UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO

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1 UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO DOSIMETRIA DEGLI ORGANI SANI E DELLE LESIONI NEI TRATTAMENTI MEDICO NUCLEARI DEI TUMORI NEUROENDOCRINI CON SOMATOSTATINA RADIO MARCATA CON 177 Lu-DOTATATE E 90 Y- DOTATATE. RELATORE: Dott. Marco Maccauro CORRELATORE: Dott. Carlo Chiesa STUDENTESSA: Accardo Liliana 1

2 INDICE INTRODUZIONE 5 1 MATERIALI E METODI Generalità sulla terapia con DOTATATE marcato con 90 Y e 177 Lu Valutazione della dose tramite il metodo MIRD e l utilizzo della dose biologicamente efficace (BED) Dose Biologicamente Efficace (BED) Calibrazioni preliminari Acquisizione dati, trasmissiva/blank/emissiva Elaborazione dati Correzione per lo scatter Inserimento dei dati nel foglio elettronico Determinazione della massa reale degli organi Dosimetria dedotta per 90 Y-DOTATATE 33 2 RISULTATI BED ai reni Valutazioni delle metastasi 37 3 DISCUSSIONE Metodo dosimetrico Dosimetria dei reni Dosimetria delle metastasi 52 4 CONCLUSIONI 57 2

3 ELENCO DELLE FIGURE Figura 1 13 Figura 2 21 Figura 3 24 Figura Figura Figura 5 31 Figura 6 33 Figura 7 34 Figura 8 45 Figura 9 40 Figura Figura Figura Figura

4 ELENCO DELLE TAVOLE Tabella 1 21 Tabella Tabella Tabella Tabella Tabella Tabella Tabella 4 48 Tabella

5 RINGRAZIAMENTI Desidero innanzitutto ringraziare il Dottor Carlo Chiesa per i preziosi insegnamenti durante l internato di tesi e per le innumerevoli ore dedicate a questo lavoro e sottratte ai suoi numerosi impegni. Intendo poi esprimere riconoscenza al Dottor Marco Maccauro, sottolineando la sua disponibilità nel fornirmi dati indispensabili per la realizzazione della tesi. In particolare, vorrei esprimere la mia sincera gratitudine a Marta Mira, per il suo contributo alla realizzazione del lavoro. Infine, ho desiderio di ringraziare con affetto i miei genitori per il sostegno ed il grande aiuto economico che mi hanno dato; la mia famiglia e gli amici, per essermi stati vicini durante questi tre anni di lavoro. 5

6 INTRODUZIONE La terapia medico nucleare segue schemi di trattamento che raramente impiegano una pianificazione dosimetrica, o una verifica post terapia delle dosi impartite agli organi sani e alle lesioni, a differenza della radioterapia con fasci esterni e della brachiterapia. Da anni, l Istituto Nazionale Tumori di Milano (INT) studia i vantaggi e i limiti dell applicazione della dosimetria ai trattamenti medico nucleari impiegati per la cura di varie patologie (carcinoma differenziato tiroideo metastatico, tumori neuroendocrini, linfomi non Hodgkin, lesioni epatiche primitive e secondarie trattate con microsfere marcate con l emettitore beta 90 Y). Nel caso dei tumori neuroendocrini, che esprimono recettori per la somatostatina, i trattamenti con peptidi radiomarcati analoghi della somatostatina si sono dimostrati efficaci e hanno presentato scarsi effetti di tossicità. Il protocollo di ricerca attualmente in corso presso INT consiste in sei cicli di terapia con l alternanza di 177 Lu- DOTATATE e 90 Y-DOTATATE. All inizio degli anni 90, veniva utilizzato il DOTATOC marcato con 90 Y, ma oggi è stato per lo più sostituito dal DOTATATE, poiché quest ultimo presenta molecole con maggiore affinità per la somatostatina. Tuttavia, alcuni pazienti trattati con 90 Y-DOTATOC hanno mostrato tossicità renale tardiva irreversibile (insufficienza renale). Tale tossicità è stata correlata a parametri dosimetrici, ed è stata 6

7 dimostrata, sia pur su un numero limitato di pazienti, una correlazione con la Dose Biologicamente Efficace (BED) e non con la dose assorbita dall organo. In questo trattamento, il rene risulta essere pertanto l organo critico, ovvero quello che all aumentare della dose assorbita ha più probabilità di subire tossicità radio indotta, in quanto questi radio farmaci vengono eliminati per lo più per via renale. È ancora oggetto di studio il contributo alla tossicità renale da parte del 177 Lu. Per prevenire le tossicità radio indotte, il terapeuta ha chiesto all esperto in fisica medica la valutazione dosimetrica dei pazienti trattati. Tale studio viene effettuato nel corso del primo ciclo con 177 Lu-DOTATATE, in quanto il 177 Lu, oltre a essere un beta emettitore, emette anche radiazioni gamma, che permettono le acquisizioni scintigrafiche necessarie per la dosimetria. Mediante opportuni calcoli sono state previste le BED ai reni fino sesto ciclo di terapia programmato per ogni paziente; in modo da fornire al medico specialista una previsione quantitativa della dose assorbita dagli organi sani e dalle lesioni nel corso dei 6 trattamenti. Inoltre, per la prima volta in questo lavoro di tesi, sono state valutate le dosi assorbite dalle lesioni, e ne è stata fatta un analisi di correlazione con la risposta valutata radiologicamente 6 mesi dopo l inizio dei cicli terapeutici. L allievo TSRM ha collaborato con l esperto in fisica medica per valutare le dosi agli organi sani e alle lesioni. In totale sono stati eseguiti 26 studi dosimetrici e sono state valutate 22 lesioni. 7

8 L allievo TSRM è stato investito delle seguenti mansioni e responsabilità: organizzazione dell acquisizione della serie di scintigrafie richieste dalla procedura dosimetrica; correzione dello scatter attraverso la sottrazione dell immagine di scatter da quella emissiva, volumetria degli organi bersaglio su CT, definizione delle regioni di interesse sulle immagini scintigrafiche, inserimento dei numerosi dati dei conteggi nel foglio elettronico per il calcolo dei tempi di residenza. Per un gruppo di pazienti trattati, sono stati recuperati, analizzati a riorganizzati dati precedentemente raccolti. Le dosimetrie sono state eseguite in toto dall allievo TSRM dall inizio del lavoro di tesi ad oggi, fornendo all esperto in fisica medica i dati necessari per il calcolo delle dosi. 8

9 MATERIALI E METODI 1.1 GENERALITA SULLA TERAPIA CON DOTATATE MARCATO CON 90 Y E 177 Lu Negli anni 90 era stata introdotta la terapia recettoriale dei tumori neuroendocrini mediante analoghi della somatostatina marcati con 90 Y (DOTATOC). Lo sviluppo nell ambito dei radiofarmaci ha portato alla creazione di una nuova molecola, il DOTATATE, con maggior affinità per i recettori della somatostatina, e all introduzione di un nuovo radionuclide, il 177 Lu. Il vantaggio di utilizzare l alternanza di 90 Y e 177 Lu legati a radiopeptidi, risiede nelle loro proprietà fisiche. [1,2] Essi possiedono infatti un emivita, ma soprattutto un energia di emissione beta e quindi un range di penetrazione molto differenti. L 90 Y, con la sua emivita di 64 ore e la sua alta energia beta (energia massima e media di 933 kev e 2280 kev rispettivamente), è in grado di contrastare la distribuzione non omogenea della captazione dei peptidi nei tumori solidi sfruttando l effetto crossfire. Tuttavia, per lesioni di piccole dimensioni (< 2 cm) rilascia la dose in gran parte al di fuori delle stesse e comporta un importante rischio agli organi sani quali fegato, milza e reni, rendendo inoltre molto ardua la dosimetria: in quanto puro emettitore β-, è possibile 9

10 visualizzare le immagini di bremsstrahlung, che tuttavia sono di pessima qualità. Una recente innovazione consiste nell acquisire immagini di 90 Y mediante tomografi PET, poiché è stata evidenziata una emissione di positroni da questo radionuclide con una probabilità incredibilmente bassa di 32/1' Le acquisizioni richiedono quindi alta attività concentrata nel campo di vista e scansioni di una posizione per almeno 15 minuti. Il 177 Lu invece, emette raggi gamma con due picchi di energia a 113 kev e 208 kev con probabilità di emissione bassa (6% e 11%), e raggi β- con una energia beta massima e media di 500 kev e 149 kev rispettivamente. È quindi vantaggioso poiché, a differenza dello iodio 131, permette di ottenere immagini scintigrafiche da un paziente somministrato con attività terapeutica senza il problema della saturazione della gamma camera e senza produrre alti ratei di esposizione attorno al paziente (vantaggio per gli operatori). Inoltre la sua emivita molto lunga, di quasi sette giorni, permette una completa e corretta esecuzione della dosimetria nell arco della settimana. Il range massimo di penetrazione delle particelle è di 2 mm, nettamente inferiore a quello del 90 Y, che è di 11.3 mm. Questo tuttavia può essere un vantaggio, in quanto un alta frazione dell energia beta emessa viene assorbita anche in lesioni di piccole dimensioni, cosa che non accade per 90 Y. Per quanto l effetto crossfire venga ridotto, il 177 Lu è dunque più adatto per trattare tumori di piccole dimensioni e micrometastasi. Quindi è nata l'idea di sfruttare l alternanza nella somministrazione di questi due isotopi così differenti, in modo da poter irradiare 10

11 efficacemente sia lesioni di dimensioni grandi che piccole: il 177 Lu è più efficace sulle lesioni di diametro inferiore ai 2 cm, mentre l 90 Y su quelle di diametro maggiore. La scelta dell attività (MBq) terapeutica da somministrare al paziente si basa su due criteri contrastanti: - La dose assorbita dal tumore sia sufficientemente alta per avere una maggiore efficacia terapeutica. - La dose assorbita dagli organi sani deve essere sufficientemente bassa per rendere meno probabile l insorgenza di tossicità radioindotte. Da questo punto di vista il rene è l organo critico per i trattamenti con radiopeptidi analoghi della somatostatina. Si intende con organo critico l organo che all aumentare dell attività somministrata, o alla ripetizione delle somministrazioni, per primo riceve la dose più vicina al limite di tossicità. Sono infatti riportati in letteratura casi di insufficienza renale irreversibile dopo terapia con 90 Y-DOTATOC. Tuttavia, nonostante le bassi dosi assorbite al midollo emopoietico, si sono osservati casi di tossicità ematologica reversibile (diminuzione di piastrine e globuli bianchi), sia con 11

12 90 Y che con 177 Lu, imputabili probabilmente ad un modello dosimetrico che non tiene conto di captazioni specifiche dei radionuclidi a livello di superficie ossea o parenchima midollare. Data l assenza di correlazione tra dosimetria del midollo e tossicità emopoietica, riportata anche in letteratura, la valutazione della dose al midollo mediante i prelievi ematici è stata sospesa perché ingiustificata. 1.2 VALUTAZIONE DELLA DOSE TRAMITE IL METODO MIRD E L UTILIZZO DELLA DOSE BIOLOGICAMENTE EFFICACE (BED) Al fine di eseguire una stima di dosimetria interna sono necessari diversi tipi di conoscenze ed informazioni [3]: - informazioni di tipo fisico, sul decadimento del radionuclide di interesse sulle radiazioni emesse; - informazioni di tipo fisico sulla distribuzione e l assorbimento dell energia delle radiazioni incidenti nell organo bersaglio (disponibili per fantocci simulanti l uomo standard); - informazioni di tipo biologico, sulla distribuzione del radionuclide nell organismo, in particolare sul suo accumulo in specifici organi sorgente e sulla biocinetica (tempo di dimezzamento biologico) da misurare su ogni paziente da trattare. 12

13 Nei trattamenti medico-nucleari si ipotizza che la dose assorbita dagli organi sani e dal tumore sia direttamente proporzionale all attività somministrata. Pertanto lo studio dosimetrico migliore si dovrebbe effettuare prima della somministrazione terapeutica, con bassa attività (attività diagnostica), assumendo che l utilizzo di alta attività terapeutica mantenga la proporzionalità. Questo è un problema ancora oggetto di studio. Per questo ha senso anche la dosimetria durante il trattamento (dosimetria di verifica), che comunque è molto meno complessa da un punto di vista logistico poiché il paziente è ricoverato. Inoltre, per radiofarmaci che prevedano cicli di terapia ripetuti, come il DOTATATE, la dosimetria di verifica nel primo trattamento può assumere carattere previsionale per i cicli successivi per quanto riguarda gli organi sani, con riserva per le lesioni. Infatti dati pubblicati [8] riportano una diminuzione della dose assorbita dalle lesioni nella successione dei cicli, come effetto della terapia stessa. Il metodo impiegato più comunemente oggi per la dosimetria interna è stato originariamente introdotto dal Comitato MIRD (Medical Internal Radiation Dose) della Society of Nuclear Medicine [4]. In seguito tale metodo è stato sostanzialmente adottato dalla ICRP, con integrazioni atte a renderlo idoneo ad un impiego più generale, per tutte le situazioni di contaminazione interna oltre che nel caso della stima di dose a pazienti a seguito della somministrazione di un radiofarmaco. Il punto di partenza del metodo è lo studio di un fantoccio virtuale (figura 1), nel quale 13

14 vengono simulate mediante metodi Montecarlo il propagarsi delle radiazioni e la deposizione di energia. FIGURA 1: Fantoccio MIRD. cervello colonna vertebrale cranio costole polmone ossa del braccio cuore fegato rene intestino crasso superiore vescica pelvi intestino tenue intestino crasso inferiore Il metodo MIRD consente di calcolare la dose media ai vari organi del corpo umano, nel caso di assorbimento uniforme, conoscendo la quantità di radioattività presente negli organi stessi e il suo andamento temporale (curva attività tempo TACT). Nota la cinetica del radiofarmaco in tutti gli organi sorgente, cioè che captano 14

15 attivamente, è possibile calcolare la dose media ai vari organi bersaglio. Considerando il caso più semplice di un organo che si autoirraggia, è facile comprendere il significato delle formule MIRD. Ad esempio per una tiroide durante terapia per ipertiroidismo, il rateo o intensità di dose dd/dt (Gy/min) è proporzionale all attività presente ad ogni istante. dd/dt = A(t) S Consideriamo per ora S una semplice costante di proporzionalità. La dose all organo sarà tanto maggiore quanto più il nuclide permane nell organo. Tale attività varia nel tempo. È necessario dunque studiare sul paziente la curva attività-tempo con una serie di misure. Per ottenere la dose assorbita (gray) occorre poi effettuare un integrale del rateo di dose nel tempo dall istante della somministrazione fino all infinito. D = [dd/dt] dt = A(t) S dt = S A(t) dt Il fattore S è costante e può venir estratto dall integrale. La parte restante convenzionalmente viene definita come attività cumulativa 15

16 Ã = A(t) dt [MBq h]. Dato che l attività è un numero di decadimenti al secondo, moltiplicandola per un tempo si ottiene un numero puro. L attività cumulativa è quindi il numero di decadimenti avvenuti nell organo. La formula MIRD diviene molto semplice: D = Ã S Questa dice che la dose è direttamente proporzionale al numero di decadimenti nell organo. È più comodo nelle applicazioni avere la dose per unità di attività somministrata d = D/A 0 [Gy/GBq]. d = D / A 0 = Ã/A 0 S Il rapporto τ = Ã / A 0 16

17 È detto tempo di residenza, e formalmente è un tempo, anche se fisicamente rappresenta il numero di decadimenti nell organo per unità di attività somministrata. La formula finale per il calcolo è: d = τ S Il fattore S, dal nome dello studioso Snyder, è la costante di proporzionalità che dipende dall isotopo utilizzato e dalla forma e densità dell organo in questione. Il fulcro del metodo MIRD è aver tabulato i fattori S per centinaia di isotopi, per varie coppie organo sorgente organo bersaglio, e per diversi fantocci (adulto, ragazzo, bambino di varie età ecc ). In sintesi comunque, i fattori S sono noti e tabulati. Nel caso di più organi sorgente, è necessario sommare tutti i contributi che irraggiano un certo organo bersaglio. Nel 2005 è stato messo a punto dal Radiation Internal Dose Information Center di Oak Ridge, il software OLINDA/EXM che consente di calcolare la dose ai vari organi del corpo umano per unità di attività somministrata, per più di 200 radionuclidi. Il software OLINDA/EXM può essere installato su un normale PC ed è facilmente utilizzabile. Il calcolo richiede l introduzione, da parte dell utente, delle informazioni relative alla cinetica del radiofarmaco somministrato, ossia dei tempi di residenza degli 17

18 organi sorgente. Noti questi, il programma non esegue altro che la moltiplicazione τ S e le somme sopra descritte. Facendo delle considerazioni relative ai vantaggi e gli svantaggi del metodo MIRD, potremmo constatare che questo software ha il grosso vantaggio di essere formalmente molto semplice. Esso divide nettamente gli aspetti fisico-geometrici (contenuti nei fattori S) rispetto a quelli temporali (captazione e cinetica individuale del radiofarmaco contenuta in Ã). Il suo utilizzo non richiede alcuna informazione sulla geometria e sulla composizione degli organi sorgente e bersaglio, in quanto devono essere introdotti unicamente (cosa comunque non banale) i dati relativi alla cinetica individuale del radiofarmaco (tempi di residenza). La semplicità e generalità del metodo, d altro canto, comportano ovviamente alcune limitazioni. Innanzitutto nel caso di captazione non uniforme il metodo MIRD non può fornire risultati attendibili. Inoltre la valutazione della dose ai vari organi si riferisce al paziente standard, descritto dal fantoccio antropomorfo mostrato in figura 1, eventualmente modificato per simulare diverse età del paziente. Dunque la dosimetria viene effettuata non alla vera struttura anatomica della persona in studio, ma al fantoccio MIRD. Tale limitazione è tuttavia meno influente in terapia, ove il contributo alla dose è prevalentemente dato dai raggi beta che vengono completamente assorbiti dall organo captante. 18

19 L unica personalizzazione possibile con OLINDA sulla geometria degli organi riguarda la loro massa, misurabile effettuando la volumetria su immagini 3D radiologiche (CT e NMR). Questa personalizzazione è comunque molto importante e necessaria nelle applicazioni terapeutiche Dose Biologicamente Efficace (BED) A partire dall anno 2005 è stato dimostrato che la dose assorbita è necessaria ma non sufficiente per prevedere la tossicità renale osservata. Il parametro introdotto per superare questo limite è la BED (Biologically Effective Dose). La BED rappresenta il numero di gray BED necessari a produrre lo stesso effetto biologico ottenuto con differenti condizioni di irradiazione. Ad esempio, due irraggiamenti al rene effettuati con fasci esterni o con un radiofarmaco, con dose assorbita di 30 gray, non possono essere confrontati e non producono lo stesso effetto biologico. È necessario calcolare la BED corrispondente ai due casi ed effettuare il confronto. Similmente in brachiterapia, trattamenti a basso o alto rateo di dose (LDR, HDR) vengono pianificati con diverse dosi assorbite totali, ma in modo da fornire la stessa BED al tumore della prostata. Il calcolo della BED richiede la conoscenza della dose assorbita D, ma in aggiunta di altri parametri radiobiologici (radiosensibilità e tempo di riparazione dei danni sub letali delle cellule di un tessuto specifico). È dimostrato che pazienti con seri effetti collaterali ai reni (perdita tardiva ed irreversibile della funzionalità renale) erano stati trattati 19

20 con alta BED. Pur avendo ricevuto tutti una fissata dose assorbita ai reni (27 Gy), i pazienti trattati con un numero ridotto di cicli o in un unico ciclo, hanno avuto valori di BED maggiori, e hanno mostrato tossicità renale, rispetto ad altri pazienti trattati con un numero maggiore di cicli, e che non hanno mostrato tossicità [5]. Nella terapia con i radiopeptidi, protocolli di trattamento basati su cicli multipli potrebbero rappresentare una strategia valida per una minore tossicità renale, mantenendo l efficacia terapeutica poiché i tumori sono meno sensibili alle differenze nei ratei di dose impiegati. La BED limite ai reni attualmente proposta è: 40 gray in un paziente sano [5] 28 gray in presenza di fattori di rischio (ipertensione, diabete) [6] 1.3 CALIBRAZIONI PRELIMINARI Il metodo delle viste coniugate è basato sulla seguente formula che fornisce l attività A in un oggetto noti i seguenti parametri: 1) il fattore di calibrazione C che permette di convertire il rateo di conteggi in attività ([C]= cpm/kbq). 20

21 2) il coefficiente di attenuazione lineare effettivo µ per 177 Lu in acqua, necessario per la correzione dell attenuazione 3) Lo spessore L del paziente relativo alla ROI sull organo in studio La formula è: A = I A I P e µ el /2 1 C IA e IP sono i conteggi anteriori e posteriori corretti per lo scatter e il fondo. Per poter dedurre valori di attività (kbq) dai conteggi registrati nelle immagini scintigrafiche, sono indispensabili alcune calibrazioni della gamma camera, per ottenere C e µ. L invece si misura su paziente mediante le acquisizioni blank e trasmissiva. Con l ausilio di tre differenti inserti riempiti con una soluzione di 177 Lu, l allievo TSRM ha eseguito una serie di scansioni con le due teste della gamma camera. I fantocci utilizzati sono stati: a) Simulazione del rene: inserto miocardio 150 ml, 524 MBq riempito nella parte esterna con radioattività, e nella parte interna con acqua non radioattiva b) Simulazione del fegato: bottiglia in plastica da 2000 ml, 485,3 MBq c) metastasi di forma regolare: sfera di 37 mm di diametro, 241,4 MBq 21

22 Ogni inserto è stato inserito in un grosso fantoccio cilindrico di diametro 35 cm, posizionato sul lettino come una pentola, riempito a ogni scansione con l aggiunta di uno spessore di 4 cm di acqua, fino ad un massimo di 24 cm. In seguito, l allievo TSRM ha eseguito la sottrazione per lo scatter, si è occupato del disegno delle ROI e del conteggio dell attività rilevata dalla gamma camera ad ogni scansione, notando che il rumore aumentava progressivamente con l accrescersi del livello d acqua per la testa superiore, mentre i conteggi rilevati dalla testa inferiore rimanevano uniformi. È stato così possibile ottenere i numeri corrispondenti all attenuazione del corpo e del lettino, e inserirli nel foglio elettronico predisposto. Figura 2: calibrazioni della gamma camera. T è lo spessore totale del fantoccio ad acqua più il lettino. kidney sphere liver C exp(-u T/2) C exp(-u T/2) C exp(-u T/2) T(cm) T(cm) T(cm) Da questa serie di misure è stato anche possibile ricavare lo spessore acqua equivalente del lettino. 22

23 TABELLA 1: i fattori necessari per applicare la formula delle viste coniugate, ottenuti mediante calibrazione assoluta della gammacamera Inserto cardiaco (rene) Sfera (metastasi) Bottiglia (fegato) C [cpm/kbq] 0,4730 0,362 0,5022 µ [ 1 / cm] 0,126 0,127 0,119 Spessore lettino [cm] 1,5 1,5 1,5 1.4 ACQUISIZIONE DATI, TRASMISSIVA/BLANK/EMISSIVA La differenza sostanziale tra una normale scintigrafia diagnostica e un acquisizione dosimetrica consiste nel fatto che quest ultima richiede la quantificazione dell attività in una regione o organo del corpo, mentre in diagnostica generalmente è sufficiente una rappresentazione visiva della distribuzione del radiofarmaco. La quantificazione è degradata da una serie di fenomeni fisici che devono essere corretti (attenuazione, diffusione (scatter), fondo di 23

24 attività sovrapposte nelle immagini planari, effetto di volume parziale). Lo studio dosimetrico dei radiopeptidi ha richiesto una scansione al giorno per quattro giorni dopo la somministrazione terapeutica. Si è utilizzata una gamma camera General Electric Infinia II VC a doppia testata con cristallo di spessore 1 pollice. Prima della somministrazione sono state acquisite le immagini necessarie per la correzione dell attenuazione, mediante sorgente piatta (flood) di 57 Co da 370 MBq: acquisizione trasmissiva sul paziente non iniettato e un acquisizione blank in assenza di paziente. Nella fase trasmissiva, il tecnico di radiologia in primo luogo posiziona il paziente non ancora iniettato supino con le braccia lungo i fianchi. In secondo luogo deve provvedere al corretto posizionamento delle due teste della gammacamera e del flood di 57 Co. Il protocollo richiede che la testa superiore venga portata a distanza prefissata identica per tutta la durata della scansione e per tutti i pazienti (20 cm nel nostro caso) e che la testa inferiore invece sia il più vicino possibile al lettino porta-paziente. Il sistema di contorno automatico del paziente è stato disabilitato per mantenere costante la sensibilità della gammacamera, che nella pratica dipende lievemente dalla distanza collimatorepaziente. 24

25 Il flood di cobalto viene posizionato sulla testa inferiore prestando attenzione che non venga schiacciato tra testata e lettino dal movimento automatico della testa stessa. Questo per evitare una possibile contaminazione ambientale con isotopo a lungo tempo di dimezzamento (nove mesi). Il flood quindi ci permette di acquisire l immagine anteriore trasmissiva. FIGURA 3: Immagine di scansione trasmissiva. Si nota la minor attenuazione in corrispondenza dei polmoni. L esame dura circa 20 minuti. Dopo la trasmissiva, si è mantenuta la posiziona radiale delle testate, riposizionando solo il lettino a inizio scansione, con notevole risparmio di tempo, per la fase blank. (un acquisizione identica a quella trasmissiva con la sola differenza che viene fatta senza paziente, ma solo con il flood di cobalto). Grazie a queste due acquisizioni (trasmissiva e blank), l esperto in fisica medica calcola l attenuazione media su ogni organo per i fotoni da 122 KeV, posizionando la ROI sul blank e poi sulla 25

26 trasmissiva. Il rapporto tra fotoni non attenuati e attenuati è ad esempio di circa venti volte in corrispondenza del fegato. Nella fase post-somministrazione il tecnico ha acquisito le immagini emissive, una per giorno, per quattro giorni. La prima scintigrafia è stata acquisita poco dopo la somministrazione a vescica piena, per avere tutta l attività somministrata nota nel corpo del paziente, allo scopo di verificare la calibrazione della gamma camera. Il paziente è supino con le braccia lungo i fianchi. Entrambe le teste della gamma camera sono posizionate alla distanza fissata (inferiore standard per i whole body, superiore a raggio 20 cm). È anche opportuno mantenere la stessa posizione del paziente intesa come coordinata longitudinale sul lettino. Per il blank e la trasmissiva con 57 Co (122 KeV) si utilizza il collimatore LEHR (Low Energy High Resolution), mentre per le emissive con 177 Lu (113 kev e 208 KeV) si è impiegato un collimatore MEGP (Medium Energy General Purpose). La durata da noi scelta per le scansioni di tipo whole body multistep è di 200 secondi per lettino, con 5 lettini a paziente. La scansione dura in totale circa 20 minuti. 1.5 ELABORAZIONE DATI: Correzione per lo scatter Com è stato già detto, il 177 Lu emette raggi beta con due picchi energetici:113 e 208 KeV. Nel primo gruppo di pazienti, le 26

27 acquisizioni sono state eseguite con due finestre di ampiezza 20% ciascuna centrate sul picco a 113 kev e a 208 kev. Sono state eseguite acquisizione di durata di 100 s per lettino con tecnica step & shoot whole body. Con questo metodo la qualità delle immagini potrebbe risultare non ottimale per le radiazioni di scatter dei fotoni primari a 208 kev che, una volta degradati in energia, possono entrare nella finestra a 113 kev. Per questo motivo, seguendo la pubblicazione di Garkawi et al [8], in un secondo gruppo di pazienti, si è cercato di migliorare la quantificazione introducendo il metodo di correzione per la radiazione diffusa (scatter) dal corpo del paziente, mediante acquisizione su un solo picco con tripla finestra energetica di acquisizione. E stata abolita la finestra sul picco a 113 kev, e si è utilizzata solo la finestra emissiva centrata a 208 kev con ampiezza 20%. Inoltre è stata creata dal fisico una finestra di ampiezza metà della finestra emissiva per registrare i contributi dello scatter, posizionata adiacente a sinistra della finestra emissiva (Figura 4.1). Per ogni scintigrafia, si sono acquisite due immagini: la prima (emissiva) con la finestra energetica centrata sul picco a 208 kev, e la seconda (di scatter) con la finestra adiacente. Con questa scelta, la correzione per lo scatter sul picco singolo è stata eseguita dall allievo TSRM sottraendo semplicemente l immagine di scatter dall immagine emissiva (Figura 4.2) 27

28 Figura 4.1: Metodo di correzione dello scatter: acquisizione sul picco meno influenzato dalla radiazione di scatter e correzione col metodo della doppia finestra 28

29 FIGURA 4.2: immagine emissiva, di scatter, e corretta col metodo della tripla finestra POST NON CORRETTA POST SCATTER POST CORRETTA PER SCATTER Questo procedimento ha permesso di ottenere immagini di qualità superiore, ossia con maggior contrasto, essendo quasi del tutto prive delle radiazioni di scatter. 29

30 1.5.2 Inserimento dei dati nel foglio elettronico Dopo l acquisizione delle scintigrafie, il TSRM è pronto per l elaborazione dei dati. Una prima parte consiste nel caricamento delle quattro immagini scintigrafiche, in aggiunta al blankscan e alla trasmissiva, nella stazione di elaborazione Siemens e.soft. Qui un programma ha permesso di visualizzare le immagini caricate, e conseguentemente di tracciare regioni di interesse (ROI) su ogni organo e stampare i conteggi presenti in quella selezione, sottraendo il fondo grazie ad una ROI a forma di C tracciata sul bordo dell organo. La valutazione del fondo dovuta ad attività sovrapposta all organo in studio è uno dei punti più delicati della dosimetria su immagini planari. Infatti il DOTATATE viene escreto non solo mediante urina, ma anche per via fecale. Per questo motivo la ROI attorno al rene è stata disegnata con grande cura in modo da includere eventuali captazioni intestinali sovrapposte al rene. Al fine di migliorare l accuratezza dosimetrica, sono state disegnate ROI solo attorno al rene sinistro, poiché il destro è sovente incapsulato nel fegato, organo captante fisiologicamente il DOTATATE e spesso sede di estese metastasi, molto captanti. Infine la e.soft ha stampato un tabulato contenente due conteggi per trasmissiva e blank dell organo in studio, e 4 conteggi (anteriore, posteriore, fondo anteriore, fondo posteriore) per ogni emissiva accompagnati da 4 valori di area in pixel. Quindi si hanno x ( ) = 34 numeri di cinque o sei cifre da inserire nel 30

31 foglio elettronico. Questo per ogni organo sorgente: fegato, milza, rene sinistro, total body, ed eventuali lesioni. Inutile dire che questa prima fase è una delle due operazioni più onerosa del metodo dosimetrico che nel nostro caso è completamente manuale. È stato impiegato il metodo delle viste coniugate. Nel caso dei reni e delle metastasi più posteriori, è stato utilizzato anche il metodo della vista singola posteriore, in cui è indispensabile misurare la profondità dell organo o della lesione sulle sezioni CT. La valutazione con le viste coniugate è stata confrontata a quella con la vista singola per assicurarsi della affidabilità del calcolo. 31

32 FIGURA 5: Esempio di tabulato dei conteggi per la milza. Questi dati sono stati inseriti dall allievo TSRM in un apposito foglio elettronico predisposto dal fisico, che calcola la correzione per l attenuazione per ogni organo, le curve per il dimezzamento fisico e biologico del radioisotopo e, infine, i tempi di residenza τ di ogni organo sorgente. Una volta inseriti detti tempi nel programma Olinda, si sono ottenuti il valori di dose assorbita per unità di attività somministrata da ogni organo. 32

33 1.5.3 Determinazione della massa reale degli organi Per un calcolo accurato della dosimetria è indispensabile il volume reale di ciascun organo, che può differire notevolmente dalla massa standard del fantoccio MIRD. Grazie alla stazione di elaborazione Siemens Leonardo installata in radiologia, l allievo TSRM ha contornato per ogni paziente studiato gli organi sulle fette CT di spessore 5 mm per ottenere l esatto volume. Per il rene, è preferibile utilizzare le immagini CT in fase arteriosa, e viene escluso il volume del calice mediante una finestra di numeri Hounsfield pari a [100, 400]. La stessa finestra è stata impiegata per la milza. Per il fegato invece si è impiegata la finestra Hounsfield [0, 190]. 33

34 FIGURA 6: Volumetria del rene su CT Dosimetria dedotta per 90 Y-DOTATATE La dosimetria al primo ciclo di 177 Lu-DOTATATE ha permesso di calcolare anche le curve attività tempo (TACT) per 90 Y-DOTATATE, nell ipotesi di identica cinetica per i due radiofarmaci. Mediante una doppia correzione per il decadimento, si è corretto per il decadimento del 177 Lu per ottenere i punti corrispondenti alla curva di eliminazione biologica (priva di decadimento). Poi gli stessi punti sono stati corretti con il tempo di dimezzamento di 90 Y per ottenere la curva corrispondente (figura 7). 34

35 FIGURA 7: Esempio di curva di decadimento per 177 Lu-DOTATATE, biologica e 90 Y-DOTATATE. rene sinistro 0,025 0,020 FIA 0,015 0,010 0,005 curva biologica 177Lu-DOTATATE 90Y-DOTATATE 0, t (h) RISULTATI Sono stati studiati 14 pazienti col metodo dei due picchi (1 gruppo) e 12 pazienti col metodo del picco singolo (2 gruppo), per un totale di 26 studi dosimetrici. Sono inoltre state esaminate 20 lesioni. Di queste, la risposta radiologica è stata disponibile per 12 lesioni. 35

36 Nelle tabelle 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; sono rappresentati i valori della dose per unità di attività e della dose assorbita dagli organi in un ciclo di 177 Lu e 90 Y DOTATATE, relative ai pazienti del doppio picco e del picco singolo. Sono stati inoltre inseriti dall allievo TSRM, il numero di cicli di terapia eseguiti da ogni paziente. Le masse degli organi sono state calcolate con volumetria CT, fatta eccezione di pochi pazienti per i quali, come mostrato sulle tabelle, si sono utilizzati valori di masse standard, a causa della mancanza delle immagini CT stesse. La prima tabella riporta i dati relativi al 177 Lu, mentre la seconda mostra i valori riguardanti 90 Y. Il calcolo dei valori massimi e minimi dei dati ottenuti, oltre a quello della mediana, ha permesso di mettere in evidenza la grande differenza tra i valori di dose ai reni da 177 Lu-DOTATATE e quelli da 90 Y-DOTATATE. Per le acquisizioni a doppio picco ad esempio, i primi (0.858 Gy/GBq, range [ ] Gy/GBq) risultano nettamente inferiori rispetto alle dosi da 90 Y-DOTATATE di circa quattro volte (3.440 Gy/GBq, range [0.859, 4.200] Gy/GBq), a causa della differente energia di emissione beta dei due isotopi. Proprio per questo motivo nel protocollo sperimentale di studio si è deciso di somministrare attività di 90 Y pari alla metà di quelle del 177 Lu (in media circa 5550 MBq per 177 Lu e circa 2610 MBq per 90 Y). A livello renale, non si evidenzia alcuna differenza tra i valori di uno stesso isotopo ottenuti senza o con la correzione per lo scatter. Le differenze tra le mediane infatti non sono statisticamente significative. A livello epatico, le dosi sono estremamente variabili a 36

37 causa della variabilità di interessamento metastatico, che, se presente, alza la dose in maniera molto significativa. 2.1 BED AI RENI La figura 10 e le tabelle 3.1 e 3.2 mostrano le BED ai reni previste nel numero effettivo di cicli programmati per ogni paziente. La tabella 3.1 mostra le BED riguardanti i pazienti con acquisizioni a doppio picco di 177 Lu, mentre nella tabella 3.2 sono mostrate le BED relative ai pazienti con acquisizioni a singolo picco di 177 Lu e con correzione per lo scatter. Sono evidenziati i valori superiori al limite di 40/45 Gy BED oltre il quale si potrebbero osservare tossicità renali indotte dai trattamenti. Per i pazienti studiati finora non si è osservato alcun evento avverso a livello renale, ma i follow up sono ancora troppo brevi. Infatti la tossicità renale si manifesta a partire da un minimo di 6 mesi, ma più frequentemente almeno dopo un anno dall ultima somministrazione. Nelle ultime tre colonne a destra delle tabelle 3.1 e 3.2 e nella parte destra della figura 10 sono rappresentate le BED relative solo a 90 Y, trascurando il contributo da 177 Lu. Queste valutazioni sono state aggiunte poiché i dati certi di tossicità oggi disponibili sono relativi solo a 90 Y, mentre è ancora da chiarire il contributo alla tossicità renale del 177 Lu. Quindi il superamento del limite di BED considerando solo con 90 Y è un segnale importante. Si notano parecchi pazienti che superano il limite anche considerando il contributo del solo 90 Y. All interno del gruppo di studio si sta 37

38 discutendo su come e se proseguire i cicli di questi pazienti in corso di terapia. Si nota che per i pazienti eseguiti con doppio picco, la maggior parte delle BED si mantiene al di sotto dei 45 Gy BED (linea rossa) e che solo pochi valori ne sono al di sopra, ma non superano i 55 Gy BED. Per quanto riguarda invece i pazienti del 2 gruppo, parte dei valori si trova superiormente alla linea rossa e, come mostrato sulla tabella, si osserva un valore massimo di 92 Gy BED. La differenza fra le mediane non è statisticamente significativa, ma la tendenza ad avere valori maggiori con picco singolo potrebbe dipendere dal diverso metodo dosimetrico impiegato nei due casi. Come conseguenza di ciò, si nota che per i pazienti del 1 gruppo i valori ottenuti sono tutti al di sotto della linea rossa; mentre alcune delle BED da solo 90 Y dei pazienti eseguiti con picco singolo superano i 45 Gy BED. 2.2 VALUTAZIONI DELLE METASTASI Nella tabella 4, sono mostrate le dosi assorbite dalle metastasi, relative sia al 177 Lu che a 90 Y. L analisi di questi dati è molto importante, poiché permette di iniziare a valutare l efficacia della terapia con radiopeptidi in funzione della dose assorbita dalle lesioni. Il medico nucleare ha fornito la documentazione che ha permesso di valutare radiologicamente la risposta al trattamento. Il follow up viene in genere eseguito al termine del 4 ciclo di terapia e in fine dopo il 6 e ultimo ciclo del trattamento. Il tipo di risposta 38

39 è stato quindi attribuito attraverso il calcolo dei diametri della lesione sulle immagini ct secondo i criteri spiegati sulla tabella 5. Tabella 5. Criteri di valutazione della risposta radiologica delle lesioni, secondo RECIST. Risposte secondo criterio RECIST: CR (risposta completa) PR (risposta parziale) SD (stabilizzazione della malattia) PD (progressione della malattia) Cambiamento del diametro maggiore (o di alcuni dei diametri maggiori per lesioni multiple) Scomparsa. Conferma dopo 4 settimane Riduzione del 30% Confermata dopo 4 settimane Né CR né PR né PD aumento del 20%:non CR PR o SD documentati prima dell aumento della malattia Nella prima colonna della tabella 4, vi sono le sedi delle lesioni studiate; nella seconda e nella terza, le dosi assorbite nei primi due cicli di 177 Lu e 90 Y; nella quarta colonna è mostrata la somma delle dosi indicate nelle due colonne precedenti; nella quinta la dose assorbita ipotizzata dopo 4 cicli e nella sesta la risposta radiologica secondo il criterio di riduzione del diametro maggiore (RECIST), se disponibile, valutata a 6 mesi dall inizio del primo ciclo, ossia dopo il quarto ciclo. Alcuni pazienti dispongono anche di una valutazione dopo il sesto ciclo, mentre molti devono ancora essere valutati (risposte mancanti), perché ancora in corso di trattamento. Nelle 39

40 note (ultima colonna) sono segnalate circostanze particolari, quali terapie concomitanti (chemioterapie o farmaci attivi sull osso come lo Zometa) o variazioni nella sequenza dei cicli. Dato che anche per le lesioni la dosimetria è stata eseguita su immagini planari, è stato possibile valutare solo le metastasi che apparivano isolate e non sovrapposte ad altre strutture captanti. La misura della massa è stata eseguita mediante volumetria su immagini CT sovrapposte a immagini SPECT, o solo su SPECT in assenza di CT. I fattori S utilizzati sono quelli forniti da Olinda, con il limite che vengono considerate dal programma lesioni di forma sferica. L analisi della risposta in funzione della dose assorbita nei primi due cicli è mostrata nella figura 11. Sono stati esclusi i casi con terapie concomitanti. Dividendo le lesioni di cui si dispone la valutazione radiologica dopo 4 cicli in due gruppi, ossia lesioni che non hanno risposto (progressione o stabilizzazione), da quelle che hanno risposto (risposta parziale o completa), si osserva che tali gruppi sono separati da una soglia di dose assorbita totale di 100 Gy ai primi due cicli. Questi risultati sono assolutamente preliminari poiché ad esempio i non responders sono solo 2. 40

41 Figura 9. Dose assorbita dai reni per unità di attività somministrata. Non vi è differenza fra i due metodi dosimetrici, mentre è evidente la nota differenza tra i due isotopi. Gy/GBq reni 177Lu DOTATATE 6 6 Gy/GBq reni 90Y DOTATATE Gy/GBq 4 2 Gy/GBq Gy/GBq doppio picco Gy/GBq picco singolo Gy/GBq doppio picco Gy/GBq picco singolo 41

42 Tabella 2.1. Dose assorbita dai reni per unità di attività somministrata di 177 Lu. Doppio picco senza correzione Scatter Dose/Attività (Gy/GBq) DOSE ASSORBITA PER CICLO (Gy) n pz CICLI ESEGUITI MASSE ORGANI Kidneys Liver Spleen Total Body Adm activity (GBq) Kidneys Liver Spleen Total Body 1 1 0,882 0,304 1,410 0,043 5,47 4,83 1,66 7,72 0, ,657 2,490 0,724 0,084 5,48 3,60 13,65 3,97 0, solo Lu 0,612 0,092 0,320 0,026 5,52 3,38 0,51 1,77 0, ,070 0,724 0,045 5,55 5,94 4,02 0,00 0, ,186 0,024 0,752 0,026 5,52 1,03 0,13 4,15 0, ,836 0,062 5,53 4,62 0,00 0,00 0, ,925 0,176 0,877 0,029 5,54 5,12 0,98 4,86 0, ,568 2,290 1,190 0,073 5,57 3,16 12,76 6,63 0, ,938 0,134 0,919 0,074 5,55 5,21 0,74 5,10 0, ,386 0,048 0,382 0,051 5,58 2,15 0,27 2,13 0, ,879 0,214 1,400 0,041 5,56 4,89 1,19 7,78 0, ,030 0,031 1,260 0,037 5,57 5,74 0,17 7,02 0,20 19 in corso 0,761 0,734 0,030 0,068 5,55 4,22 4,07 0,16 0,38 21 in corso 0,897 0,556 1,260 0,101 5,54 4,97 3,08 6,98 0,56 MEDIANA 0,858 4,725 MIN. 0,186 1,03 MAX. 1,070 5,9 42

43 Tabella 2.2. Dose assorbita dai reni per unità di attività somministrata di 177 Lu. Picco singolo e correzione scatter Dose/Attività (Gy/GBq) DOSE ASSORBITA PER CICLO (Gy) n pz CICLI ESEGUITI MASSE ORGANI Kidneys Liver Spleen Total Body Adm activity (GBq) Kidneys Liver Spleen Total Body 22 in corso STANDARD 0,302 0,025 0,262 0,012 5,60 1,69 0,14 1,47 0, ,700 0,083 0,960 0,020 5,55 3,89 0,46 5,33 0,11 25 in corso 0,869 0,431 0,669 0,030 5,57 4,84 2,40 3,73 0,16 26 in corso 0,816 0,194 1,020 0,026 5,58 4,55 1,08 5,69 0,14 27 in corso 0,234 1,740 0,564 0,053 5,55 1,30 9,66 3,13 0,29 28 in corso STANDARD 0,350 0,276 0,239 0,026 5,56 1,95 1,53 1,33 0,15 30 in corso 1,360 0,984 0,955 0,067 5,58 7,59 5,49 5,33 0, ,501 4,020 0,424 0,145 5,55 2,78 22,31 2,35 0,80 32 in corso 1,140 0,244 0,017 0,024 5,56 6,34 1,36 0,09 0,13 33 in corso STANDARD 0,986 0,206 2,580 0,035 5,51 5,43 1,14 14,22 0,19 35 in corso 1,300 0,016 0,877 0,023 5,53 7,18 0,09 4,85 0,12 36 in corso STANDARD 1,260 0,108 0,668 0,031 5,52 6,95 0,60 3,68 0,17 MEDIANA 0,8425 5,55 4,70 MIN. 0,234 1,30 MAX 1,360 7,59 43

44 Tabella 2.3. Dose assorbita dai reni per unità di attività somministrata di 90 Y. Doppio picco senza correzione scatter Dose/Attività (Gy/GBq) DOSE ASSORBITA PER CICLO (Gy) Total Kidneys Liver Spleen Body n pz CICLI ESEGUITI MASSE ORGANI Kidneys Liver Spleen Total Body Adm activity (GBq) 1 1 3,870 1,260 4,620 0,246 2,57 9,95 3,24 11,87 0, ,730 8,150 2,300 0,295 2,57 7,02 20,95 5,91 0, solo Lu 3,010 0,354 1,180 0, ,200 2,650 0,147 2,55 10,71 6,76 0,00 0, ,859 0,120 1,830 0,129 2,57 2,21 0,31 4,70 0, ,060 0,229 2,55 7,80 0,00 0,00 0, ,600 0,440 4,000 0,11 2,59 9,32 1,14 10,36 0, ,430 6,770 3,930 0,218 2,60 6,32 17,60 10,22 0, ,620 0,456 2,820 0, ,760 0,165 1,630 0,183 2,65 4,66 0,44 4,32 0, ,680 0,889 4,640 0,150 2,65 9,75 2,36 12,30 0, ,870 0,122 4,270 0,147 2,58 9,98 0,31 11,02 0,38 19 in corso 3,290 2,460 0,087 0,228 2,59 8,52 6,37 0,23 0,59 21 in corso 3,590 6,260 3,120 0,500 2,63 9,44 16,46 8,21 1,32 MEDIANA 3,440 8,92 MIN 0,859 2,21 MAX 4,200 10,71 44

45 Tabella 2.4. Dose assorbita dai reni per unità di attività somministrata di 90 Y. Picco singolo e correzione scatter Dose/Attività (Gy/GBq) Total Kidneys Liver Spleen Body DOSE ASSORBITA PER CICLO (Gy) Total Kidneys Liver Spleen Body n pz CICLI ESEGUITI MASSE ORGANI Adm activity (GBq) 22 in corso STANDARD 2,810 0,113 1,140 0,059 2,59 7,28 0,29 2,95 0, ,060 0,317 3,350 0,092 2,61 7,99 0,83 8,74 0,24 25 in corso 4,720 2,110 2,130 0,108 2,58 12,18 5,44 5,50 0,28 26 in corso 4,430 1,190 9,300 0,133 2,63 11,65 3,13 24,46 0,35 27 in corso 1,150 6,420 2,440 0,201 2,58 2,97 16,56 6,30 0,52 28 in corso STANDARD 2,060 1,610 1,430 0,092 2,61 5,38 4,20 3,73 0,24 30 in corso 5,690 3,080 3,370 0,239 2,61 14,85 8,04 8,80 0, ,920 11,200 1,290 0,388 2,61 5,01 29,23 3,37 1,01 32 in corso 4,890 0,935 0,055 0,090 2,61 12,76 2,44 0,14 0,24 33 in corso STANDARD 4,130 0,784 9,450 0,130 2,61 10,78 2,05 24,66 0,34 35 in corso 5,570 0,055 3,260 0,087 2,61 14,54 0,14 8,51 0,23 36 in corso STANDARD 5,170 0,419 2,820 0,122 2,61 13,49 1,09 7,36 0,32 MEDIANA 4,280 2,605 11,22 MIN 1,150 2,97 MAX 5,690 14,85 45

46 Figura 10: distribuzione dei valori di BED ai reni secondo il programma dei cicli per ogni paziente. La linea rossa indica il limite generalmente accettato per pazienti senza fattori di rishio (ipertensione, diabete) BED Lu + Y prevista sul totale dei cicli programmati 100 BED solo da Y prevista sul totale dei cicli programmati BED (Gy) BED (Gy) BED doppio picco BED picco singolo BED doopio picco BED picco singolo 46

47 Tabella 3.1. BED PREVISTA SU 6 CICLI BED SOLO 90 Y N N CICLI PZ ESEGUITI CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO Doppio picco senza correzione scatter SOLO Lu in corso in corso

48 Tabella 3.2. BED PREVISTA SU 6 CICLI BED SOLO 90 Y N N CICLI PZ ESEGUITI CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO Picco singolo e correzione scatter 22 in corso in corso in corso in corso in corso in corso in corso in corso in corso in corso

49 Tabella 4: dosi assorbite dalle lesioni e risposta radiologica sede lesione 177Lu (Gy) 90Y (Gy) 2 CICLI 4 CICLI risposte al 4 ciclo risposte al 6 ciclo NOTE Epatica lobo sn CR Sottovescicale infiltrante PR PD Metastasi a L PR PR anche ZOMETA Metastasi al sacro PR PR anche ZOMETA Cupola epatica PR Lu Lu Lu Y Lu Y Addome superiore PR Lu Lu Lu Y Lu Y Epatica anteriore dx PR PR ANCHE CHEMIO Epatica anteriore sn PR PR ANCHE CHEMIO Epatica posteriore PR PR ANCHE CHEMIO Epatica maggiore PR SOLO 4 CICLI Epatica SD SOLO LUTEZIO 5 CICLI Epatica a sn SD Epatica estrema sx Cupola epatica Cediastino Epatica Torace Epatica Vertebrale Vicino rene sn

50 FIGURA 11: Classi di risposta delle lesioni e dosi assorbite. I pazienti con terapie concomitanti sono stati esclusi dal grafico. Le lesioni che hanno risposto hanno dosi cumulative sui primi due cicli ben separate da quelle che non hanno risposto. La soglia dei 100 Gy sembra avere valore prognostico sulla risposta locale. Risposta parziale o completa Progressione o stabilizzazione Dose assorbita dalla lesione (Gy) 50

51 DISCUSSIONE 3.1 METODO DOSIMETRICO Dall analisi dei dati ottenuti sulle dosi per unità di attività, si nota che i valori relativi alle acquisizioni con i due picchi e senza correzione per lo scatter, risultano molto simili a quelli mostrati dalle acquisizioni eseguite a picco singolo con correzione per lo scatter. Dall analisi dei valori di Gy/GBq sembra quindi che i due metodi siano equivalenti. Invece dall analisi dei dati di BED ai reni sembra che i valori ottenuti siano più elevati per i pazienti con acquisizioni a picco singolo, rispetto ai pazienti con acquisizioni a doppio picco e senza correzione per lo scatter, anche se la differenza fra le mediane non è statisticamente significativa. Questo potrebbe derivare da piccole differenze già presenti nei valori di Gy/GBq e nelle dosi assorbite, che vengono amplificate dal fattore di dose al quadrato nel calcolo della BED. I due metodi dosimetrici sembrano in pratica fornire risultati equivalenti, ma il picco singolo dovrebbe fornire secondo la logica una quantificazione più affidabile. 3.2 DOSIMETRIA DEI RENI Le tabelle 3.1 e 3.2 indicano livelli di BED ai reni che per molti pazienti superano il valore di 40 Gy BED, al di sopra del quale potrebbe verificarsi tossicità indotta dalla terapia. Ciò si era verificato anche in uno studio precedente, su pazienti sottoposti a 51

52 soli 4 cicli. Il valore limite accettabile si abbassa a 28 Gy BED nel caso in cui vi siano fattori di rischio quali ipertensione e diabete. Nel nostro caso solo il paziente 9 era affetto da insufficienza renale, ma è stato sottoposto a soli 3 cicli per una BED totale di 19 Gy. Attualmente non si sono verificati casi di tossicità renale indotta dal trattamento, ma i follow up della maggior parte dei pazienti risultano troppo brevi per giungere a conclusioni certe. Dato che dalle dosimetrie eseguite i valori di BED sembrano piuttosto elevati per molti pazienti, all interno del gruppo di studio si sta discutendo sulle alternative possibili: a) continuare i trattamenti, con particolare attenzione alle complicanze renali, al fine di verificare se lo studio dosimetrico sia in accordo con eventuali tossicità future; questa sembra la strada più sensata fintantochè il potere predittivo del nostro metodo dosimetrico non venga accertato. A questo proposito l incognita del ruolo del 177 Lu potrebbe rendere tollerabili valori totali di BED maggiori dei limiti sopra citati, ricavati dal solo 90 Y. b) sospendere la terapia con radio peptidi sulla base delle previsioni dosimetriche. Questo tipo di scelta appare non ancora giustificata, e si tradurrebbe nel togliere la possibilità di trattamento ai pazienti senza evidenze certe. 52