Carbapenem-non-susceptible Enterobacteriaceae in Europe: conclusions from a meeting of national experts

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1 Carbapenem-non-susceptible Enterobacteriaceae in Europe: conclusions from a meeting of national experts Grundmann H, Livermore DM, Giske CG, Canton R, Rossolini GM, Campos J, Vatopoulos A, Gniadkowski M, Toth A, Pfeifer Y, Jarlier V, Carmeli Y; CNSE Working Group. Euro Surveill Nov 18;15(46). pii:

2 Introduzione Segnalati per la prima volta alla metà degli anni '80, ceppi di enterobatteri produttori di ESBL sono oggi diffusi in tutto il mondo ed esprimono spesso resistenza multipla agli antibiotici, compresi aminoglicosidi e fluorochinoloni I carbapenemi, entrati nell'uso clinico nel 1985, sono diventati il trattamento di scelta per le infezioni sostenute da ceppi ESBL produttori. Tuttavia, la presenza di ceppi produttori di carbapenemasi (CNSE, carbapenem-non-susceptible Enterobacteriaceae) è oggi ben documentata in diverse aree geografiche, tra cui Europa, sub-continente Indiano e Stati Uniti La consapevolezza sempre maggiore che i CNSE possano ostacolare, in futuro, la capacità di trattare molte infezioni serie, ha determinato la necessità di un workshop di ricercatori di 31 Paesi coinvolti nei programmi di sorveglianza della resistenza agli antibiotici (European Antimicrobial Resistance Surveillance, EARS-net) allo scopo di: (i) identificare i gaps esistenti tra capacità di diagnosi e risposta (ii) indicizzare l'entità della non sensibilità ai carbapenemi in Europa mediante l'uso di un nuovo sistema di stadiazione a cinque livelli (iii) fornire elementi utili per una strategia mirata a fronteggiare questo rilevante problema di sanità pubblica in maniera concertata

3 Obiettivi In questo articolo, si riassume la discussione del workshop e si sottolinea la complessità dei problemi diagnostici; si forniscono, inoltre, informazioni sulla situazione epidemiologica europea Le conclusioni degli esperti mirano a solidificare le esperienze dei diversi Paesi in un coerente piano di azione, al fine di prevenire lo stabilirsi endemico di Enterobacteriaceae carbapenemasi-produttori negli ospedali europei

4 Carbapenemasi più importanti da un punto di vista epidemiologico Classe B, metallo beta-lattamasi Classe A Classe D IMP (imipenemasi) (K. pneumoniae carbapenemasi) è l'enzima più importante sia da un punto di vista clinico che epidemiologico Carbapenemasi tipo OXA VIM (Verona integron-encoded metallo-betalattamasi) SME (Serratia marcescens enzyme) NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lattamasi) NMC-A/IMI (not metallo enzyme carbapenemase /imipenemhydrolysing beta-lactamase) GES (Guiana extended spectrum)

5 Identificazione di CNSE mediante i test di sensibilità di routine Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) A gennaio 2010, modifica dei breakpoints clinici per i carbapenemi: riduzione di due diluizioni rispetto ai valori precedenti, al fine di una migliore identificazione dei ceppi di K. pneumoniae produttori di carbapenemasi European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Nel 2008, si stabiliva di disporre i propri breakpoints per scopi clinici, ovvero di offrire una guida per un decision-making terapeutico, e non per la rilevazione ottimale della produzione di carbapenemasi di per sé. Pertanto, i breakpoints clinici EUCAST rimangono più elevati, di una diluizione, vs. quelli del CLSI (Tabella 1)

6 Tabella 1: Breakpoints clinici definiti dai valori delle concentrazioni minime inibenti in mg/l per le categorie S=sensibile e R=resistente in accordo alle raccomandazioni del CLSI e dell'eucast CLSI 2010 EUCAST 2010 Antibiotico S a R S R imipenem 1 ( 4) c 4 ( 16) 2 >8 ECOFF per E. coli e K. pneumoniae b 0,5 per E. coli 1 per K. pneumoniae meropenem 1 ( 4) 4 ( 16) 2 >8 0,125 ertapenem 0,25 ( 2) 1 ( 8) 0,5 >1 0,06 doripenem 1 (ND) 4 (ND) 1 >4 0,12 CLSI: Clinical Laboratory Standards Institute; ECOFF: valori epidemiologici cut-off; EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; MIC: concentrazione minima inibente; ND: nessun dato. a I=intermedio, valori compresi tra il breakpoint-s e il breakpoint-r. b ECOFF per E. coli e K. pneumoniae definiscono l'estremità superiore della distribuzione dei wildtype; batteri con valori di MIC ECOFF hanno acquisito qualche meccanismo di resistenza. c I valori in parentesi indicano i breakpoints CLSI raccomandati prima di giugno 2010.

7 CLSI ed EUCAST raccomandano: riportare i risultati dei test di sensibilità al valore nominale ed effettuare i test fenotipici per la produzione di carbapenemasi solo per scopi epidemiologici o di controllo delle infezioni EUCAST ha stabilito che: gli enterobatteri dovrebbero essere considerati clinicamente sensibili a imipenem se la MIC è 2 mg/l (quando il trattamento consiste nella dose standard raccomandata nell adulto di 500 mg e.v. quattro volte al giorno). Nel fissare il breakpoint di I/R a un valore >8 mg/l si è tenuto conto della dose massima di 1 g quattro volte al giorno per le infezioni gravi. E inoltre: con questi breakpoints, alcuni ceppi produttori di carbapenemasi sono classificati come sensibili e dovrebbero essere riportati come tali, ovvero la presenza o l'assenza di una carbapenemasi non influenza di per sé la categorizzazione di sensibilità. In molte aree, la rilevazione e la caratterizzazione delle carbapenemasi è raccomandato, o obbligatorio, allo scopo di un controllo delle infezioni. L'adozione dei breakpoints suggeriti dal CLSI: migliora la capacità del microbiologo di rilevare enterobatteri produttori di carbapenemasi non esclude la possibilità di classificare come resistenti i ceppi che presentano sia impermeabilità che produzione di ESBL o AmpC anche questi breakpoints non saranno in grado di identificare ceppi di CNSE caratterizzati da valori molto bassi di MIC a scopo clinico, un algoritmo decisionale terapeutico basato sui breakpoints, come auspicato dall EUCAST, potrebbe rivelarsi sufficiente

8 Sorveglianza di routine e ruolo del laboratorio nella Sanità pubblica Il rilevamento della R ai carbapenemi nei sistemi di sorveglianza passiva (ad esempio, EARS-Net) è complicato dalle variazioni dei breakpoints Il passaggio dai vecchi breakpoints del CLSI (S se MIC di imipenem o meropenem 4 mg/l) ai breakpoints più bassi dell EUCAST determinerà un innalzamento artificiale della resistenza La decisione di continuare ad adottare la metodologia del CLSI, ma con i nuovi breakpoints, più bassi, determinerà uno scivolamento verso un aumento della resistenza Il contributo dei laboratori di diagnosi è spesso sottostimato: se è importante monitorare gli isolati con più basso livello di R, allora è necessario uno strumento di rilevazione semplice [Etest, double-disk synergy test (DDST), combinazione dei test con dischetto (CDT) o l integrazione dei sistemi automatizzati]

9 Rilevamento di enterobatteri produttori di carbapenemasi Screening preliminare Agar selettivi, spesso cromogeni. L aggiunta di cefalosporine a spettro esteso migliora la sensibilità ma riduce la specificità (possibilità di rilevare anche le ESBL classiche). Il confronto della crescita batterica su agar contenenti cefalosporine e carbapenemi può rivelarsi utile nel rilevare i produttori di OXA-48. Conferma Test di sinergismo mediante disco diffusione. Il ceppo potenzialmente produttore di carbapenemasi viene testato contro un carbapenemico in presenza di inibitori di carbapenemasi, ad es. acido dipicolinico per le MBL e acido boronico per le (Figura 1). L altro test si fonda sulla dispersione di carbapenemasi dal microrganismo produttore nel mezzo circostante e sulla sua capacità di proteggere i ceppi sensibili presenti sulla stessa piastra: mancanza di specificità, difficoltà di standardizzazione, molto lavoro, necessità di un certo grado di esperienza per offrire una interpretazione affidabile dei risultati Test di conferma molecolare: appannaggio dei laboratori di riferimento, possono tuttavia essere usati per lo screening rapido in condizioni epidemiche

10 Figura 1: Algoritmo per l'interpretazione dei test di sinergismo per la rilevazione di isolati CNSE K. pneumoniae con MIC di meropenem 0,5 mg/l Sinergia con APBA ma non con cloxacillina Sinergia con APBA e cloxacillina Sinergia solo con DPA Presenza di (o altre carbapenemasi di classe A) Presenza di ampc e perdita di porine Presenza di metallo beta-lattamasi APBA: acido aminofenil boronico (un inibitore di beta-lattamasi); DPA: acido dipicolinico (un agente metallo-chelante); : K. pneumoniae carbapenemasi

11 Proposta di uno schema di stadiazione dell epidemiologia della resistenza ai carbapenemi nei Paesi europei Nei Paesi europei, l epidemiologia dei CNSE, e soprattutto di K. pneumoniae carbapenemasi-produttori, segue l andamento caratteristico dei patogeni acquisiti in ambito nosocomiale: inizialmente, evenienza sporadica ed estinzione stocastica, cui fanno seguito outbreaks in un singolo ospedale e diffusione lungo i percorsi ospedalieri, regionali e nazionali, seguiti dai pazienti Quindi, ospedali che condividono gli stessi pazienti presentano un rischio maggiore di importare individui colonizzati o infetti, fungendo dunque da fonte per outbreaks successivi Indicizzare tali stadi costituisce un sistema intuitivo per determinare in che misura ceppi di enterobatteri produttori di carbapenemasi si siano stabiliti nelle reti ospedaliere nazionali. In Tabella 2 si riporta un sistema semplice di stadiazione numerica

12 Tabella 2: Scala epidemiologica e stadi di espansione, su scala nazionale, di Enterobacteriaceae non sensibili ai carbapenemi associati a contesti assistenziali Scala epidemiologica Descrizione Stadio Nessun caso riportato Evenienza sporadica Outbreak in un singolo ospedale Outbreaks sporadici in ospedale Nessun caso riportato Casi singoli, epidemiologicamente non correlati Outbreak definito dal verificarsi di due o più casi epidemiologicamente correlati nell'ambito di una singola istituzione Outbreaks ospedalieri non correlati per i quali viene riportata una trasmissione indipendente inter-istituzionale non autoctona, ovvero introduzione non correlata epidemiologicamente o ceppi diversi 0 1 2a 2b Diffusione regionale Più di un outbreak epidemiologicamente correlato limitato ad ospedali appartenenti ad una rete regionale, indicativo di una trasmissione inter-istituzionale autoctona regionale 3 Diffusione interregionale Outbreaks multipli, epidemiologicamente correlati, che si verificano in distretti sanitari differenti, suggerendo una trasmissione interistituzionale autoctona interregionale 4 Situazione endemica Nella maggior parte degli ospedali di un Paese si osservano ripetutamente dei casi ricoverati da origini autoctone 5

13 L applicazione di questo sistema di stadiazione ai dati forniti da 31 laboratori di riferimento ha consentito di categorizzare i diversi Paesi europei (Tabella 3) La maggior parte dei Paesi che ha riportato gli eventi ad uno stadio precoce ha segnalato una introduzione documentata, attuatasi mediante un viaggio Molti Paesi hanno espresso preoccupazione circa una probabile sottostima del problema, per mancata rilevazione o mancata comunicazione Nelle situazioni di outbreak clonale, rappresenta il meccanismo di resistenza dominante, legato principalmente alla diffusione internazionale del clone ST258 di K. pneumoniae

14 Tabella 3: Espansione dei CNSE, in associazione alle procedure assistenziali: scala epidemiologica e stadi stratificati per Paese (luglio 2010) Paese Stadio Scala epidemiologica Documentata introduzione dall'estero Grecia Israele Italia Polonia 5 4 Classe dominante Endemica sì /VIM Sottostima Diffusione interregionale sì Probabile Francia Germania 3 Diffusione regionale sì OXA-48/VIM Probabile Ungheria Probabile Belgio VIM Probabile Spagna 2b Outbreaks ospedalieri indipendenti sì /VIM/IMP Probabile Inghilterra e Galles Cipro Olanda Norvegia Scozia Svezia Bosnia Erzegovina Danimarca Finlandia Croazia Repubblica Ceca 2a Outbreak in un singolo ospedale Irlanda 1 Casi sporadici Probabile NDM VIM /VIM VIM VIM/ Lituania? Probabile Lettonia? Probabile Malta? Portogallo Probabile Romania? Probabile Svizzera Austria, Bulgaria, Estonia, Islanda, Slovenia 0 Non riportato - Probabile

15 Conclusioni In tutta Europa, l assistenza ai pazienti ospedalizzati è minacciata dalla diffusione di Enterobacteriaceae non sensibili ai carbapenemi Per il trattamento di questi pazienti, residuano solo pochissime opzioni terapeutiche e le infezioni invasive sono gravate da un elevato tasso di mortalità Oltre al ricovero in altro ospedale, si conosce poco dei fattori di rischio correlati al paziente ma la descrizione degli outbreaks indica che i ceppi produttori sembrano avvalersi di vantaggi selettivi negli ospedali dove l uso degli antibiotici è molto più elevato e le opportunità di trasmissione sono molto più frequenti rispetto alla comunità L associazione degli enzimi (e occasionalmente VIM) con una linea clonale di K. pneumoniae di successo internazionale indica che gli outbreaks ospedalieri rappresentano espansioni locali che seguono lunghe catene di trasmissione Tale ipotesi è supportata dalla frequente introduzione internazionale di casi sporadici o primari. In accordo alla diffusione di cloni ospedale-adattati vi è la ripetuta osservazione che gli outbreaks, soprattutto di K. pneumoniae ST258 -positivi, seguono i percorsi di ospedalizzazione dei pazienti, con una iniziale diffusione locale e occasionale disseminazione regionale e nazionale Che la trasmissione di questi cloni sia limitata principalmente a contesti assistenziali offre un opportunità per una prevenzione e un controllo mirati. Paradigmatica è l esperienza israeliana

16 Il workshop ha identificato 10 aree per attuare un miglioramento: Aree 1-6 Necessità di un miglioramento nella sorveglianza e nel rilevamento laboratory-based Area 1 Testare la sensibilità di tutti gli enterobatteri, isolati da qualsiasi distretto anatomico, con almeno un carbapenemico (specificamente, imipenem o meropenem) Area 2 Riportare non sensibilità ai carbapenemi piuttosto che resistenza, analogamente a quanto si fa per penicillina e Streptococcus pneumoniae Area 3 Organizzazione di workshops, di preferenza in un Paese endemico per CNSE, per l'addestramento del personale di laboratorio, al fine di consentire una identificazione esaustiva degli isolati produttori di carbapenemasi Area 4 Sviluppare il protocollo per una indagine strutturata mirata ad ottimizzare un algoritmo diagnostico per identificare accuratamente i CNSE e minimizzare i falsi positivi Area 5 Investire nello sviluppo di sistemi di tipizzazione molecolare dotati di migliore risoluzione, per l'identificazione sia dei ceppi batterici che dei plasmidi Area 6 Creazione di database internazionali, accessibili gratuitamente ad ospedali e agenzie sanitarie pubbliche, così da consentire il riconoscimento tempestivo di trends spaziotemporali, outbreaks e fenomeni di importazione legati ai viaggi

17 Aree 7 10: Necessità del controllo delle infezioni e della ricerca clinica Area 7 Le misure appropriate di controllo delle infezioni devono essere guidate da una classificazione epidemiologica, definibile a livello nazionale. Laddove i CNSE non siano stati ancora segnalati, sarebbe opportuno porre in essere criteri di rilevazione altamente sensibili e sistemi tempestivi di allerta. Area 8 L uso eccessivo e l uso improprio di antibiotici costituiscono i fattori principali responsabili della selezione di organismi MDR, quali i CNSE, dalla flora commensale. La diversificazione e la de-escalation delle terapie antibiotiche, carbapenemi e fluorochinoloni in particolare ma anche cefalosporine di III generazione, sono elementi centrali per contrastare l'emergenza dei CNSE. E necessario elaborare linee guida sull'uso degli antibiotici per il trattamento di infezioni non gravi ed intensificare il dialogo in ambito europeo. Area 9 Urgente necessità di sperimentazioni cliniche volte a valutare l'efficacia delle strategie terapeutiche residue per il trattamento delle infezioni da CNSE. Incentivi allo sviluppo di nuovi antibiotici attivi verso i CNSE. Area 10 L'impegno politico a livello dei governi nazionali, nonché a livello europeo, è di fondamentale importanza. L'European Centre for Disease Prevention and Control dovrebbe armonizzare le strategie di sorveglianza, rilevazione e identificazione europee. L'OMS dovrebbe affrontare il problema attraverso le International Health Regulations, uno strumento legislativo internazionale di collegamento tra 194 Paesi, il cui scopo consiste nell'aiutare la comunità internazionale a prevenire e fronteggiare i rischi per la salute pubblica che presentano le potenzialità di attraversare i confini e minacciare i popoli di tutto il pianeta.