Gli antibiotici in gravidanza

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1 MODULE 01 Gli antibiotici in gravidanza Davide Bernasconi De Luca Lecco,

2 MODULE 01

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4 Antibiotic treatment during pregnancy guidelines la gravidanza è il paradosso della medicina stato patologico vs fisiologico vs parafisiologico trials clinici studi caso/controllo e di coorte trials vs placebo non etici eccesso di protezione eccesso di prudenza

5 anomalie cromosomiche, malattie immunologiche ed infezioni: I causa di aborto nel I trimestre di gravidanza infezioni: I causa di travaglio pretermine, rottura prematura delle membrane, parto prematuro nel II e III trimestre di gravidanza molte donne in gravidanza temono di assumere antibiotici per il potenziale danno al prodotto del concepimento e proprio per la protezione del feto che gli antibiotici, al corretto dosaggio e per il tempo strettamente necessario, devono essere assunti, se indicati

6 Antibiotici in gravidanza 1. indicazioni valide e precise per la terapia antibiotica 2. conoscenza delle modificazioni della cinetica delle molecole farmococinetica/farmacodinamica 3. valutazione del rapporto rischio/beneficio per la madre per il prodotto del concepimento

7 La batteriuria asintomatica non è una condizione patologica e come tale non necessita di trattamento l eradicazione delle germe dalle vie urinarie non comporta alcun beneficio il trattamento antibiotico è associato a tossicità e induce resistenza Lo screening della batteriuria asintomatica non è indicato DONNE IN GRAVIDANZA PROCEDURE UROLOGICHE INVASIVE resezione transuretrale della prostata trapianto di rene pazienti con difetti anatomici o funzionali delle vie urinarie pazienti immunodepressi

8 DONNE IN GRAVIDANZA rischio di pielonefrite rischio di parto pretermine neonato di basso peso PROCEDURE UROLOGICHE INVASIVE rischio di batteriemia sepsi DIFETTI ANATOMICI O FUNZIONALI DELLE VIE URINARIE rischio IVU complicate PZ IMMUNODEPRESSO rischio di sepsi Vazquez,2007; Nicolle, 2005

9 TOXOPLASMOSI trasmissione transplacentare + placentite toxoplasmica I trimeste: 15% III trimestre: 65% anche nella donna asintomatica, più avanzata è la gravidanza: maggiore è il rischio di trasmissione minore è il danno fetale aborto, vasculite, idrocefalia, sofferenza neurologica, calcificazioni intracraniche, corioretinite lesioni incompatibili con la vita

10 after w 16 SIFILIDE 25% aborto 25-30% morte dopo la nascita 40-50% segni di infezione infiltrati cutanei e mucosi, periostiti e osteocondriti, lesioni a occhio, fegato, rene, SNC benzilpenicillinica benzatinica doxiciclina e tetracicline controindicate in gravidanza eritromicina associata ad alta probabilità di fallimento nel feto

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12 Farmacocinetica in gravidanza ph gastrico, motilitià intestinale assorbimento per os (sostanze liposolubili) compressione della vena cava del ritorno venoso assorbimento im volemia volume di distribuzione del farmaco concentrazione di albumina e proteine il legame con proteine plasmatiche la produzione di ormoni attivazione di enzimi epatici modificazione del metabolismo del farmaco il flusso plasmatico renale eliminazione renale del farmaco concentrazione del farmaco dosaggio TDM

13 amoxicillina fluorochinoloni clindamicina gentamicina rifampicina penicillina G vancomicina

14 Placental crossing e farmacocinetica fetale diffusione passiva molecole liposolubili molecole non ionizzate molecole a basso peso molecolare (< Da) drug transporters (out) binding proteins e free-drug concentration metabolismo placentare e fetale barriera semipermeabile e sito metabolico (ossidazione) inattivazione vs metaboliti tossici passaggio della placenta circolazione fetale (vena ombelicale) 40-60% fegato metabolismo (III trimestre)

15 gentamicina amoxicillina/penicillina G cloramfenicolo clindamicina doxiciclina ciprofloxacina levofloxacina vancomicina rifampicina

16 tossicità madre embrione/feto tossicità epatica tossicità renale tossicità anti-folinici pirimetamina trimetoprim teratogenicità

17 Defining a teratogen 1. meccanismi di teratogenicità non noti e multifattoriali effetto diretto su tessuti materni effetti secondari o indiretti su tessuti fetali interferanza sul passaggio di ossigeno e nutrienti attraverso la placenta danno ai tessuti fetali a più elevato metabolismo (SNC) interferenza diretta sul processo di differenziazione dei tessuti fetali in sviluppo riduzione della disponibilità di sostanze: acido folico spina bifida 1. produzione di un caratteristico set di malformazioni selettività di organi target 2. produzione dell effetto in un particolare stadio/epoca dello sviluppo fetale durante il periodo di organogenesi dell organo target 3. incidenza dose-dipendente

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22 penicilline/cefalosporine (+ inibitori β- lattamasi) PENICILLINE (B) attraversano la placenta sono titolabili nel sangue fetale e nel liquido amniotico non sono riportati effetti avversi su embrione/feto ipersensibilità (rash/shock anafilattico) CEFALOSPORINE (B) attraversano la placenta sono titolabili nel sangue fetale e nel liquido amniotico non sono teratogene (cefuroxime) 1,2 anemia emolitica autoimmune (II e III generazione - cefotetan) 3 1. Olsen J et al. Am J Obsetet Gynecol 2001; 184: Okrzeja D et al. Drug Saf 2000; 22: Amdt PA et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:

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24 carbapenemi crossing placental barrier FDA category meropenen? B imipenem +++ C ertapenem? B doripenem? B

25 macrolidi ERITROMICINA (B) alto peso molecolare considerata sicura sifilide rischio di stenosi pilorica 0.2% 1 eritromicina estolato epatotossicità materna nella II metà della gravidanza con ittero colestatico durante la II settimana di trattamento epatotossicità fetale (subclinica/reversibile) 1. Cooper WO et al. Obstet Ginecol 2002; 100:101-6

26 macrolidi AZITROMICINA (B) passa la placenta minor esperienza vs eritromicina CLARITROMICINA (C) teratogena in modelli animali (difetti cardiovascolari nei ratti) 1 SPIRAMICINA 1. Schardein JL 2000

27 lincosamidi CLINDAMICINA (B) passa la placenta non teratogena per embrione e feto si accula nei granulociti colite pseudomembranosa da Clostridium difficile

28 metronidazolo (B) concentrazione fetale > concentrazione materna in caso di somministrazione ev/os concentrazione fetale rilevante anche in caso di applicazione vaginale potenziale effetto mutagenico e carcinogenico nell animale 1 associazione tra esposizione prenatale e neuroblastoma (NS) 2 non teratogeno 3 1. Spielman H et al. Elsevier Urban und Fischer Tharpa PB et al. Cancer 1998; 83: Czeizel AE et al. J Obstet Ginaecol 1998; 105:2-7

29 sulfamidici, trimetoprim e loro assiociazioni [cotrimoxazolo (C)] i sulfamidici raggiungono concentrazioni fetali pari al 90% di quelle materna sulfametoxazolo: capacità di mobilizzare la bilirubina ittero neonatale se somministrato in prossimità del parto trimetoprim ad alto dosaggio è teratogeno nei ratti (palatoschisi) sulfamidici, trimetoprim e cotrimoxazolo non sono teratogeni per l uomo deficit di acido folico (supplementazione nel I trimestre) IVU (anche nel I trimestre) Pneumocystis jiroveci Toxoplasmosi Nocardiosi

30 tetracicline superano la placenta e si acculano: nei denti alterazione del colore (giallo marrone scuro) predisposizione alle carie difetti dello smalto nelle ossa lunghe inibizione della crescita (fibula) nel cristallino cataratta epatosteatosi e tossicità epatica fatale nefropatia D

31 fluorochinoloni (C) artropatie con danno alla cartilagine nei cani in modelli animali i FQ ad alto dosaggio provocano aborto ed ossificazione ritardata o incompleta non sono riportati danni cartilaginei irreversibili in caso di esposizione pre-natale nell uomo 1 non evidenti effetti teratogeni nell uomo 2 nonostante questo, a scopo precauzionale, l utilizzo di FQ è controindicato in gravidanza, nel bambino e nel giovane adolescente in caso di necessità utilizzare ciprofloxacina o norfloxacina 1. Gough AW et al. Toxicol Pathol 1992; 20: Merlob P et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 69:83-89

32 aminoglicosidi uptake selettivo dal rene fetale danno nefroni in maturazione nefrotossicità danno irreversibile VIII nervo cranico ototossicità IV mese di gravidanza kanamicina e streptomicina > gentamicina tutti gli aminoglicosidi sono ototossici e nefrotossici D

33 FDA category vancomicina C teicoplanina C dalbavancina C oritavancina C telavancina daptomicina C B linezolid C colistina C tigeciclina D

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35 pz asintomantici donne in gravidanza intervento urogenitale no teratogenicità in studi su animali no teratogenicità in studi retrospettivi umani deficit di G6PD da evitare dopo la XXXII settimana di gestazione per il rischio di anemia emolitica fetale in caso di deficit di G6PD no teratogenicità in studi su animali no teratogenicità in studi retrospettivi umani attività in vitro su Enterococcus faecalis, VRE, Enterobacteriaceae ESβL+ e carbapenemi-r nitrofurantoina (B) cotrimoxazolo (C) fosfomicina (B)

36 TB treatment in pregnancy C C C safe D

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38 difetti SNC teratogeno in modelli animali iperpigmentazione cutanea amniosite idrocefalo anemia sideropenica

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40 Aber (Uganda), grazie per l attenzione