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1 Gloria Paperini e Simone Villani Annex15 Commenti sul draft Nel corso dell anno dovrebbe passare alla fase applicativa la bozza della reversione dell Annex 15 delle GMP della Comunità Europea, pubblicata nel Innovativo l approccio e molte le modifiche apportate Oa versione attualmente in uso dell Annex 15 delle GMP della Comunità Europea è stata pubblicata nel settembre 2001; l evoluzione successiva nell approccio alle GMP e nella loro interpretazione, determinata dai documenti ICH Q8, Q9, Q10 e Q11, ha avuto come conseguenza molte modifiche apportate alla struttura globale, ai vari capitoli dei Basic requirements e a gran parte degli Annex delle EU-GMP, e ha comportato anche un ripensamento dell argomento della qualificazione e della convalida delle strutture e dei processi produttivi, rendendo necessario proporre una revisione dell Annex 15, con l emissione di un draft che dovrebbe passare nel corso dell anno alla fase applicativa. Il nuovo documento si allinea agli approcci dei più recenti documenti ICH (Q8, Q9, Q10 e Q11) e alla normativa americana, anch essa recentemente adeguata con la pubblicazione della linea guida ASTM E (Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment) e della nuova Guida FDA per la convalida di processo, che nel 2011 ha subito un aggiornamento fondamentale. Progettazione e Qualifica In base al nuovo approccio, è ora necessario che tutte le fasi propedeutiche alla messa in produzione di impianti e apparecchiature siano prese immediatamente in analisi, già a partire dalla fase 138

2 di progettazione. L Annex 15 indica che le responsabilità (tra cui l approvazione dei documenti di convalida) non possono essere necessariamente demandate alla gestione della qualità o all assicurazione della qualità, ma devono essere definite per risultare appropriate over the whole validation lifecycle. Questa precisazione, cambiamento che introduce il concetto di supervisione adeguata, si allinea con quanto riportato nel documento ASTM E2500, che identifica negli SME (Subject Matter Experts) le figure che devono gestire e supervisionare le attività in base al proprio background tecnico. Il draft mantiene la funzione del Validation Master Plan come documento guida per la definizione delle attività di qualifica e convalida, che deve quindi fornire la metodologia per la qualificazione e convalida dei sistemi, attrezzature, processi ecc., relativi al progetto in corso di realizzazione. Questo documento permette infatti di: definire i razionali, l approccio e le attività di convalida valutandone l impatto organizzativo, presentare un indice di tutte le strutture, i sistemi, le attrezzature e i processi che devono essere convalidati, definire le procedure di sviluppo e gestione della documentazione di convalida, compresi i format dei protocolli identificare ruoli e responsabilità per ciascuna delle attività di convalida e per le diverse funzioni aziendali. L Analisi dei Rischi preparata seguendo le indicazioni contenute nell ICH Q9 deve essere di supporto alle scelte e alle decisioni definite all interno del VMP. All interno del documento viene ribadita la necessità di avere un assoluto rispetto delle GDP (Good Documentation Practices). Ciò coinvolge tanto i documenti preparati dall azienda farmaceutica quanto i documenti prodotti da terze parti (fornitori, consulenti, ect.). Su questo argomento è posta grande attenzione ( Where validation protocols are supplied by a third party, the manufacturer should confirm suitability and compliance with company procedures before approval ). Infatti l Annex apre le porte a un utilizzo del cosiddetto approccio integrato fra Commissioning e Qualifica, ma occorre che la documentazione fornita sia adeguata allo standard di qualità dell industria farmaceutica e non a quello del fornitore. Nel capitolo relativo alla qualifica di impianti, apparecchiature e sistemi ci sono due importanti novità, che riguardano la sezione relativa agli URS e quella relativa al FAT/SAT. La prima novità consiste proprio nella presa in carico, da parte della nuova versione, degli URS e delle specifiche funzionali, cioè di fasi di progettazione che non erano neanche nominate nella versione attuale dell Annex 15; a questi documenti progettuali viene affidata la definizione della specifica per i nuovi impianti, sistemi o apparecchiature ( The specification for new facilities, systems or equipment should be defined in a URS and/or a functional specification ). L URS deve essere scritto con un chiaro riferimento alla qualità, per minimizzare i rischi GMP e costituisce quindi il punto di riferimento per tutta la fase di qualifica e convalida ( should be a point of reference throughout the validation life cycle ). Conseguentemente a questa modifica, il processo di qualifica e convalida prende avvio proprio dagli URS, cioè da una fase tipica dell ingegneria, e la DQ, in precedenza primo elemento della fase di qualifica e convalida, passa ad essere l elemento successivo ( next element is DQ ). Questa fase si consolida come la verifica documentata del rispetto dei requisiti GMP nella progettazione, anche se il nuovo Annex 15 parla solo della verifica dei requisiti riportati negli URS, senza menzionare esplicitamente le altre fasi tipiche della progettazione. Si può notare, in questo, un avvicinamento all impostazione che si trova nell ASTM E La seconda importante novità è la sezione relativa al FAT (Factory Acceptance Testing) e al SAT (Site Acceptance Testing), che si sviluppa in 4 paragrafi. Prima di tutto occorre porre attenzione al fatto che qui si parla solo di apparecchiature e non impianti. La sezione raccomanda che la valutazione di materiali e attrezzature che incorporano tecnologie nuove o complesse sia effettuata presso il fornitore prima della consegna, e che le apparecchiature devono dimostrare di essere costruite in accordo alle URS / specifiche funzionali. I test eseguiti durante il FAT possono non essere ripetuti presso l azienda farmaceutica (approccio integrato), a condizione che il trasporto e l installazione non abbia avuto alcun impatto sull attrezzatura e sulla sua funzionalità, cioè che essa non sia stata disassemblata o modificata. Occorre ovviamente predisporre un sistema di verifica che assicuri che non ci siano stati cambiamenti sulla macchina durante il trasporto. Sotto quest ottica, il ruolo del FAT si estende rispetto alla sola verifica dell operatività del sistema, prendendo in considerazione anche il rispetto delle specifiche di progetto. Per non far fallire l approccio integrato occorre avere però molte accortezze. I documenti di FAT e SAT, se devono essere parte integrante della documentazione di Qualifica, devono essere preparati in accordo alle indicazione del VMP; quindi la documentazione fornita dovrà risultare adeguata allo standard di qualità definito dall industria farmaceutica utilizzatrice e non a quello del fornitore. È compito delle persone delegate dall industria farmaceutica verificare la congruità della documentazione e la relativa compilazione. Lo sforzo di ogni azienda è ridurre il tempo della Qualifica, ossia quello che intercorre fra la fine dell Installazione e l attività di Convalida: l Annex 15 offre il mezzo, ma occorre rispettare alcune regole per non far fallire il possibile guadagno temporale. 139

3 Process Validation Ampio spazio è dato alla Process Validation nella nuova versione dell Annex 15, dove è scomparsa ogni menzione alla convalida retrospettiva (come nel draft dell EMA sull argomento). Viene ribadito che requisiti e principi evidenziati in questa sezione sono applicabili alla produzione di tutte le forme di dosaggio farmaceutiche, e coprono sia la parte di convalida iniziale di nuovi processi, sia la convalida di processi oggetto di modifiche, technology transfer e verifiche on going di processo. L Annex specifica che va utilizzato insieme con la linea guida EMA sulla convalida di processo (attualmente in bozza), che dà indicazioni in merito alle richieste regolatorie e ai requisiti GMP da seguire. Il draft si compone di 4 sottosezioni: Convalida Concorrente, Approccio Tradizionale, Continuous Process Verification e Ongoing Process Verification. La prima può essere accettata solo in casi eccezionali definiti where there is a strong risk - benefit to the patient con una spiegazione giustificata e documentata all interno del VMP; in questo emerge una differenza con la guida FDA che dà maggior spazio e dettaglio a questa tipologia di Convalida legandola soprattutto ai radiofarmaci o ai prodotti a limitata domanda di utilizzo. Ampio spazio è dato invece all Approccio Tradizionale, in cui si afferma l importanza della definizione dei parametri critici di processo (CPP) e degli attributi critici di qualità (CQA) che sono evidenziati a seguito di un opportuna Analisi di Rischio sul processo. Quindi si nota una chiara impronta delle ICH Q8, Q9, Q10 e Q11. L Approccio Tradizionale permette al produttore di produrre un certo numero di lotti in condizioni routinarie, dando in questo modo la conferma della riproducibilità del processo. Il numero di lotti deve essere giustificato sulla base di un Quality Risk Management (QRM) che serve a dimostrare a high level of assurance that the process is capable of consistently delivering quality product. Il paragrafo successivo afferma che un minimo di tre lotti può essere giustificabile, ma che l esercizio di convalida può essere completato con i dati dei successivi lotti come parte dell Ongoing Process Verification. Viene inoltre indicata una lista degli argomenti che ci si aspetta di trovare in un protocollo di Process Validation. La Continuous Process Verification (CPV) può essere utilizzata per prodotti che sono stati sviluppati seguendo l approccio definito del Quality by Design, come alternativa all approccio tradizionale. La CPV è basata su una science based control strategy for the required attributes for incoming materials, critical quality attributes and critical process parameters to confirm product realization. Quindi tornano i concetti già presenti nelle ICH richiamando anche le PAT e i controlli statistici. Il numero di lotti presi in esame deve opportunamente essere giustificato per dimostrare comunque un alto grado di assicurazione che il processo è sotto controllo. L ultima tipologia di PV presa in esame è la Ongoing Process Verification. Infatti è richiesto periodicamente di assicurare che ci sia mantenuto un controllo durante tutto il ciclo di vita del prodotto. Questa tipologia di verifica aiuta a integrare le informazioni presenti nel Product Quality Review, e deve essere effettuata tramite un protocollo approvato utilizzando metodi statistici per l analisi dei risultati. Il nuovo Annex 15 dà quindi ampio spazio all argomento della Cleaning Validation. La definizione sul glossario è cambiata da will provide equipment which is suitable for processing medicinal products a will remove all traces of the previous product used in the equipment. 140

4 La frase sembra essere meno stringente della precedente perché si parla di rimozione delle tracce del prodotto precedentemente lavorato senza andare a verificare il bioburden o le endotossine che potrebbero essere presenti. Cleaning Validation Implementazioni importanti sono state apportate anche al capitolo sulla Cleaning Validation. Alcune di esse non possono essere considerate delle vere e proprie novità, ma una formalizzazione di pratiche già comuni presso molte aziende e spesso dibattute a livello delle associazioni di settore o richieste durante le visite ispettive. Ci riferiamo in particolare ai seguenti aspetti: applicazione del concetto di Cleaning Verification per gli investigational medicinal products e per i prodotti lavorati poco frequentemente; determinazione del Recovery factor per tutti i materiali che compongono gli equipment e per tutti i metodi di campionamento utilizzati dall azienda durante la cleaning validation; quest ultimo aspetto implica che la convalida del metodo di campionamento mediante rinsing, spesso evitata da molte aziende perché ritenuta poco significativa, dovrà essere inclusa tra le attività di cleaning validation; convalida delle procedure di pulizia manuali utilizzando i relativi fattori di variabilità nelle condizioni worst case rispetto alle normali condizioni operative; valutazione dell impatto della lavorazione a campagna e quindi della pulizia tra lotti dello stesso prodotto, sull efficacia della procedura di pulizia di fine campagna per change over: poiché la valutazione deve tener conto del numero di lotti e della durata della campagna, questo potrebbe portare a un allungamento dei tempi di convalida laddove la campagna fosse consistente; in tal caso il concetto di validation with ongoing verification, indicato dallo stesso Annex 15 e ripreso più avanti in questo articolo, potrebbe venire incontro alle esigenze di completamento della cleaning validation; criteri di accettazione che tengono conto del potenziale accumulo dei residui lungo l equipment train : questo implica che il calcolo dei limiti di accettabilità dei residui dovrà tenere conto delle superfici di tutti gli equipment condivisi con il prodotto marker della cleaning validation, a meno che non sia fornito un razionale che giustifichi un alternativa. Altre modifiche, di seguito riportate, costituiscono invece delle novità significative rispetto all approccio adottato fino a questo momento. Il controllo visivo non è più considerato come criterio di accettazione se utilizzato da solo. In passato erano stati pubblicati alcuni articoli su questo tema, sottolineando addirittura come tale criterio potesse rivelarsi in alcuni casi più sensibile rispetto ad altri criteri tradizionali (1/1000 dose e 10 ppm). Tuttavia, la generale difficoltà nel rendere quantitativa l ispezione visiva ha indotto le autorità regolatorie a puntualizzare che questo tipo di criterio, pur costituendo una parte importante del giudizio di accettabilità della cleaning validation, deve essere utilizzato insieme ad altri parametri puramente quantitativi. A differenza della Process Validation, dove la concurrent validation è stata limitata solo a exceptional circumstances, questo concetto è stato introdotto per la cleaning validation in misura meno restrittiva: l Annex 15 indica infatti che, nel caso in cui la convalida di una procedura di pulizia richieda molto tempo per il suo completamento, è possibile attuare una verifica on going dopo ciascuno dei run di pulizia che sono necessari per completare la convalida. Questo implica che dopo ogni run dovrebbe essere effettuata una valutazione dei dati per stabilire se ciascuna prova ha avuto esito positivo, ed è implicitamente sottinteso che le conclusione dell esito di ogni run dovrebbe essere formalizzata. La novità più importante del documento riguarda senza dubbio i limiti di accettabilità dei residui. Fino ad oggi, infatti, il calcolo dei limiti di accettabilità si era basato quasi sempre su criteri di potency farmacologica (1/1000 della minima dose terapeutica) o su criteri di default (es. 10 ppm). La richiesta dell Annex 15 è ora quella di stabilire per ogni prodotto marker della cleaning validation la Permitted Daily Exposure (PDE), basandosi sulle informazioni farmacologiche e tossicologiche del prodotto (Rif. EMA Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities, draft): la PDE permetterebbe quindi di calcolare i limiti di accettabilità dei residui del prodotto in esame. È da sottolineare come questo tipo di criterio sembri essere l unico adottabile; non è chiaro se un opportuno risk assessment possa giustificare l utilizzo dei criteri di potency o di default come nella pratica attuale. Sempre secondo il nuovo Annex 15, la PDE dovrebbe essere presa in considerazione anche nella selezione dei prodotti worst case. Scompare nel nuovo Annex 15 il riferimento ai classici tre run di convalida. Come per la Process Validation applicando l approccio lifecycle alla convalida, il numero minimo di cleaning runs necessari dovrebbe essere supportato da un razionale basato sulla conoscenza del processo di pulizia, sulla documentazione di sviluppo e sui dati ottenuti da processi simili a quello in esame. Questa valutazione potrebbe indirizzare la convalida verso l esecuzione di un numero di runs inferiori o superiori a tre. L argomento dei metodi di campionamento utilizzati durante la Cleaning Validation costituisce un altra vera novità per il nuovo Annex, non tanto per il tipo di metodi indicati, swab e/o rinsing, già ampiamente utilizzati dalle aziende, quanto per la scelta del momento in cui 141

5 detti metodi dovrebbero essere applicati: ci riferiamo in particolare al metodo di rinsing che dovrebbe essere utilizzato during the final rinse in the cleaning procedure. La ragione è da ricondurre al fatto che un campionamento via rinsing effettuato sull ultima porzione del solvente di risciacquo descritto nella procedura di pulizia è sicuramente rappresentativo del normale processo di pulizia e potrebbe contenere una quantità di residui maggiore rispetto a un campione ottenuto da un risciacquo aggiuntivo al final rinse. Dal momento che l indicazione per campionare sembra essere l unica suggerita dall Annex, è necessario riflettere sul fatto che il campione prelevato during the final rinse rappresenta l eventuale residuo nell ultima porzione del risciacquo finale, ed essendo quindi legato ad una fase di pulizia non ancora completamente terminata, non è rappresentativo di ciò che rimane sulle superfici dopo completamento della pulizia stessa. Al contrario, un campionamento effettuato dopo il final rinse, mediante risciacquo aggiuntivo, è maggiormente rappresentativo dei residui rimasti sull attrezzatura dopo pulizia e, poiché si avvale di un volume di solvente definito e generalmente molto inferiore rispetto al final rinse, permette di calcolare dei limiti di accettabilità più precisi e conservativi rispetto al caso precedente. Sulla base di queste considerazioni, una possibilità di scelta tra le due tipologie di rinsing sampling sarebbe auspicabile. Nuove Sezioni Accanto alle sezioni parzialmente riviste come Riqualifica e Change Control, sono presenti 4 nuove sezioni: Verification of Transportation, Validation of Packaging, Qualification of Utilities e Validation of Test Methods. Nella qualifica del Trasporto occorre assicurare che il trasporto dei prodotti sia effettuato in modo conforme a quanto definite dalle Autorità, dalle specifiche del prodotto o dal produttore del farmaco. L effetto del clima e della stagionalità deve essere analizzato, e inoltre è richiesto un Assessment per verificare quali condizioni climatiche si possono verificare durante il trasporto, e conseguentemente assicurare che il prodotto non subisca alterazioni. Nella convalida del confezionamento del prodotto occorre verificare che tutti i CPP non alterino la qualità del prodotto. Nella qualifica delle utilities come acqua, vapore, aria, oltre a verificare il normale approccio evidenziato nella sezione delle qualifiche, viene posta attenzione sulla stagionalità. Inoltre per L HVAC viene richiesto di applicare al sistema un Analisi dei rischi, soprattutto in quelle aree ove l aria è a contatto diretto con il prodotto, per mitigare i rischi di failure. I metodi analitici utilizzati per qualifiche, convalide o cleaning devono a loro volta essere preventivamente convalidati. La sezione fa diretto riferimento al Capitolo 5 delle EU-GMP Guide - Part I. Conclusione Una revisione dell Annex 15 si è resa necessaria soprattutto per l evoluzione che le normative GMP hanno subito dall emissione della precedente versione. L approccio integrato sembra essere la via più opportuna da percorrere per la fase di qualifica, ma il tutto non deve essere visto come uno sconto alla qualità. Ci sono molti richiami alle ICH Q8, Q9, Q10 e Q11, che portano il concetto di Risk Mitigation al centro di ogni attività. Viene data enfasi al trasporto e ai metodi analitici. Il draft, la cui fase di discussione è stata prorogata, può ancora essere soggetto a qualche cambiamento, soprattutto per la parte relativa alla convalida di processo, ma dovrebbe essere adottato entro la fine del 2014; resta da vedere quale sarà la versione definitiva, ma, considerando gli altri documenti già pubblicati sull argomento, si ha ragione di ritenere che gli approcci sopra commentati resteranno validi. n RIPRODUZIONE RISERVATA Nota Ogni citazione posta tra virgolette è stata ripresa dal testo dell Annex 15. Afferenze degli autori Gloria Paperini, Pharmaceutical Consultant, CTP System Simone Villani, Direttore Servizi Interni, CTP System 142