dell intervento. CHD bif, biforcazione dotto epatico comune; IVC, vena cava inferiore; LHV, vena epatica sinistra; MHV, vena epatica mediana; RHV, vena epatica destra; P2-8, ramo portale per il segmento corrispondente; caud, lobo caudato o segmento 1; spine, vertebra; vent, ventrale; dor, dorsale. ficato in corso d opera per effetto della valutazione ecografica intraoperatoria e con i mezzi di contrasto per ecografia questo numero è attualmente salito, soprattutto nei tumori con indicazione borderline, a circa un quarto dei pazienti. Tecniche specifiche nelle resezioni epatiche per CE su cirrosi In presenza di cirrosi, la dissezione del peduncolo epatico è ridotta al minimo indispensabile e al solo scopo di rendere possibile la manovra di Pringle, ovvero l occlusione temporanea completa di arteria epatica, vena porta e via biliare durante la resezione del parenchima. È importante durante tale dissezione non interrompere le vie linfatiche dell ilo (per non aumentare la produzione di ascite post- e intraoperatoria) e non ledere l innervazione del piloro (soprattutto alla sinistra del peduncolo epatico e nel piccolo omento). La colecisti è lasciata in sede se la sua rimozione non è richiesta dal tipo di epatectomia e se non si evidenzia calcolosi. Per quanto attiene la resezione vera e propria del parenchima epatico, con chiusura dei vasi che in esso decorrono, vi sono varie scuole tecniche e di pensiero. Gli autori di questo contributo privilegiano un controllo vascolare ragionato di caso in caso, sulla base del tipo di resezione intrapresa, perseguendo molto spesso la legatura intraparenchimale dei vasi, ma associando liberamente anche una dissezione extraglissoniana dei rami principali quando si deve procedere a segmentectomie più regolate (si veda la Figura 11.2). In ogni circostanza vale il principio di ridurre al minimo il sanguinamento, evitando di lasciare a termine della resezione zone di parenchima ischemico o mal vascolarizzate e/o aree senza efficace scarico biliare. Nel recente passato sono state proposte tecniche di isolamento e anche di colorazione specifica mediante puntura dei rami portali segmentari, al fine di meglio delimitare la segmentazione epatica e il conseguente piano di resezione chirurgico. Tali tecniche non appartengono alla routine del-

10 178 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE le resezioni di tumori inferiori a 3 cm, 20 ma trovano una precisa indicazione nel caso di tumori di più grandi dimensioni o comunque tali da far sospettare un invasione vascolare e/o una satellitosi neoplastica nel segmento rifornito dal ramo portale evidenziato a seguito dell ecografia (Figura 11.4). Tra le molte proposte tecniche di trattamento della trancia di resezione, la più diffusa è certamente quella che utilizza il bisturi a ultrasuoni associato o meno alla coagulazione bipolare o monopolare irrigata. Altre tecniche meno sofisticate, come ad esempio la cosiddetta kelliclasia o la resezione assistita da termocoagulazione con radiofrequenza preventiva della trancia di resezione, non sono mai state dimostrate come certamente inferiori all approccio tradizionale; esse quindi possono essere usate per resezioni minori o in combinazione con gli approcci considerati standard, in dipendenza anche e soprattutto delle abitudini di ciascun Centro. Il fegato cirrotico resiste bene all ischemia provocata dalla manovra di Pringle, soprattutto se quest ultima viene condotta con periodi intermittenti di 10 minuti di clampaggio alternati a 5 minuti di rivascolarizzazione, mantenendo in genere l obiettivo di non superare la durata di un ora di ischemia totale. L esclusione vascolare totale (chiusura sia dell inflow portale sia dell outflow cavale) è invece una manovra eccezionale e rischiosa in questi pazienti, viste la limitata tolleranza del parenchima cirrotico e l instabilità emodinamica del paziente con CE rispetto ai soggetti con fegato normale. Nonostante la letteratura in merito non sia univoca in considerazione dell empiricità di tali manovre, il controllo accurato della via biliare al termine della procedura resettiva (utilizzando, ad A B C D FIGURA 11.4 Resezione segmentaria in un paziente con CE. In fasi consecutive sono state effettuate: A, tomografia computerizzata che dimostra un nodulo di neoplasia nel segmento V. B, ecografia intraoperatoria con puntura del ramo portale per il segmento V. C, iniezione di blu di metilene per demarcare i margini del segmento V. D, successiva segmentectomia anatomica regolata del segmento V.

11 Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 179 esempio, coloranti come il blu di metilene e/o drenaggi biliari specifici) permette di ridurre fortemente entità e sequele di un eventuale perdita biliare (fistola) dalla trancia di resezione. Approccio video-laparoscopico La letteratura recente segnala buoni risultati delle resezioni epatiche per CE condotte con approcci video-laparoscopici 31 o con assistenza robotica, soprattutto per tumori di piccole dimensioni localizzabili in sedi sottoglissoniane e/o anteriori del fegato. Nonostante gli indubbi vantaggi dell accesso mini-invasivo rispetto a quello tradizionale soprattutto sulla ripresa postoperatoria nei pazienti con performance generale compromessa, è evidente che le tecniche video-laparoscopiche applicate alla terapia chirurgica del CE non sono complessivamente in grado di modificare in modo significativo indicazioni ed esiti a distanza della chirurgia resettiva per tumori epatici maligni. È sempre più evidente che esse hanno tuttavia applicazioni promettenti nei pazienti con tumore resecabile, ma in precario compenso epatico (Child B) o per le indicazioni alla termoablazione video-assistita associate a un esplorazione epatica estensiva, come ad esempio nei candidati a trapianto di fegato. Dall esperienza dei Centri con maggiore volume di prestazioni di questo tipo, emerge con chiarezza che le tecniche video-assistite di chirurgia epatica vanno asservite gerarchicamente agli obiettivi della rimozione radicale del tumore e al basso impatto clinico sul paziente, e non viceversa. Gestione postoperatoria, prevenzione e trattamento delle complicanze I progressi anestesiologici e rianimatori di questi anni sono stati determinanti per permettere una chirurgia resettiva al contempo accurata ed esangue. Studi clinici prospettici hanno dimostrato che il mantenimento della pressione venosa centrale (PVC) tra 4 e 8 mmhg durante l intervento di resezione riduce al minimo il sanguinamento dalle vene sovraepatiche e i rischi di embolia gassosa. Nel contempo, sono entrati nella routine il monitoraggio della volemia e il riempimento cardiaco durante gli interventi sia mediante cateterismo venoso diretto (sempre più raro) sia usando manovre non invasive (ad es., sonde Doppler trans - esofagee). Nella prima fase postoperatoria di interventi di routine, il paziente deve sempre essere sorvegliato in ambiente semi-intensivo. In questa fase è importante ricordare la regola del 50-50, ovvero la valutazione al 5 giorno postoperatorio del valore della bilirubina sierica e dell attività protrombinica (tempo di Quick) che, se > 50 µmol/l (2,9 mg/dl) e < 50% rispettivamente, identificano il gruppo di pazienti a maggior rischio di mortalità postoperatoria. 31 Un ulteriore complicanza tipica del primo periodo postoperatorio nel paziente cirrotico è la comparsa di ascite che, se tesa, deve essere drenata, ma che in genere è ben controllabile con terapia diuretica e restrizione sodica. Un utile monitoraggio postchirurgico è quello del peso quotidiano del paziente, che riflette lo stato di idratazione e che dovrebbe sempre diminuire a partire dal 1 giorno postoperatorio, e della creatinina sierica. Trasfusioni di plasma e/o albumina sono di uso frequente nel paziente chirurgico; esse devono essere aggiustate quotidianamente sull output di ascite e in base a valori di cut-off nel siero dei parametri di coagulazione (in genere si usa l INR dell attività protrombinica), che devono essere stabiliti a priori e che oscillano, a seconda delle esperienze, tra 1,4 e 2,0. 32 Si può comunque ritenere che le complicanze emorragiche siano rare e che la maggior parte dei problemi postchirurgici derivi da un eccessiva produzione di ascite, dall insorgenza di insufficienza renale, dalle infezioni (soprattutto polmonari con possibili atelettasie e conseguente necessità di monitoraggio e/o trattamento-aspirazione in broncoscopia) e dall encefalopatia portosistemica, spesso precipitata dall uso eccessivo di analgesici, antiemetici e diuretici. Ognuna di queste complicanze deve essere il più possibile prevenuta e trattata, anche in assenza di manifestazioni cliniche conclamate o di scompensi. In generale, il tasso di complicanze maggiori post chirurgia resettiva sul fegato cirrotico può essere stimato tra il 10% e il 30% (secondo la classificazione di Clavien; Tabella 11.3). Il dato globale di mortalità è ormai diffusamente inferiore al 5% nei Centri di maggiore esperienza, anche in Occidente, e comunque i risultati a breve distanza dall intervento sono certamente in relazione alle caratteristiche di esperienza e volume di prestazioni del Centro coinvolto (si veda la Tabella 11.1).

12 180 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE TABELLA 11.3 Classificazione delle complicanze chirurgiche Grado Grado I Grado II Grado III Grado IV Grado V Suffisso d Definizione Qualsiasi alterazione del normale decorso postoperatorio che non comporti trattamento farmacologico o interventi chirurgici, endoscopici e radiologici I regimi terapeutici consentiti sono: farmaci antiemetici, antipiretici, analgesici, diuretici, elettroliti e fisioterapia. In questo grado di gravità sono incluse anche le infezioni di ferite trattate al letto del paziente Richiede trattamento farmacologico con farmaci diversi da quelli consentiti per le complicanze di Grado I Sono anche incluse emotrasfusioni e nutrizione parenterale totale Richiede un intervento chirurgico, endoscopico o radiologico Grado IIIa Intervento non in anestesia generale Grado IIIb Intervento in anestesia generale Complicanza pericolosa per la vita (comprese le complicanze del SNC)* che richiede una gestione intensiva (TSI/UTI) Grado IVa Disfunzione di un solo organo (compresa la dialisi) Grado IVb Disfunzione multiorgano Decesso del paziente Se il paziente soffre di una complicanza al momento della dimissione, si aggiunge il suffisso d (disabilità) al rispettivo grado di complicanza. Questa indicazione indica la necessità di un follow-up per valutare appieno la complicanza *Emorragia cerebrale, ictus ischemico, emorragia subaracnoidea (sono esclusi gli attacchi ischemici transitori). SNC, sistema nervoso centrale; TSI, Terapia Semi-Intensiva; UTI, Unità di Terapia Intensiva. Risultati I risultati della resezione epatica per CE possono essere valutati a breve termine riferendoli all esito della procedura chirurgica (complicanze e mortalità perioperatorie) o a media-lunga distanza, utilizzando gli indicatori di esito sui pazienti (sopravvivenza libera da recidive e sopravvivenza globale). Il quadro generale dei risultati raggiunti nelle principali serie pubblicate è riassunto nella Tabella Nel dettaglio dei singoli parametri si possono formulare le seguenti considerazioni. Mortalità In tutti i Centri di esperienza e alto volume di interventi, il tasso di mortalità è estremamente basso (0-3%). Ciò è verosimilmente riferibile non solo alla competenza acquisita dalle varie professionalità coinvolte nella gestione dei pazienti, ma anche a una selezione ragionata dei pazienti, anche se una media di oltre il 40% dei pazienti viene operata per indicazioni oltre i criteri convenzionali EASL-AASLD per resezione (si veda la Figura 11.1). Le differenze di mortalità osservate tra i vari Centri e riportate nella Tabella 11.1 sono probabilmente riferibili ai diversi rischi di complicanze fatali in seguito all intervento eseguito su casi limite, rifiutati da taluni, accettati da altri. Sopravvivenza libera da recidiva (disease-free survival) La discussione sulla sopravvivenza senza recidiva è al centro di una prolifica riflessione tra specialisti, ancora lungi dal considerarsi conclusa. Fin dai primi lavori in grado di spingersi a osservare i risultati a lungo termine delle resezioni, ovvero dopo aver superato le limitazioni connesse alla mortalità operatoria, 33 è apparso chiaro che il tasso di recidive tumorali dopo resezione del CE è estremamente alto e si aggira tra il 15% e il 25% all anno. In realtà, il 60-80% dei casi di recidiva intra - epatica di CE è suscettibile di nuovi trattamenti e in studi orientali è stato dimostrato che è possibile ottenere sopravvivenze del 50% a 5 anni nei pazienti sottoposti a ri-resezione del tumore. 34 Sebbene tale risultato sia certamente correlato al processo di selezione dei pazienti (che porta al nuo-

13 Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 181 vo intervento solo coloro che possono trarne giovamento), è chiaro che la valutazione sulla sopravvivenza libera da recidiva non può essere utilizzata da sola per valutare oggettivamente i risultati della resezione chirurgica per CE, soprattutto nei pazienti con eccellente funzionalità epatica. Va rilevato, comunque, che la sopravvivenza libera da recidiva è un indicatore molto sensibile in tema di CE per le situazioni in cui le differenze tra possibili terapie sono osservabili soprattutto in termini di tolleranza, complicanze associate e costi, come è ad esempio il caso della comparazione tra differenti farmaci a bersaglio molecolare associati o meno a trattamenti convenzionali. Più nel dettaglio, l alta incidenza di recidiva post resezione di CE si spiega in gran parte con il fatto che la cirrosi epatica è a tutti gli effetti una precancerosi. Ciò ha portato a considerare la resezione epatica su fegato cirrotico (come del resto l ablazione con radiofrequenza e l alcolizzazione) una procedura che, nel concreto, ha solo finalità palliative. 35,36 Studi mirati hanno di recente dimostrato che la recidiva di CE dopo chirurgia ha un doppio picco di incidenza (Figura 11.5): 12,37 il primo appare intorno all anno di distanza dall intervento di asportazione del tumore (recidiva precoce, verosimilmente causata da tumori sincroni non rilevati all epoca della chirurgia che diventano poi clinicamente manifesti a breve termine), mentre il secondo si verifica intorno al 3-4 anno di followup (recidiva tardiva, verosimilmente causata da tumori metacroni de novo correlati all attività epatitica e alla carcinogenicità dell epatopatia di base). 12 Per convenzione, nella valutazione dei risultati a distanza delle resezioni si considerano recidive precoci tutte le riprese di tumore entro 2 anni dall intervento di resezione e recidive tardive le nuove sedi di CE diagnosticate 2 anni dopo la rimozione chirurgica della neoplasia. Teoricamente, è possibile cercare di ridurre l incidenza del primo picco di recidiva con i nuovi farmaci a bersaglio molecolare, che agirebbero sui focolai occulti di tumore già presenti al momento della resezione. Un altro strumento di controllo della recidiva consiste nell indirizzare all intervento i casi con bassa probabilità di recidiva precoce, co- 0,5 0,5 Controllo 0,4 0,4 Tasso di recidiva 0,3 0,2 Tasso di recidiva 0,3 0,2 IFN 0,1 0,1 0, Anni A 0, Anni B FIGURA 11.5 Andamento delle recidive postresezione epatica per CE in pazienti portatori di cirrosi da HCV. (A) L esperienza giapponese e (B) quella italiana raccolta in uno studio randomizzato che ha somministrato interferone-a2b a scopo adiuvante per ridurre l incidenza della recidiva tardiva. Il picco precoce corrisponde per lo più a tumori sincroni, già presenti in stadio subclinico al momento della resezione, il secondo picco a tumori de novo, verosimilmente originati dalla carcinogenicità a distanza dell epatopatia. Il picco tardivo può essere contrastato abbassando l attività infiammatoria di base. Lo studio italiano, pur non avendo una potenza sufficiente a raggiungere l endpoint della riduzione del rischio in assoluto, è una prova di principio funzionale a rendere apprezzabile un simile beneficio in specifiche sottocategorie di pazienti. (A, modificata da Imamura et al. 37 ; B, modificata da Mazzaferro et al. 12 )

14 182 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE me i pazienti con imaging preoperatorio univoco di CE (senza cioè sospetto di multifocalità) o con parenchima a bassa carcinogenicità (transaminasi basse, epatite cronica e non cirrosi franca, infezione da epatite B in terapia con analoghi nucleosidici/tidici, tumori singoli e voluminosi). Interessante è inoltre la prospettiva di poter influenzare anche il secondo picco di recidiva tardiva mediante il trattamento della malattia di base ad esempio con farmaci antivirali e/o favorendo l astensione dall abitudine alcolica. 12 L uso dei retinoidi nella prevenzione delle recidive, dimostratosi efficace in uno studio pilota, 38 non si è più confermato a distanza, apparentemente a causa dell epatotossicità di queste molecole. Sopravvivenza globale (overall survival) Va ancora una volta ascritto al gruppo di Barcellona il merito di aver messo in evidenza che la sopravvivenza globale dei pazienti è il più sensibile e significativo degli obiettivi da valutare in tema di terapia del CE, con particolare riferimento alla valutazione delle terapie chirurgiche come la resezione. 1 Sulla sopravvivenza dei pazienti influisce, ad esempio, il fatto che le recidive postresezione possono essere a loro volta oggetto di trattamenti potenzialmente curativi e non si accompagnano necessariamente a un deterioramento della qualità di vita. È infatti necessario rilevare che per molti pazienti affetti da CE la resezione è l unica terapia possibile o chiaramente efficace, in genere per ragioni ascrivibili all età o alla condizione psicosociale dei pazienti (che preclude un trapianto), alla localizzazione del tumore (che preclude l impiego della termoablazione) o a dimensioni e stadio della neoplasia (che precludono il trapianto o l uso della chemioembolizzazione). È molto importante ricordare che nella decisione clinica su ogni singolo caso è raro che un paziente possa essere indirizzato indifferentemente a una resezione, a una termoablazione o a un trapianto. Ne consegue che molte delle discussioni che confrontano resezione, termoablazione e trapianto hanno solo un valore indicativo e non colgono le differenze che tra paziente e paziente permettono invece nella maggior parte dei casi di effettuare la scelta terapeutica sulla base di dati oggettivi. Controversie Si ritiene utile riassumere di seguito le questioni ancora aperte in tema di resezioni epatiche per CE, in relazione soprattutto alle altre alternative terapeutiche disponibili. Come già segnalato, è importante ricordare che tali controversie sono molto più teoriche che pratiche poiché nella maggior parte dei casi la scelta è in gran parte giustificata da dati oggettivi e non da giudizi a priori sulla base della disciplina di provenienza o dell esperienza aneddotica. Resezione o termoablazione a radiofrequenza? La letteratura e i risultati dei gruppi clinici a maggiore competenza sono concordi nel constatare che per i tumori piccoli (< 3 cm) l ablazione percutanea con radiofrequenza produce risultati equivalenti a quelli della resezione chirurgica. Si tratta di un dato dedotto dall analisi di coorti ben seguite 39 più che da studi realmente comparativi, i quali sono spesso sbilanciati in termini di selezione dei pazienti, la quale assegna spesso l opzione resettiva ai casi con migliore funzione epatica e in buone condizioni o, di converso, la termoablazione nelle condizioni di facile accessibilità anatomica. 40 La scelta tra chirurgia e termoablazione nella pratica dei Centri in grado di praticarle entrambe (evitando quindi il giudizio di gruppi con grave difetto di multidisciplinarietà, in quanto in grado di eseguire decorosamente solo una delle due metodiche) dipende dunque, per noduli di CE singoli e di piccole dimensioni, da: considerazioni tecniche e di topografia di sede esatta del nodulo bersaglio, ovvero centrale o periferica nel fegato cirrotico (con rischio di mancata centratura, necessità di trattamenti multipli, disseminazione lungo il tragitto dell ago, ecc.); buona visualizzazione del tumore in ecografia; rapporto di prossimità del nodulo di neoplasia a strutture potenzialmente a rischio, come stomaco, flessura epatica del colon, colecisti, vie biliari intra- o extraepatiche; esperienza dell operatore e/o del radiologo interventista; eventuali trattamenti pregressi (ad es., dopo recidiva di CE, dopo altre terapie o in prima dia-

15 Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 183 gnosi) e/o presenza nel paziente di fattori di comorbilità per l una o l altra procedura. Per lesioni di CE di diametro > 3 cm e/o con probabilità di lesioni satelliti o multifocalità si deve invece rilevare che le probabilità di ripresa locale nella sede di trattamento si sommano a quelle di ripresa tumorale in altre sedi del fegato. Per i tumori di questa categoria, l opzione chirurgica resettiva rappresenta quindi la prima opzione percorribile, lasciando il ricorso alla termoablazione alle situazioni in cui il rapporto rischio-beneficio chirurgico (per sede del tumore e/o per condizioni del paziente: vedi sopra) non viene giudicato adeguato. Resezione o trapianto? Molte delle considerazioni sulle differenze di strategia fra trapianto di salvataggio (ovvero offerto dopo un resezione epatica, al momento della recidiva tumorale) e trapianto preventivo (ovvero offerto prima della recidiva postresezione nei casi giudicati ad alto rischio di ripresa tumorale) sono esposte nel successivo capitolo dedicato al trapianto di fegato. Ciò che preme qui ricordare è che, al di là delle differenze teoriche fra le strategie di trapianto in relazione a una pregressa resezione, 41 due studi prospettici hanno confermato come il confronto fra tali strategie non mostri differenze in termini di sopravvivenza dei pazienti, ma premiano l opzione del trapianto di salvataggio come in grado di utilizzare meglio la scarsa risorsa di organi disponibili (nello studio di Barcellona gli stessi risultati di sopravvivenza sui pazienti riceventi si sono osservati usando 6 vs 36 fegati donati nel confronto, rispettivamente, fra la strategia del trapianto di salvataggio contro quello preventivo ). 28 Il lettore interessato al problema resezione in relazione al trapianto potrà trovare ulteriori dettagli in un editoriale dedicato dagli autori all analisi del problema. 42 In questa sede basti ricordare che se la strategia di resezione primaria associata al successivo trapianto di salvataggio viene confrontata con quella del trapianto come prima opzione (ovviamente nei pazienti con indicazione potenzialmente acquisita per entrambi gli interventi), il vantaggio in termini di anni di vita guadagnati con il trapianto in elezione è minimo e quantificabile per un paziente standard di circa 60 anni di età nell ordine di 1-3 anni rispetto all aspettativa di vita successiva a una resezione. Sebbene, ovviamente, tale ragionamento sia basato su simulazioni statistiche che mancano di conferme, in particolare da studi prospettici (peraltro di difficilissima attuazione), la resezione va privilegiata sul trapianto nei pazienti eligibili a entrambe le procedure. A causa della penuria di organi disponibili e del loro poco virtuoso impiego in presenza di vantaggi solo marginali in riceventi in ottimo compenso epatologico (Child A), è sempre necessario pensare alla resezione per CE come prima opzione nei pazienti di questo tipo se borderline per età, ovvero a cavallo della sesta decade di vita. Resezione per CE plurifocali? Convenzionalmente, la resezione chirurgica di un CE è riservata a pazienti con malattia unifocale e può estendersi a rimuovere noduli multipli di CE solo se tali ulteriori sedi di malattia vengono rilevate nel corso dell intervento chirurgico, all ecografia intraoperatoria. Più di recente, l indicazione chirurgica per CE già noti come multifocali è diventata molto comune, nell ambito dell estensione dei criteri minimi per l indicazione alla resezione (si veda la Figura 11.1). Il fatto di sottoporre a resezione CE con due, tre o anche più noduli (se monolobari o monosegmentari) oggi non rappresenta più, quindi, una violazione insostenibile, anche se è ovvio che i risultati di sopravvivenza a distanza siano peggiori nei tumori multifocali rispetto ai CE singoli 43 (Figura 11.6). Come si è detto, la sopravvivenza libera da recidiva è un parametro che riflette solo parzialmente la reale valutazione di efficacia della resezione chirurgica per CE. Tuttavia, il risultato di sopravvivenza a distanza dei pazienti sottoposti a resezioni multiple (o a resezioni associate a termoablazione intraoperatoria) pare giustificare lo sforzo chirurgico e i rischi per il paziente. La chirurgia cosiddetta aggressiva è infatti migliorativa nei risultati della letteratura rispetto al risultato atteso dalle terapie sistemiche e/o loco-regionali (come la TACE) consigliate per il CE in fase intermedia. La questione comunque rimane aperta e per tale fascia di pazienti in stadio iniziale-intermedio sono essenziali

16 184 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE A Sopravvivenza globale 1,0 0,8 Probabilità 0,6 0,4 Singolo 0,2 p = 0,452 Multiplo 0, Mesi B Sopravvivenza libera da recidiva 1,0 0,8 Probabilità 0,6 0,4 Singolo 0,2 p = 0,003 Multiplo 0, Mesi FIGURA 11.6 Differenza di sopravvivenza globale e libera da recidiva in una coorte di 150 pazienti sottoposti a resezione per CE all Istituto Nazionale Tumori di Milano. A parità di intento radicale dell asportazione del tumore, i risultati a distanza sono migliori per i CE in forma uninodulare vs plurinodulare. È interessante notare, peraltro, che anche questi ultimi, funzionalmente oltre i criteri convenzionali per l eligibilità alla resezione, hanno buoni risultati a distanza. studi clinici controllati, i soli in grado di dare risposte per modificare permanentemente la pratica clinica. Il paziente con invasione vascolare Come per la multifocalità, la trombosi portale tumorale è spesso considerata (soprattutto in ambito epatologico e oncologico) una controindicazione alla resezione. Esistono peraltro malati con CE esteso alle branche principali della vena porta per i quali l evoluzione nel tempo del tumore è molto lenta o addirittura lungamente stabile anche con l ausilio di terapie mirate (ad es., farmaci a bersaglio molecolare come il sorafenib, radioembolizzazione con Yttrio-90, vitamina K ad alte dosi, ecc.). In tali casi, di fatto selezionati sulla base di un test

17 Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 185 of time e in base alla risposta terapeutica, è possibile escludere con buon livello di certezza una metastatizzazione a distanza e una multifocalità intraepatica e quindi procedere a un intervento di resezione che abbia finalità curative (Figura 11.7). Studi di coorte mostrano che questi pazienti, anche se rari, traggono un sicuro beneficio di sopravvivenza da una resezione chirurgica, sebbene non si possa formalmente dimostrare che un atteggiamento di semplice sorveglianza e/o di trattamento medico palliativo non possa portare a risultati analoghi. Anche la letteratura recente 44 spinge a considerare come buona regola il non escludere a priori la possibilità di una resezione in caso di invasione portale tumorale, soprattutto per condizioni favorevoli come quelle riportate nella Figura 11.7, in pazienti in buon compenso e con storia clinica di lenta crescita. Conclusioni Grazie ai progressi nella selezione dei pazienti e nel trattamento chirurgico, la resezione epatica per CE può offrire una sopravvivenza di lunga durata ed è competitiva in casi selezionati rispetto alle alternative curative per il CE in fase iniziale (termo - ablazione a radiofrequenza e trapianto di fegato). Le indicazioni alla resezione chirurgica sono, nella pratica, più vaste di quanto attualmente raccomandato nelle linee guida internazionali e nella letteratura epatologica. In attesa di conferme prospettiche della loro validità, vanno discusse nell ambito di un trattamento multimodale collegialmente deciso, tenendo conto di tutte le opzioni terapeutiche disponibili. Ringraziamenti Gli autori ringraziano i membri dei loro gruppi, in particolare Gilles Mentha, Antoine Hadengue, Emiliano Giostra, Philippe Morel e Laura Rubbia Brandt a Ginevra ed Enrico Regalia, Jorgelina Coppa, Marcello Schiavo e Carlo Battiston a Milano per il loro contributo alle idee espresse nel presente capitolo e al trattamento dei malati con CE. A B C 0 11/03 11/04 11/05 11/06 11/07 11/08 11/09 11/10 11/11 11/12 11/01 11/ FIGURA 11.7 Paziente con trombosi portale del tronco principale di destra sottoposto a resezione curativa. (A) La tomografia al momento della diagnosi ha giustificato un trattamento con finalità originariamente solo palliative, con vitamina K ad alte dosi. (B) L evoluzione nel tempo dell alfa-fetoproteina (dal valore iniziale di a < 10 ng/ml), l assenza di metastasi e il buon compenso epatico del paziente hanno giustificato l intervento chirurgico di resezione dell intero lobo destro del fegato in blocco con il trombo neoplastico. (C) La tomografia 1 anno dopo la resezione mostra assenza di malattia residua o di recidiva neoplastica (paziente senza recidiva a 4 anni).

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