LA FISICA IN MEDICINA

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1 ISTITUTO LOMBARDO ACCADEMIA DI SCIENZE E LETTERE in collaborazione con DIPARTIMENTO DI FISICA - UNIVERSITÀ DI PAVIA LA FISICA IN MEDICINA Lezioni sulle applicazioni della fisica L Accademia per la scuola MILANO - 20 Febbraio 2013 Sala Napoleonica del Palazzo di Brera Via Brera, MILANO

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3 9.00 Saluto del Presidente dell Istituto Lombardo Accademia di Scienze e Lettere Introduzione F. BORSA, Università di Pavia 9.15 Radiazioni ionizzanti e problemi di radioprotezione, E. GIROLETTI, Università di Pavia Gli acceleratori nucleari nella terapia dei tumori, D. SCANNICCHIO, Università di Pavia Intervallo I Laser in Medicina, R. CUBEDDU, Politecnico di Milano La Risonanza magnetica nella diagnostica medica, A. LASCIALFARI, Università degli Studi di Milano Discussione e conclusioni

4 Istituto Lombardo Accademia di Scienze e Lettere L'Istituto Lombardo viene istituito da Napoleone Bonaparte, sul modello dell Institut de France nel 1797, con la fondazione della Repubblica Cisalpina. I primi trentun membri dell'istituto, al quale era stato assegnato il compito di "raccogliere le scoperte e perfezionare le arti e le scienze", furono nominati nel 1802 da Napoleone. Fra questi spiccano i nomi del massimo fisico della sua epoca Alessandro Volta, del pittore Andrea Appiani, dell'anatomico Antonio Scarpa e del poeta Vincenzo Monti, dell astronomo Barnaba Oriani. Nel 1803 vennero nominati altri 31 membri fa cui lo scultore Antonio Canova, il poeta Ippolito Pindemonte, il nobile Francesco Melzi d'eril e il celebre medico Giovan Battista Palletta. Divenuto Napoleone Imperatore dei Francesi e Re d Italia, con decreto del 25 dicembre 1810, dava all Istituto il nuovo nome di Istituto Reale di Scienze, Lettere ed Arti e, su richiesta della maggior parte dei Membri, ne spostava la sede a Milano nel palazzo di Brera (ancor oggi sede storia dell Istituto). Dalle sue origini a tutt'oggi l'istituto è rimasto la massima Accademia Scientifica e Letteraria Milanese e una delle più importanti d Italia, passando indenne attraverso la dominazione austriaca e venendo subito riconosciuto dal Regno sabaudo che, nel 1859, confermò Alessandro Manzoni Presidente. Il prestigio della istituzione è affermato dalle illustri e fattive presenze dei Premi Nobel Giosué Carducci ed Eugenio Montale, Camillo Golgi, Daniele Bovet e Giulio Natta, Linus Pauling e altri. Furono inoltre membri molto attivi dell'istituto il grande matematico Francesco Brioschi, fondatore, fra l'altro, del Politecnico di Milano; Padre Agostino Gemelli e il Senatore del Regno Luigi Mangiagalli, ai quali si devono la nascita, rispettivamente nel 1921 e nel 1924, dell'università Cattolica e della Università degli Studi di Milano. La proficua attività di studio e di ricerca svolta dai membri dell'istituto è chiaramente documentata dalle loro presentazioni pubbliche, che sono ricevute e

5 discusse nelle riunioni scientifiche che si tengono con cadenza mensile, nonché dalle pubblicazioni (Memorie, Rendiconti, Incontri di Studio e Cicli tematici di Conferenze) curate dall'istituto con continuità assoluta dal L'Istituto possiede un cospicuo patrimonio librario che si è formato, nei due secoli della sua vita, specialmente grazie a preziose donazioni di illustri biblioteche delle più diverse specialità. La Biblioteca, che ha sede nelle eleganti sale di Palazzo Landriani di via Borgonuovo, contiguo al Palazzo di Brera, è aperta al pubblico.

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7 ABSTRACTS

8 ELIO GIROLETTI (Università degli Studi di Pavia) Radiazioni ionizzanti: problemi in radioprotezione Il termine radiazioni ionizzanti racchiude varie tipologie di radiazioni, tra cui: particelle atomiche neutre -neutroni- o cariche elettricamente alfa, protoni, elettroni e altre- e radiazioni elettromagnetiche raggi X o gamma, γ-. Queste ultime sono onde come la luce visibile ma di frequenza ed energia più elevata. Le radiazioni ionizzanti sono in grado di ionizzare il materiale irraggiato, cioè di estrarre uno o più elettroni da atomi e molecole con il risultato spezzare i legami molecolari. La ionizzazione, però, può avvenire solo se l energia della radiazione è superiore ad una determinata soglia, che dipende dal tipo di radiazione e dallo stato chimico-fisico del materiale irraggiato. Le radiazioni emesse dalla risonanza magnetica, dai telefoni cellulari, dalle antenne (radiotelevisive e dei cellulari) o dalle linee dell alta tensione, sono denominate radiazioni non ionizzanti, così come gli ultrasuoni, in quanto non hanno energia sufficiente per ionizzare. Le radiazioni ionizzanti maggiormente utilizzate in medicina sono i raggi X -in radiodiagnostica- e, nella radioradioterapia, i raggi gamma, gli elettroni o i protoni, ma ora anche neutroni e ioni pesanti (es. ioni carbonio nell adroterapia), ed ora anche l antimateria. Infatti i positroni emessi dal F-18 sono utilizzati ogni giorno per la diagnosi in medicina nucleare. Non è pensabile la medicina moderna senza l impiego delle radiazioni ionizzanti. I possibili effetti delle radiazioni ionizzanti I possibili effetti delle radiazioni ionizzanti sull uomo sono la diretta conseguenza della loro capacità di ionizzare, cioè di rompere i legami molecolari e di produrre effetti significativi e duraturi sulle cellule laddove la ionizzazione interessi particolari molecole biologiche (es. il DNA). Le radiazioni cedono in parte o tutta la loro energia al tessuto biologico. Gli effetti delle radiazioni ionizzanti sono suddivisi in due categorie: danni deterministici e danni stocastici.

9 Gli effetti deterministici sono: radiodermite, eritemi cutanei, necrosi della pelle, opacità osservabili del cristallino e cataratta, sterilità temporanea o permanente, depressione dell emopoiesi, sindrome acuta da irradiazione ed altri. Essi riguardano l individuo esposto somatici- ed insorgono abbastanza rapidamente dopo l esposizione (giorni o settimane). Generalmente è individuabile una dose soglia al di sotto della quale l effetto non si manifesta. Inoltre, la gravità del danno dipende dall entità e dal frazionamento della dose, dal tipo di radiazione e, non ultimo, dalla sensibilità del tessuto e dell individuo. Gli effetti stocastici, a loro volta, si suddividono in due gruppi: somatici: insorgono sull individuo esposto e sono leucemie e tumori solidi; per questo motivo l Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro, IARC, classifica le radiazioni ionizzanti certamente cancerogene per l uomo -categoria 1-; genetici: mutazioni geniche, aberrazioni cromosomiche e malattie ereditarie sulla 1 generazione e su quelle successive. Tutti gli effetti stocastici hanno in comune le seguenti caratteristiche: sono aspecifici, distribuiti casualmente tra individui esposti alla medesima dose e sono a carattere probabilistico: la loro frequenza di insorgenza è proporzionale alla dose assorbita da cui il nome di effetti stocastici-, mentre l entità del danno è indipendente dalla dose; danno lineare senza soglia: sembrano non richiedere il superamento di una dose soglia per la loro comparsa (ipotesi non verificata scientificamente ma cautelativamente ammessa per gli scopi della radioprotezione); sono indistinguibili da effetti simili riscontrati nella popolazione ed indotti da altri agenti cancerogeni, mutageni o teratogeni ed in particolare dal fondo naturale di radiazione; si manifestano dopo anni, talora anche dopo decenni dall esposizione. Per gli effetti stocastici somatici si ha un andamento temporale della probabilità di insorgenza a forma di campana più o meno stretta in funzione della patologia- con inizio dopo un tempo abbastanza lungo ed un picco di morbilità (per es. per le leucemie ed i tumori, rispettivamente 2 e 5-8 anni) cui fa seguito un lento decremento fino al ritorno, entro circa 30 anni dall irradiazione, a valori pari a quelli della variabilità naturale.

10 Anche l eventuale stato di debilitazione e l età sono fattori che condizionano il rischio individuale. I minori e il nascituro sono maggiormente suscettibili degli adulti. Anche l esposizione dell embrione o del feto può produrre effetti di tipo stocastico e deterministico. Alcune considerazioni Il fatto che le radiazioni ionizzanti esistano da sempre in natura, porta ad un confondimento dei loro effetti, specialmente alle basse dosi. Il maggior contributo alla dose mediamente ricevuta dalla popolazione italiana è dovuto a due fattori: quello naturale (tra cui si evidenzia il radon) e quello connesso alle pratiche mediche (pur escludendo quelle radioterapeutiche). In tabella sono riportate le dosi efficaci mediamente ricevute da un paziente nelle indagini mediche. Nella terza colonna è riportato il numero di radiografie al torace che, in termini di dose efficace ricevuta dal paziente, corrispondono all esame indicato. I valori indicati sono approssimativi, in quanto la dose dipende significativamente dalla apparecchiatura, dalle dimensioni del paziente, dalla procedura adottata, ecc.. E significativo, comunque, l impatto della dose ricevuta in taluni esami, quali ad es. la TAC; infatti, per es. ciascuna TAC all addome corrisponde, in termini di dose, a circa 700 lastre al torace (con un minimo di 500)! Nella colonna successiva è riportato il corrispondente periodo temporale necessario a ricevere la stessa dose dal fondo naturale di radiazione ionizzante. Da rilevare comunque che, in molte strutture sanitarie, la dose erogata per ciascuna pratica radiologica è a volte superiore a quella strettamente necessaria. Infatti, la stessa procedura radiologica può comportare in diverse strutture sanitarie esposizioni che possono differire anche di un fattore 10 (a volte anche 100!) a parità di risultato diagnostico (ICRP 1991). La dose eliminabile nelle attività sanitarie (>20%) è stimata equivalente, se non superiore, a quella derivante da tutte le altre fonti artificiali (centrali nucleari comprese). Una riduzione del 20% delle dosi derivanti dalle esposizioni mediche potrebbe diminuire l incidenza di tumori fatali e non e di danni genetici alla popolazione italiana dell ordine di casi/anno. Questi dati evidenziano come sia importante porre attenzione alla riduzione della dose nelle pratiche mediche, eliminando gli esami inutili e riducendo al minimo le dosi impartite in quelli necessari, in considerazione anche del fatto l uso delle radiazioni ionizzanti in ambito medico è in costante aumento, specialmente nelle indagini più impegnative dal punto di vista radiologico. L esposizione della popolazione italiana diventa significativa anche quando si consideri il rischio di insorgenza carcinoma polmonare a causa della presenza del radon nelle abitazioni, ove la concentrazione media è di Bq/m 3 pari ad una dose efficace di 1,2 msv/anno (probabilmente è

11 sottostimato, in Italia). Il rischio individuale che ne deriva sull intera vita è dell ordine dello 0,5%, cui corrisponderebbero circa decessi anno nella popolazione italiana, con un costo complessivo valutato tra 25 e 110 milioni di euro (Conferenza Stato Regioni, 2001). Tabella: dosi ai pazienti ricevute durante le indagini mediche e rischi connessi tipo di esame (procedura), 2000 Dose efficace msv (#) Dose proced/ DoseRxTorac e PA, n.rel. DoseProced/ Dose naturale Singola radiografia al torace, PA 0, giorni Rachide lombo-sacrale 0, ,1 g Mammografia 0, g Addome 0, ,9 g Pelvi 0, g Rachide lombare 0, g Urografia ,7 a Tratto gastrointestinale Inferiore 6, ,7 a Aniografia neurologica 4, ,7 a Angiografia coronarica 8, ,6 a Angiografia periferica 12, ,2 a TC testa 2, ,9 a TC Torace 9, ,0 a TC Pelvi ,2 a TC addome ,3 a Radiol. Interventistica cardiologia 14, ,9 a Radiol. interventistica periferica 21, ,0 a Nota: fonte: Padovani et al., 2003; In 3 colonna sono riportate il numero di radiografie toraciche (PA) cui corrisponde la dose dell esame considerato ed in col. 4 il tempo necessario ad assorbire la medesima dose per le radiazioni dovute al fonda naturale (2,4 msv/anno, UNSCEAR 2000). Considerare i valori riportati come approssimativi vedasi testo-

12 DOMENICO SCANNICCHIO (Università di Pavia) Gli acceleratori nucleari nella terapia dei tumori Gli sviluppi tecnologici degli ultimi decenni nel settore delle macchine acceleratrici di particelle hanno permesso l impiego di fasci di radiazione adatti alla terapia dei tumori. Inoltre gli studi delle interazioni tra la radiazione elettromagnetica di alta energia (raggi X e raggi gamma) e tra la radiazione corpuscolare carica (elettroni, protoni, nuclei atomici (ioni)) e le strutture biologiche hanno reso queste radiazioni sempre più efficaci nel distruggere le cellule malate e risparmiare i tessuti sani (radioterapia). A partire dagli anni 90 del secolo scorso, particolare rilievo in radioterapia hanno avuto l utilizzo di protoni e ioni ( adroterapia ) la cui interazione con la materia biologica fornisce tre vantaggi fondamentali (rispetto alle altre radiazioni impiegate nella radioterapia tradizionale): il rilascio di gran parte della loro energia quando stanno per arrestarsi (picco di Bragg), l elevata collinearità del fascio e una maggiore efficacia biologica nella distruzione delle cellule maligne. Tuttavia questi vantaggi comportano la necessità di colpire il tumore con una elevata precisione per evitare danni a tessuti sani, inferiore al millimetro, non facile da ottenere, soprattutto se nelle vicinanze del tumore vi sono organi vitali. Di nuovo gli avanzamenti tecnologici, tutt ora in corso, permettono di raggiungere una simile precisione per tumori fissi, e in futuro anche per strutture biologiche sempre in movimento regolare o casuale (tumori del polmone e viscerali). L adroterapia, iniziata all inizio presso Centri di ricerca in Fisica nucleare, si è oggi sviluppata con la costruzione di Centri totalmente dedicati. Circa pazienti hanno subito nel mondo questo tipo di terapia e il loro follow-up ne ha provato

13 l efficacia incrementando anche di decine di punti percentuali la totale guarigione o la sopravvivenza a 5 anni. In Italia a Pavia è stato progettato, costruito e messo in attività il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO). Il CNAO si basa su un acceleratore (sincrotrone di circa 22 metri di diametro) in grado di accelerare sia protoni che ioni carbonio. Sono in uso o in allestimento un totale di 3 sale di trattamento radioterapico, in una delle quali il fascio di protoni o ioni carbonio arriva sia orizzontalmente sia verticalmente al fine di facilitare l irraggiamento di tumori situati in posizione complessa. Le terapie attualmente sono nella fase di sperimentazione (richiesta per legge dal Ministero della Sanità) che terminerà nel Saranno avviate poi le prestazioni di servizio nell ambito del Servizio Sanitario Nazionale. Il posizionamento del paziente, che deve essere particolarmente preciso con queste particelle di grande efficacia distruttiva, viene predisposto e controllato mediante un sofisticato sistema di markers, applicati sul paziente, radio-opachi e rilevabili all infrarosso in tempo reale, impiegando un dispositivo CT (Computer Tomography) off-line e telecamere digitali on-line sensibili all infrarosso a 100 Hz di frequenza di immagine. Il Centro sarà dotato di dispositivi diagnostici e di una linea di fascio per attività di ricerca radiobiologia e tecnologica. L Università di Pavia è un Socio Istituzionale della Fondazione CNAO, costituita dalle maggiori unità sanitarie dedite all oncologia nell area Milano-Pavia ed è situato in mezzo a tre grandi unità sanitarie di Pavia (Policlinico S. Matteo, Fondazione Maugeri e Fondazione Neurologica Mondino), che distano metri dal Centro.

14 RINALDO CUBEDDU (Politecnico di Milano) Il Laser in Medicina Dalla sua scoperta il laser ha subito una impressionante evoluzione tecnologica aprendo nuove possibilità di utilizzo della luce in interazione con i materiali. La vastità delle applicazioni ha difatti portato al conio di una nuova parola Fotonica per indicare un settore che per la sua rilevanza è confrontabile con l Elettronica. In particolare in biologia e medicina dopo una fase iniziale di utilizzo come semplice bisturi, il laser si è affermato in molte applicazioni terapeutiche nelle diverse specialità della medicina e soprattutto nell ultimo decennio nelle applicazioni diagnostiche, spaziando dalla singola proteina all uomo. In questa presentazione verranno analizzati e discussi alcuni processi di interazione luce tessuti sia per gli aspetti terapeuti che diagnostici per evidenziarne i meccanismi fisici di base e quindi fornire una migliore comprensione delle loro ricadute applicative. Nella prima parte dopo una breve descrizione del principio di funzionamento del laser, verranno analizzati gli effetti termici e gli effetti fotoablativi. Gli effetti termici possono modulare le trasformazioni indotte sul tessuto in funzione della quantità energia depositata sul tessuto e dell intervallo temporale in cui avviene tale interazione. Si può difatti indurre, ipertermia, coagulazione carbonizzazione o vaporizzazione del tessuto. La flessibilità del laser per transire tra i diversi effetti si basa sulla scelta della lunghezza d onda della radiazione (maggiore o minore penetrazione nel tessuto) e sulla disponibilità di sorgenti laser con differenti durate temporali. Le diverse modalità di interazione verranno discusse anche nell ambito della pratica clinica. Quando la durata dell impulso laser è nell area dei nanosecondi, picosecondi o femtosecondi, depositando sufficiente energia sul tessuto è possibile indurre un

15 nuovo processo cioè la ablazione. L energia viene depositata in un tempo così breve da determinare una micro esplosione del tessuto irraggiato che viene quindi rimosso lasciando inalterato il tessuto circostante. Questa modalità è alla base di diversi interventi in oculistica quale ad esempio la correzione della miopia e presbiopia. La luce può essere anche utilizzata come sonda per valutare le proprietà dei tessuti o il loro stato funzionale. Difatti la propagazione della luce all interno di un mezzo è influenzata dalle caratteristiche ottiche del mezzo stesso. In particolare un tessuto sotto l aspetto ottico è un mezzo fortemente diffondente descrivibile quindi in termini delle sue proprietà di assorbire e diffondere la luce. Lanciando quindi un impulso laser di debole intensità è possibile, studiando le proprietà della luce riflessa o trasmessa, ricavare i valori del coefficienti di assorbimento e di diffusione, discriminandone i contributi. Il coefficiente di assorbimento fornisce informazioni sui costituenti del tessuto e quindi la presenza di tessuti patologici come nel caso della mammografia ottica. Il coefficiente di diffusione è invece legato alla organizzazione strutturale del tessuti ( es fibre muscolari o cellule adipose). Focalizzando poi la misura alla valutazione della concentrazione di sangue e effettuando misure ripetute nel corso del tempo, si ottengono informazioni emodinamiche legate quindi agli aspetti funzionali dei tessuti. Come esempio applicativo verrà discusso il monitoraggio funzionale del cervello.

16 ALESSANDRO LASCIALFARI (Dipartimento di Fisica Università degli Studi di Milano) La Risonanza magnetica nella diagnostica medica Il fenomeno fisico della Risonanza Magnetica su scoperto nel 1937 da Isidor Isaac Rabi, che lavorava su fasci atomici per la misura di momenti magnetici dei nuclei. Per questa scoperta Rabi ricevette il premio Nobel per la Fisica nel Pochi anni dopo, nel 1946, Felix Bloch e Edward Purcell, misero in evidenza il fenomeno anche nella materia condensata e per i loro risultati sperimentali ricevettero il premio Nobel per la Fisica nel E importante notare che negli stessi anni Luigi Giulotto condusse esperimenti analoghi presso l Università di Pavia, pur non ottenendo la stessa notorietà dei colleghi americani a causa di una scarsa diffusione dei risultati, pubblicati peraltro nel 1948 su una rivista italiana. Nel ventennio successivo, la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) si sviluppò soprattutto come metodo analitico per studi e applicazioni di chimica ma, dopo il 1970, grazie anche allo sviluppo di computer molto sofisticati, iniziò ad essere usata in modo progressivamente crescente in diversi settori della fisica e della medicina, scienza che ne fa attualmente uso a fini fisiologici e diagnostici in genere. Va ricordato che, per le applicazioni della RMN al metodo di formazione di immagini, Peter Mansfield e Paul Lauterbur ottennero il premio Nobel per la Medicina nel Come si capisce da questo breve excursus storico, la RMN a livello applicativo ha ottenuto la sua consacrazione soltanto negli anni più recenti, quando l avvento dei moderni mezzi informatici ha permesso di ottenere prestazioni eccezionali in termini di immagini utili per scopi a carattere bio-medico. Tuttavia è bene ricordare che alla base di questa tecnica, come da sempre accade per le diverse tecnologie in uso, ci sono esperimenti e concetti fondamentali di Fisica classica e quantistica. La scoperta della RMN parte innanzitutto dalla conoscenza dettagliata della struttura atomica e nucleare, per la quale compare fin dai primi del 900 il concetto di

17 momento magnetico elettronico e nucleare (che in prima approssimazione possono essere considerati come piccole calamite, microscopiche) e quello di risonanza di un sistema quantistico in presenza di un campo elettromagnetico applicato. Queste nuove conoscenze raggiunte dai fondatori della Fisica quantistica, affiancate da concetti di Fisica classica come il comportamento di un momento magnetico in campo magnetico e la legge di induzione di Faraday-Neumann-Lenz, permettono di spiegare il fenomeno della RMN in termini classici e/o quantistici. Il passaggio all applicazione della RMN nel settore medico (la cosiddetta tecnica RMI, Risonanza Magnetica per Immagini) è stato reso possibile grazie all introduzione dei cosiddetti gradienti di campo magnetico, tramite bobine che sono incaricate di variare il valore del campo magnetico lungo diverse direzioni, e di metodi matematici avanzati (la cosiddetta trasformata di Fourier) che permettono di creare immagini dell interno del corpo umano partendo da semplici segnali elettrici provenienti dall apparato di misura. Tali immagini possono raggiungere livelli di risoluzione dell ordine di 50/100 micrometri e sono in grado di rilevare disfunzioni e patologie in diversi settori dell organismo (cuore, cervello, fegato, reni, spina dorsale, sistema circolatorio e neurologico, articolazioni, ecc.) e di seguirne l evoluzione temporale, grazie anche all uso di agenti di contrasto con i quali si ottengono, in alcuni casi, immagini più definite. E di nuovissima applicazione uno spettrometro RMI che permette al chirurgo operazioni in tempo reale facendo uso di immagini ad altissima risoluzione di organi particolarmente delicati, come ad esempio il cervello. Gli ultimi sviluppi della tecnica hanno favorito il suo utilizzo non soltanto nella diagnosi di diverse patologie e malattie di organi interni, ma anche nello studio del metabolismo e della fisiologia in tempo reale, e della progressione di tumori solidi. E degli ultimi 15 anni la realizzazione di sistemi RMN che permettono di effettuare immagini cosiddette funzionali, in cui si mettono in evidenza le zone attivate da un determinato meccanismo metabolico che avviene a livello microscopico in seguito a stimoli visivi, tattili, uditivi e sensoriali in genere. Come applicazione molto recente, citiamo infine la possibilità di studiare l attività cerebrale e le strutture neuroniche coinvolte, per mezzo di tecniche di diffusione-rmi.