Dr. Francesco Santarelli U.O.C. di Cardiologia-UTIC- Emodinamica Ospedale civile di Teramo Direttore: Dr. Cosimo Napoletano

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1 Dr. Francesco Santarelli U.O.C. di Cardiologia-UTIC- Emodinamica Ospedale civile di Teramo Direttore: Dr. Cosimo Napoletano Hotel Sporting Teramo 17 settembre 2016

2 La terapia farmacologica nella fibrillazione atriale Bisoprololo Warfarin Verapamil EBPM Cordarone NOAC Clopidogrel Propafenone

3 Gli obiettivi della terapia nei pazienti con fibrillazione atriale Eliminare i sintomi; Ridurre il rischio trombo-embolico (CHADS 2 VASC score) in considerazione del rischio emorragico (HAS-BLEED score); Ripristinare il ritmo sinusale mantenendo il paziente in vita!!

4 L approccio terapeutico dipende dal contesto in cui trattiamo l FA PS, reparto di degenza (medico o chirurgico) Ambulatorio (cardiologico e non) Asintomatico o sintomatico Primo episodio o recidiva FC rilevata Epoca d insorgenza (< 48 h o > 48 h)

5 L approccio dipende anche dalla presenza di cardiopatia strutturale Cardiopatia ischemica; Cardiopatia ipertrofica, dilatativa, restrittiva; Cardiopatia ipertensiva; Cardiopatia valvolare. Importante anche la presenza di disfunzione ventricolare sinistra!! FE RIDOTTA FE CONSERVATA

6 Quale approccio? Oppure 5-5-5??

7 Indipendentemente dai diversi scenari 1) Protezione degli eventi trombo-embolici PAROSSISTICA PERSISTENTE PERMANENTE RITMO SINUSALE STESSO RISCHIO DI STROKE!!! FIBRILLAZIONE ATRIALE

8 Indipendentemente dai diversi scenari 2) Protezione degli eventi trombo-embolici

9 La terapia anticoagulante

10 Dabigatran Cumulative Hazard Rates D 110 mg vs. Warfarin RR = % CI = P = 0.35 STUDIO RELY D 150 mg vs. Warfarin RR = % CI = P = 0.03 Dabigatran110 Warfarin Dabigatran Years of Follow-up

11 Percentuale di eventi (%) Event Rate Rivaroxaban Rivaroxaban Warfarin STUDIO ROCKET-AF Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: < No. at risk: Giorni dalla randomizzazione Rivaroxaban Warfarin

12 Apixaban 4 STUDIO ARISTOTELE Apixaban è SUPERIORE a warfarin nella prevenzione dell ictus o dell embolia sistemica Pazienti con eventi (%) Warfarin Apixaban RRR 21% HR 0.79 (95% CI: ) p<0.001 per la non inferiorità p=0.01 per la superiorità Adapted from Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Mesi

13 Edoxaban ENGAGE AF-TIMI 48 INTENTION TO TREAT ANALYSIS

14 Metabolismo dei NOAc

15 Interazioni farmacologiche dei NAOc Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Atorvastatin P-gp/ CYP3A4 +18% no data yet no effect no effect Digoxin P-gp no effect no data yet no effect no effect Verapamil P-gp/ wk CYP3A % (reduce dose) no data yet + 53% (SR) (reduce dose 50%) minor effect Diltiazem P-gp/ wk CYP3A4 no effect +40% No data minor effect Quinidine P-gp +50% no data yet +80% (reduce dose 50%) Amiodarone P-gp % no data yet no effect minor effect Dronedarone P-gp/CYP3A % no data yet Ketoconazole; itraconazole; voriconazole; posaconazole P-gp and BCRP/ CYP3A4 +85% (reduce dose 50%) +50% no data yet % +100% no data yet up to +160% " Red = contraindicated; Orange = adapt dose; Yellow = consider dose reduction if two concomitant yellow interactions present Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

16 Indipendentemente dai diversi scenari 2) Controllo della frequenza cardiaca (con o senza ripristino del ritmo sinusale) Control of the ventricular rate using a beta blocker or nondihydropyridine calcium channel antagonist is recommended for patients with paroxysmal, persistent, or permanent AF. I B

17 Controllo della FC BETA- BLOCCANTI Beta- 1 selettivi Beta- 1 non selettivi CALCIO- ANTAGONISTI NDP ATENOLOLO ( mg per os QD) METOPROLOLO (2.5-5 mg ev in 2 minuti, ripetibile per 3 volte; mg per os BID, mg per os QD nella form. LR) BISOPROLOLO ( mg per os QD) CARVEDILOLO ( mg per os QD) NADOLOLO ( mg per os QD) ESMOLOLO (500 mcg/kg ev in 1 minuto, poi /Kg/minuto) PROPRANOLOLO (1 mg/kg in 1 minuto, ripetibile per 3 volte ad intervalli di 2 minuti; mg per os TID/QD) VANTAGG I Rapido controllo della frequenza cardiaca in urgenza (in PS) Buon controllo della f.c. sia a riposo che da sforzo (in cronico) DA EVITARE IN CASO DI Anamnesi positiva per asma bronchiale, COPD, bronco- stenosi in atto FA preeccitata (pz con con WPW!!) Instabilita emodinamica con indicazione a CVE urgente VERAPAMIL ( mg per os QD) DILTIAZEM (2.5-5 mg ev in 2 minuti, ripetibile per 3 volte; mg per os BID, mg per os QD nella form. LR) VANTAGGI Rapido controllo della frequenza cardiaca in urgenza (in PS) Buon controllo della f.c. sia a riposo che da sforzo (in cronico) DA EVITARE IN CASO DI FA preeccitata (pz con con WPW!!) HF con disfunzione sistolica ventricolare sx Instabilita emodinamica con indicazione a CVE urgente

18 Controllo della FC DIGOSSINA ( LANOXIN ): 0.25 mg ev fino max 1.5mg/24 h; mg per os QD METIL- DIGOSSINA ( LANITOP ): molto poco usata!! VANTAGGI L unico cronotropo negativo (effetto vagotonico) ad azione inotropa positiva (blocco ATP- asi pompa Na/K) Efficace nel controllo della f.c. negli anziani (basso tono adrenergico!!) ed ideale nei pazienti con HF SVANTAGGI Lento raggiungimento dello stady state (necessita di carico ev od orale) Discreto controllo della f.c. a riposo, insufficiente durante sforzo fisico (soprattutto nei giovani!) Ridotta finestra terapeutica con possibile accumulo e tossicita (controllo digitalemia dopo 2 settimane e successivamente ogni 3-6 mesi. meglio valori non superiori a 0.9 ng/ml) IN CASO DI CVE ESTERNA, SECONDO LE LINEE GUIDA AHA, NON E RICHIESTA LA SOSPENSIONE DEL FARMACO A MENO CHE NON CI SIANO DUBBI SULLA PRESENZA DI TOSSICITA IN ATTO (RISCHIO DI ARITMIE VENTRICOLARI REFRATTARIE!!)

19 Controllo della FC Atrial Fibrillation No Other CV Disease Hypertension or HFpEF LV Dysfunction or HF COPD Beta blocker Diltiazem Verapamil Beta blocker Diltiazem Verapamil Beta blocker Digoxin Beta blocker Diltiazem Verapamil Amiodarone CLASSE II B

20 Controllo del ritmo CLASSE I CLASSE III CLASSE I BLOCCO I Na CLASSE III BLOCCO I Kr/Ks

21 Prevenzione delle recidive con farmaci non antiaritmici ACE-I / ARB ANTIALDOSTERONICI TRACE, SOLVD, Val-HeFT HOPE, LIFE, TRASCEND ENPHASIS I HF PREVENZIONE PRIMARIA (HF PZ!!) Ia STATINA ARMYDA-3 PREVENZIONE PRIMARIA (CCH) Ia OMEGA-3 OPERA NESSUN EFFETTO (II b) RANOLAZINA RAFFAELLO CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA

22 Antiaritmici CLASSIFICAZIONE DI VAUGHAN WILLIAMS CLASSE I A CLASSE I C CLASSE III CHINIDINA DISOPIRAMIDE PROPAFENONE FLECAINIDE AMIODARONE SOTALOLO IBUTILIDE DOFETILIDE VERNAKALANT DRONEDARONE ATTUALMENTE INDICAZIONE CLASSE IIb USO LIMITATO A SITUAZIONI SPECIFICHE (NON CONTEMPLATI NELLE LINEE GUIDA EUROPEE)

23 Propafenone BLOCCO CANALI Na DEBOLE BETA-BLOCCANTE NS (simpaticolisi) PROPAFENONE CLASSE I C se QRS > 25% rispetto al valore basale ridurre o sospendere il farmaco CARDIOVERSIONE FARMACOLOGICA IN PS (somministrazione per via endovenosa) 2 mg/kg in minuti (potenzialmente seguita da infusione per 2 h) PILL IN THE POCKET (somministrazione per OS) 450 mg RR se peso < 70 Kg 600 mg RR se peso > 70 Kg Efficacia: 60 % ad 1 anno PREVENZIONE RECIDIVE FA (somministrazione per OS) mg/die (RR) mg BID (RP) Ripristino RS: 50% a 3 h, 76% ad 8 h

24 Flecainide BLOCCO CANALI Na AZIONE VAGOLITICA (minore bradicardia!) FLECAINIDE CLASS I C se QRS > 25% rispetto al valore basale ridurre o sospendere il farmaco CARDIOVERSIONE FARMACOLOGICA IN PS (somministrazione per via endovenosa) 2 mg/kg in minuti (max 150 mg!!) seguita da eventuale infusione per max 24 h Efficacia: 70 % a 1 anno PREVENZIONE RECIDIVE FA (somministrazione per OS) mg/die (RR) mg QD (RP) PILL IN THE POCKET (somministrazione per OS) 200 mg RR se peso < 70 Kg 300 mg RR se peso > 70 Kg Ripristino RS: 68% a 3 h, 91% ad 8 h

25 Flecainide a lento rilascio Struttura dei microgranuli alla microscopia elettronica EUDRAGIT S-100 Dissoluzione dei microgranuli a livello intestinale FLECAINIDE MODESTO EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO BIODISPONIBILITA DELL 80% INCREMENTO GRADUALE DEI LIVELLI EMATICI A 2-3 ORE PICCO A CIRCA ORE STADY STATE DOPO 5 GIORNI

26 Farmacocinetica della flecainide Concentrazioni plasmatiche di flecainide (valori medi e SD) nel tempo per flecainide IR e flecainide CR dopo somministrazione di dose singola o ripetuta di 100 e 200 mg

27 Farmacodinamica della flecainide " Riduce le variazioni circadiane della durata del QRS rispetto alla flecainide IR. " La Flecainide RP neutralizzando gli aumenti delle variazioni del QRS dimostrati durante l attività diurna dei pazienti, può ridurre potenziali problemi di tolleranza.

28 Studio Epiflec Eventi avversi correlati ad alterazioni del ritmo e/o della conduzione Flecainide IR (n= 838) Flecainide CR (n= 214) Flecainide IR-CR (n= 242) Proaritmie Flutter Disturbi della conduzione atrio-ventricolare Bradicardia sintomatica Extrasistole ventricolari Eventi avversi correlati a alterazioni del ritmo 33 (3,9%) 3 (1,4%) 9 (3,7%) " Nei trattati solo con Flecainide LR si è osservato una minore % di eventi avversi correlati a alterazioni del ritmo e/o della conduzione. Tutti gli antiaritmici sono anche proaritmici!!!!!!!

29 Capita più spesso di quanto si possa pensare!!! CONVERSIONE FA IN FLUTTER ATRIALE A CONDUZIONE AV RAPIDA ED ABERRANTE CVE

30 E capita anche questo SLATENTIZZAZIONE DI PATTER BRUGADA V1 V2 V3

31 Controllo del ritmo BLOCCO CANALI Ik r (uso-frequenza inversa) BETA-BLOCCANTE NS SOTALOLO CLASS III se QTc > 500 msec sospendere il farmaco CARDIOVERSIONE FARMACOLOGICA IN PS PREVENZIONE RECIDIVE FA mg/die (generalmente in due somministrazioni) Efficacia: 40% ad 1 anno

32 Controllo del ritmo BLOCCO CANALI Na, K, CALCIO-ANTAGONISTA BETA-BLOCCANTE AMIODARONE CLASS III se QTc > 500 msec sospendere il farmaco CARDIOVERSIONE FARMACOLOGICA IN PS 5 mg/kg SG ev in bolo seguiti da 15 mg/kg in SG ev a 36 ml/h per 6 ore e 21 ml/h per le successive 18 ore (consigliate max 24 ore) EFFICACIA IN ACUTO: 43% ad 8 ore e 68% a 24h PREVENZIONE RECIDIVE FA (somministrazione per OS) mg/die Efficacia: 75% ad 1 anno N.B. MAI APPROVATO DALL FDA PER IL TRATTAMENTO DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

33 Controllo del ritmo BLOCCO CANALI Na, K, CALCIO-ANTAGONISTA BETA-BLOCCANTE DRONEDARONE CLASS III se QTc > 500 msec sospendere il farmaco PREVENZIONE RECIDIVE FA (somministrazione per OS) 800 mg/die (400 mg ogni 12 ore) Efficacia: 36% ad 1 anno VANTAGGI: Riduzione mortalita cardiovascolare, non altera la funzione tiroidea SVANTAGGI: Minor efficacia e ridotta tollerabilita, sconsigliato o controindicato con i NOAC, controindicato in caso di scompenso cardiaco in atto o pregresso, NYHA III-IV, FE < 40%

34 Controllo del ritmo BLOCCO CANALI I Kr ATTIVAZIONE I Na lenta IBUTILIDE CLASS III CARDIOVERSIONE FARMACOLOGICA IN PS 1 mg ev in 10 minuti (ripetibile se inefficace, alla dose ridotta di 0.01 mg/kg se peso < 60 Kg) Efficacia del 40% (tempo medio al ripristino del RS: 27 minuti) Piu efficace sul FLA!! Rischio di TdP (8.3%).. Monitoraggio ECG per 4-6 ore = Poco usato!!!

35 Controllo del ritmo I Kur, I K ACH, Ito, late I Na (only in EUROPE since 2010) VERNAKALANT Approvato ma non commercializzato ATRIAL SELECTIVE ANTIARRHYTHMIC DRUGS in Italia PR/QRS/QT CARDIOVERSIONE FARMACOLOGICA IN PS 3 mg/kg ev in 10 minuti (dose max 339 mg) ripetibile se inefficace dopo 15 minuti, alla dose 2 mg/kg (max 226 mg) RS nel 52% a 90 minuti. FA non chirurgica < 7 gg FA post-chirurgica < 3 gg

36 Ma quindi che dobbiamo fare?

37 Metanalisi nella FA acuta Ripristino del ritmo sinusale entro 1-2 ore Propa Fleca Ibut Sot Amio Dig Pla Study N Patients N

38 100 Mantenimento del ritmo sinusale ad 1 anno dalla CV Plac Quin Disop Propa Fleca Sotal Amio Studi N Pazienti N

39 Efficacia e tollerabilità Studi N Sinus Rhythm Adverse Events Plac Quin Disop Propa Fleca Sotal Amio Pazienti N

40 Effetti proaritmici

41 Mantenimento del ritmo sinusale a distanza

42 Scusa ma stavi parlando con me??

43 Timing della CV in fase acuta Cardiopatia? No (o lieve) Si Propafenone I Flecainide I Vernakalant? Amiodarone IIa ref - HF Amiodarone IIa Ibutilide IIa Coronaropatia Amiodarone IIa Ipertensione Elevata efficacia nel FLA Fino all 8% di rischio di TdP (allunga il QT!!). Monitoraggio ECG per almeno 8 ore No IVS >1.4 mm Si Propafenone I Flecainide I Vernakalant? Amiodarone IIa Vernakalant?

44 Profilassi delle recidive No (o lieve) Cardiopatia? Si ref- HF Coronaropatia Ipertensione Flecainide I Dronedarone I Propafenone I Amiodarone IIa Sotalolo IIa Amiodarone IIa Beta-bloccanti IIa Dronedarone IIa Sotalolo IIa Amiodarone IIa Beta-bloccanti IIb No IVS >1.4 mm Flecainide I Propafenone I Dronedarone I Sotalolo IIa Si Dronedarone IIa Amiodarone IIa

45 Come dicevo all inizio. Eliminare i sintomi senza eliminare il paziente!!

46 Grazie per l attenzione!!