1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

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1 Riassunto delle caratteristiche del prodotto DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SANDIMMUN NEORAL10 mg capsule molli SANDIMMUN NEORAL 25 mg capsule molli SANDIMMUN NEORAL 50 mg capsule molli SANDIMMUN NEORAL 100 mg capsule molli SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml soluzione orale 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA SANDIMMUN NEORAL 10 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo: ciclosporina mg SANDIMMUN NEORAL 25 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo: ciclosporina mg SANDIMMUN NEORAL 50 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo: ciclosporina mg SANDIMMUN NEORAL 100 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo: ciclosporina mg SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml soluzione orale 1 ml di soluzione orale contiene: Principio attivo: ciclosporina mg Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Capsula molle per somministrazione orale Soluzione orale. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trapianti - TRAPIANTO D ORGANO Prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, cuore-polmone, polmone e pancreas. Trattamento del rigetto di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive.

2 - TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO Prevenzione del rigetto del trapianto di midollo osseo. Profilassi e trattamento della malattia da trapianto verso ospite ( graft versus host-disease o GVHD). Malattie autoimmuni - UVEITE ENDOGENA Trattamento dell uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva, in fase attiva, a rischio di grave perdita della funzione visiva, quando le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti indesiderati inaccettabili. Trattamento dell uveite in morbo di Behçet, con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina. - SINDROME NEFROSICA Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente in adulti e bambini, dovuta a glomerulopatie quali: glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria e glomerulonefrite membranosa. Sandimmun Neoral è efficace nell indurre la remissione della malattia ed è utilizzato anche come terapia di mantenimento. Risulta inoltre efficace nel mantenere la remissione indotta dai corticosteroidi, consentendone il loro risparmio e/o sospensione. - ARTRITE REUMATOIDE Trattamento dell artrite reumatoide severa in fase attiva, in pazienti in cui i classici farmaci antireumatici a lenta azione risultano inappropriati o inefficaci. - PSORIASI Trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui le terapie convenzionali sono inefficaci o inappropriate. - DERMATITE ATOPICA Sandimmun Neoral è indicato nei pazienti con dermatite atopica grave, quando è richiesta una terapia sistemica. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Dosaggio Le raccomandazioni circa le dosi da somministrare, sia per os che per via endovenosa, devono essere intese quali indicazioni di riferimento. Sandimmun Neoral deve essere sempre somministrato in due dosi giornaliere refratte. E' necessario controllare regolarmente i livelli ematici di ciclosporina, ad esempio con i metodi RIA basati su anticorpi monoclonali. I risultati ottenuti sono utili per determinare il dosaggio individuale necessario per raggiungere le concentrazioni desiderate. Trapianti - TRAPIANTO D ORGANO Il trattamento con Sandimmun Neoral dovrebbe iniziare 12 ore prima dell intervento chirurgico, con la somministrazione di mg/kg suddivisi in due dosi refratte. Somministrare la medesima dose giornaliera anche dopo l intervento per una o due settimane, poi ridurla gradualmente in base ai livelli ematici, fino a una dose di mantenimento di 2-6 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte. Se Sandimmun Neoral viene impiegato in associazione ad altri preparati immunosoppressori (es. corticosteroidi, oppure quando sia necessaria una terapia immunosoppressiva triplice o quadruplice) possono essere impiegate dosi giornaliere più basse (es. 1 mg/kg/die e.v. seguito da una dose di 6 mg/kg/die per os, come dose iniziale). Qualora si somministrasse Sandimmun concentrato per soluzione per infusione, la dose raccomandata è approssimativamente 1/3 della dose orale consigliata di Sandimmun Neoral; si consiglia di passare alla terapia orale non appena possibile. - TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi si preferisce usare il concentrato per infusione endovenosa alla dose di 3-5 mg/kg/die come dose iniziale e nel periodo immediatamente susseguente il trapianto, per una durata non superiore alle due - 2 -

3 settimane, per poi passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun Neoral alla dose di circa 12,5 mg/kg/die in due somministrazioni refratte. La terapia di mantenimento deve essere protratta per almeno 3 mesi (preferibilmente per 6 mesi), prima di ridurre la dose gradatamente fino alla sospensione totale entro un anno dopo il trapianto. Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun Neoral, la dose giornaliera consigliata è 12,5-15 mg/kg suddivisa in due somministrazioni refratte, a partire dal giorno precedente il trapianto. In caso di complicanze gastrointestinali, che potrebbero ridurre l assorbimento del farmaco, può essere necessaria una dose di Sandimmun Neoral più elevata od il ricorso alla somministrazione per via e.v. In alcuni pazienti, alla sospensione del farmaco può instaurarsi una GVHD. In questo caso si ottiene generalmente una risposta positiva con la ripresa della terapia. Basse dosi di Sandimmun Neoral possono essere impiegate per controllare una lieve GVHD di tipo cronico. Malattie autoimmuni - UVEITE ENDOGENA Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con una dose orale giornaliera di 5 mg/kg, in due somministrazioni refratte, fino alla remissione dell infiammazione attiva dell uvea e al miglioramento dell acuità visiva. In casi particolarmente refrattari la dose può eventualmente essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo di tempo. Per ottenere la remissione iniziale o per controllare ripetuti attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica (0,2-0,6 mg/kg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) qualora il solo Sandimmun Neoral non sia sufficiente a controllare gli attacchi. Terapia di mantenimento: diminuire gradatamente la posologia alla minima dose efficace che, durante la fase di remissione, non deve superare i 5 mg/kg/die. - SINDROME NEFROSICA Per indurre la remissione, la dose giornaliera raccomandata, somministrata in 2 dosi orali refratte, è di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini a condizione che, ad eccezione della proteinuria, la funzionalità renale sia nella norma. In pazienti con funzionalità renale ridotta, la dose iniziale non deve essere superiore a 2,5 mg/kg/die. E raccomandato l uso di Sandimmun Neoral in associazione a basse dosi di corticosteroidi per uso orale in caso di risposta non soddisfacente alla monoterapia, in particolare nei casi steroido-resistenti. Se non si osserva alcun miglioramento dopo 3 mesi di trattamento, la terapia con Sandimmun Neoral deve essere interrotta. E necessario adeguare le dosi individualmente a seconda dell efficacia (controllo della proteinuria) e della sicurezza (principalmente monitoraggio della creatininemia). Nel bambino, per una diversa biodisponibilità del farmaco, si potranno impiegare dosi superiori, effettuando il monitoraggio dei livelli di ciclosporinemia pre-dose, per evitare il sovradosaggio. Per la terapia di mantenimento la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace. - ARTRITE REUMATOIDE Per le prime 6 settimane di trattamento la dose orale raccomandata è di 3 mg/kg/die suddivisa in due somministrazioni. Se la risposta clinica è insufficiente, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente, in assenza di problemi di tollerabilità, ma non deve mai superare i 5 mg/kg. Per ottenere la piena efficacia, possono essere necessarie fino a 12 settimane di trattamento con Sandimmun Neoral. Terapia di mantenimento: la dose deve essere adattata al singolo paziente in accordo alla tollerabilità. Sandimmun Neoral può essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o antiinfiammatori non steroidei. Sandimmun Neoral può essere somministrato anche in associazione a basse dosi settimanali di metotrexato in pazienti con risposta non soddisfacente alla monoterapia con quest ultimo farmaco, iniziando la terapia con una dose di Sandimmun Neoral pari a 2,5 mg/kg/die - 3 -

4 suddivisi in due somministrazioni refratte e aumentando la dose a seconda della tollerabilità mostrata dal paziente. - PSORIASI A causa della variabilità di presentazione clinica di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con una dose orale minima giornaliera di 2,5 mg/kg/die, in due somministrazioni refratte. Se non si osserva un miglioramento entro un mese, aumentare gradualmente la posologia senza superare i 5 mg/kg/die. E opportuno interrompere la somministrazione nei pazienti che non mostrano una adeguata risposta entro 6 settimane di terapia alla dose di 5 mg/kg/die, o nei pazienti in cui la dose efficace non è compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento. Dosi iniziali di 5 mg/kg/die sono giustificate nei pazienti la cui condizione clinica richiede un rapido miglioramento. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, il trattamento con Sandimmun Neoral può essere interrotto gradualmente ed una successiva recidiva può essere trattata nuovamente con Sandimmun Neoral alla dose precedentemente efficace. In alcuni pazienti può essere necessario il mantenimento continuativo della terapia. Terapia di mantenimento: stabilire per ogni paziente la minima dose efficace, che non deve superare i 5 mg/kg/die. - DERMATITE ATOPICA A causa della variabilità di presentazione clinica di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. L intervallo di dose consigliato è 2,5-5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte. Se una dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la dose giornaliera può essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg. In casi molto gravi, è più probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia con una dose iniziale di 5 mg/kg/die. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, la dose deve essere ridotta gradualmente e, se possibile, il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere interrotto. Una ricaduta successiva può essere trattata con un ulteriore ciclo di Sandimmun Neoral. Sebbene un ciclo di 8 settimane di terapia possa essere sufficiente per raggiungere la remissione, è stato dimostrato che il trattamento fino ad 1 anno è efficace e ben tollerato purché vengano seguite le linee guida di monitoraggio. Passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral Sandimmun Neoral contiene ciclosporina come principio attivo e la sua formulazione, basata sull innovativo principio della microemulsione preconcentrata, riduce la variabilità dei parametri farmacocinetici e fornisce una esposizione alla ciclosporina maggiormente correlata con la dose assunta, con un profilo di assorbimento più costante nell arco delle 24 ore e una minore influenza dei pasti sulla biodisponibilità. In studi farmacocinetici e clinici, è stato dimostrato che la correlazione tra il livello minimo pre-dose e l esposizione alla ciclosporina è maggiore se la ciclosporina viene somministrata come Sandimmun Neoral rispetto a Sandimmun. La formazione della microemulsione avviene in presenza di acqua (sotto forma di bevanda per l assunzione o di succhi gastrici). A causa delle differenti biodisponibilità tra la formulazione originaria di ciclosporina e la formulazione in microemulsione (SANDIMMUN NEORAL) i pazienti che abbiano iniziato il trattamento con SANDIMMUN NEORAL non devono passare ad altra formulazione di ciclosporina senza un idoneo monitoraggio di ciclosporinemia, creatininemia e pressione arteriosa. In particolare, la sostituzione di SANDIMMUN NEORAL con qualsiasi altra formulazione di ciclosporina potrebbe determinare importanti variazioni della ciclosporinemia. Per questa ragione, può essere opportuno che i medici nella prescrizione del prodotto non usino il termine generico "ciclosporina" ma la denominazione SANDIMMUN NEORAL. Nota: non si devono osservare queste precauzioni nel passare da SANDIMMUN NEORAL capsule molli a SANDIMMUN NEORAL soluzione orale perché queste 2 forme sono bioequivalenti. I dati disponibili indicano che dopo il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral alla stessa dose, i livelli ematici minimi di ciclosporina pre-dose risultano paragonabili a quelli osservati prima del - 4 -

5 passaggio da una formulazione all altra. In molti pazienti si può tuttavia osservare un aumento della concentrazione plasmatica massima (C max ) ed un incremento dell esposizione al farmaco, valutata mediante l area sotto la curva tempo-concentrazione (AUC). Tuttavia, in una piccola percentuale di pazienti, generalmente quelli che presentavano un assorbimento variabile di ciclosporina con Sandimmun, formulazione con elevata variabilità della biodisponibilità, queste variazioni possono essere più marcate e clinicamente rilevanti. I pazienti con livelli minimi pre-dose variabili o in trattamento con dosi molto elevate di Sandimmun possono assorbire la ciclosporina in modo insufficiente o incostante (ad. es. i pazienti affetti da fibrosi cistica, i pazienti sottoposti a trapianto di fegato con colestasi o secrezione biliare insufficiente, i bambini o alcuni soggetti sottoposti a trapianto di rene) e presentare un buon assorbimento dopo essere passati a Sandimmun Neoral. Pertanto, in questa popolazione l aumento di biodisponibilità della ciclosporina dopo passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral alla stessa dose potrebbe essere superiore a quanto normalmente osservato. La dose di Sandimmun Neoral deve essere quindi diminuita e adattata individualmente in base al range target di livello minimo pre-dose. L assorbimento della ciclosporina dalla formulazione Sandimmun Neoral è infatti molto meno variabile, e inoltre, con Sandimmun Neoral la correlazione tra il livello minimo pre-dose e l esposizione al farmaco, rilevata tramite l AUC, è maggiore rispetto alla formulazione di Sandimmun. Questo rende i livelli ematici minimi di ciclosporina un parametro più sicuro e attendibile per il monitoraggio terapeutico del farmaco. Poiché il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral può determinare un aumento dell esposizione al farmaco, devono essere osservate le seguenti precauzioni: In pazienti sottoposti a trapianto, Sandimmun Neoral sostituisce Sandimmun alla stessa dose giornaliera. I livelli pre-dose di ciclosporina nel sangue intero devono essere controllati entro 4-7 giorni dal passaggio a Sandimmun Neoral. Inoltre, i parametri clinici indicativi della sicurezza del farmaco, quali creatinina sierica e pressione arteriosa, devono essere controllati nei primi due mesi dopo il passaggio. Se i livelli ematici pre-dose di ciclosporina sono fuori dall intervallo terapeutico e/o si verifica il peggioramento dei parametri clinici suddetti, si deve adeguare conseguentemente la posologia del farmaco. In pazienti affetti da malattie autoimmuni, Sandimmun Neoral sostituisce Sandimmun alla stessa dose giornaliera. Alla 2 a, 4 a e 8 a settimana dopo il passaggio, devono essere controllate la creatinina sierica e la pressione arteriosa. Se la creatinina sierica o la pressione arteriosa aumentano significativamente oltre i valori precedenti il passaggio, o se la creatinina sierica aumenta di oltre il 30% rispetto al valore basale (pre-terapia con SANDIMMUN) in più di una misurazione, la dose deve essere ridotta (vedere anche paragrafo 4.4). In caso di tossicità inattesa o di assenza di efficacia della ciclosporina, devono essere controllati anche i livelli ematici pre-dose. Corrispondenza tra formulazioni orali di ciclosporina Il passaggio da una formulazione orale di ciclosporina ad un'altra deve essere fatto con cautela e sotto la supervisione del medico. L'introduzione della nuova formulazione deve essere fatta monitorando i livelli di ciclosporina nel sangue assicurandosi di raggiungere i medesimi livelli raggiunti prima del cambiamento di formulazione. Modo di somministrazione Le raccomandazioni circa le dosi da somministrare devono essere intese quali indicazioni di riferimento. E' necessario controllare regolarmente i livelli ematici di ciclosporina, ad esempio con i metodi RIA basati su anticorpi monoclonali. I risultati ottenuti sono utili per determinare il dosaggio individuale necessario per raggiungere le concentrazioni desiderate. Somministrazione orale Sandimmun Neoral deve essere sempre somministrato in due dosi refratte. Le capsule devono essere inghiottite intere

6 La soluzione orale deve essere diluita preferibilmente con succo d arancia o di mela; tuttavia, altre bevande come gli analcolici possono essere utilizzate a seconda dei gusti individuali. Agitare bene la soluzione orale immediatamente prima di assumerla. Si deve evitare per la diluizione il succo di pompelmo a causa della sua possibile interferenza con il sistema enzimatico P450-dipendente. La siringa per il dosaggio del farmaco non deve entrare in contatto con la bevanda. Non sciacquare la siringa, ma pulire solo la parte esterna con un panno asciutto (vedere paragrafo 6.6). Non utilizzare la soluzione se la ghiera di alluminio è rotta o è stata rimossa prima dell'uso. Pazienti anziani L esperienza con ciclosporina negli anziani è limitata, ma alle dosi consigliate non si sono manifestati problemi particolari in seguito all uso del farmaco. Negli studi clinici con ciclosporina nell artrite reumatoide, il 17,5% dei pazienti era di età uguale o superiore a 65 anni. Durante il trattamento, in questi pazienti si è osservata una tendenza maggiore a sviluppare ipertensione sistolica e, dopo 3 4 mesi di terapia, un aumento della creatinina sierica > del 50% rispetto al basale. Gli studi clinici con Sandimmun Neoral in pazienti sottoposti a trapianto ed in pazienti con psoriasi non hanno incluso un numero di soggetti di età > a 65 anni sufficiente per determinare una differenza di risposta rispetto ai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche segnalate non hanno evidenziato differenze di risposta tra pazienti anziani e più giovani. In generale nel paziente anziano la dose deve essere individuata con attenzione, iniziando di solito con il livello più basso dell intervallo terapeutico, considerata la maggiore frequenza di una riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche in atto. Uso pediatrico L esperienza con ciclosporina nei bambini è ancora limitata. Tuttavia, bambini da un anno di età in poi hanno ricevuto ciclosporina a dosi standard senza particolari problemi. In diversi studi, pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per kg di peso corporeo più elevate di quelle usate negli adulti. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti, o a sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Generalmente controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Allattamento. Preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti ciclosporina, a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell efficacia terapeutica di ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Sandimmun Neoral deve essere impiegato soltanto da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio. I pazienti sottoposti a trapianto che ricevono il farmaco devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento dovrà ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Come altri immunosoppressori, anche la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne (in particolare quelle della cute). L aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell immunosoppressione piuttosto che all uso di agenti specifici. Per questo motivo un regime posologico comprendente diversi farmaci immunosoppressori (ciclosporina - 6 -

7 inclusa) deve essere usato con attenzione in quanto potrebbe portare a patologie immunoproliferative e neoplasie d organo, alcune delle quali con esito mortale. A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral, in particolare i pazienti in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare l esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA.. Come altri immunosoppressori, anche la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con intervento di patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina è stata osservata l attivazione di infezioni latenti da Poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a Poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia progressiva multifocale associata a virus JC (PML). Queste condizioni sono spesso correlate alla elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in particolar modo in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Sandimmun Neoral può determinare frequentemente un aumento della creatininemia o dell uremia nelle prime settimane di terapia. Queste alterazioni funzionali sono le complicazioni potenzialmente più serie del trattamento con ciclosporina; esse sono tuttavia dose-dipendenti e reversibili e normalmente rispondono ad una riduzione della dose. Durante una terapia a lungo termine, alcuni pazienti potrebbero sviluppare alterazioni strutturali del rene (es.: fibrosi interstiziale), per le quali deve essere formulata una diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Sandimmun Neoral può determinare anche un aumento della bilirubinemia e occasionalmente, degli enzimi epatici; anche queste modificazioni sono dose-dipendenti e reversibili. Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. Molte segnalazioni includevano pazienti con comorbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E necessario quindi un controllo accurato dei parametri per la valutazione della funzionalità renale ed epatica e talvolta potrebbe essere necessaria anche la riduzione del dosaggio. Nei pazienti anziani la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangue intero è preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (rilievo del farmaco immodificato) o l HPLC (anch esso in grado di rilevare il farmaco immodificato). Nel caso si preferisca determinare i livelli ematici su plasma o siero, è necessario utilizzare un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Nel periodo iniziale dopo il trapianto di fegato, per assicurare una adeguata immunosoppressione è necessario valutare i livelli ematici di ciclosporina immodificata con l anticorpo monoclonale specifico, o in alternativa effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico. E necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero, è soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. Tali parametri devono quindi essere impiegati solo come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio. Durante la terapia con Sandimmun Neoral, è necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa; in caso di riscontro di ipertensione, adottare un adeguata terapia antipertensiva

8 Poiché, in rare occasioni, è stato riportato che Sandimmun Neoral può indurre un aumento lieve e reversibile dei lipidi plasmatici, è consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento, è consigliabile l assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina. La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Si raccomanda una particolare attenzione anche quando la ciclosporina viene somministrata contemporaneamente a farmaci risparmiatori di potassio (come diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina, antagonisti del recettore dell angiotensina II) e farmaci contenenti potassio, nonché in caso di pazienti sottoposti a un regime alimentare ricco di potassio (vedere paragrafo 4.5). In questi casi si raccomanda un controllo dei livelli di potassio. La ciclosporina incrementa la clearance del magnesio e così può determinare ipomagnesiemia sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto, nel quale è pertanto raccomandato un controllo del magnesio sierico, soprattutto in presenza di sintomi e segni neurologici. Se necessario, devono essere somministrati degli integratori di magnesio. Attenzione deve essere posta nel trattamento di pazienti con iperuricemia. Durante il trattamento con ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e l impiego di vaccini vivi attenuati deve essere evitato. Si deve prestare attenzione quando lercanidipina è somministrata contemporaneamente a ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). La ciclosporina può aumentare i livelli ematici di terapie concomitanti che sono substrati di glicoproteine-p (Pgp) come aliskiren (vedere paragrafo 4.5). Informazioni importanti su alcuni eccipienti SANDIMMUN NEORAL contiene circa 12 vol % di etanolo. Una dose di 500 mg di SANDIMMUN NEORAL contiene 500 mg di etanolo equivalenti a circa 15 ml di birra o 5 ml di vino. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia. SANDIMMUN NEORAL capsule contiene olio di ricino poliossietilenato che può causare disturbi gastrici e diarrea. Precauzioni addizionali per indicazioni diverse dal trapianto La ciclosporina non deve essere somministrata a pazienti con funzionalità renale compromessa (ad eccezione dei pazienti affetti da sindrome nefrosica con un grado di insufficienza renale non grave, definita da un valore di clearance della creatinina > 40 ml/min), ipertensione non controllata, infezioni non trattate o qualsiasi tipo di neoplasia maligna. Precauzioni addizionali in caso di uveite endogena Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzionalità renale, è necessario valutare frequentemente tale parametro e ridurre la dose del 25-50% se, in più di una misurazione, la creatinina sierica è aumentata di oltre il 30% rispetto al valore basale, anche se il valore osservato è ancora nell intervallo di normalità. C è solo una limitata esperienza di impiego di Sandimmun Neoral in bambini con uveite endogena. Precauzioni addizionali in caso di sindrome nefrosica Poiché Sandimmun Neoral può compromettere la funzionalità renale, è necessario valutare frequentemente tale parametro e ridurre la dose del 25-50% se la creatinina sierica risulta aumentata di oltre il 30% rispetto al valore basale in più di una misurazione. Pazienti con disfunzione renale al basale devono essere trattati inizialmente con la dose di 2,5 mg/kg/die ed effettuare frequenti controlli della funzionalità renale stessa. In alcuni pazienti può essere difficile diagnosticare una disfunzione renale indotta da Sandimmun Neoral a causa delle alterazioni della funzionalità renale correlate alla sindrome nefrosica stessa. Ciò - 8 -

9 spiega perché, in rari casi, siano state osservate alterazioni strutturali renali associate a Sandimmun Neoral senza aumenti della creatinina sierica. Deve essere presa in considerazione l esecuzione di una biopsia renale per pazienti con lievi lesioni nefropatiche steroido-dipendenti in cui è stato somministrato Sandimmun Neoral per più di un anno. In pazienti con sindrome nefrosica trattati con immunosoppressori (ciclosporina compresa) sono stati riportati rari casi di neoplasie maligne (compreso il linfoma di Hodgkin). Precauzioni addizionali in caso di artrite reumatoide Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzionalità renale, è necessario determinare accuratamente il valore pre-trattamento della creatinina sierica almeno mediante due determinazioni; durante i primi tre mesi di terapia è opportuno monitorare i livelli sierici della creatinina a intervalli di due settimane e successivamente una volta al mese. Dopo 6 mesi di terapia la creatinina sierica deve essere misurata ogni 4-8 settimane in rapporto alla stabilità della malattia, ai farmaci somministrati contemporaneamente e alle malattie concomitanti, ma è necessario un monitoraggio più frequente nel caso si aumenti la dose di Sandimmun Neoral o si inizi un trattamento concomitante con un farmaco antinfiammatorio non steroideo o se ne incrementi il dosaggio. Se la creatinina sierica supera di più del 30% i valori basali in più di una determinazione, è necessario ridurre il dosaggio di Sandimmun Neoral. Se la creatinina sierica aumenta di oltre il 50% rispetto al valore basale è obbligatorio ridurre la dose del 50%. Queste precauzioni sono valide anche se i valori della creatinina sierica si trovano ancora entro i limiti di normalità. Se la riduzione del dosaggio non è sufficiente a diminuire i valori della creatinina sierica entro un mese, è necessario interrompere il trattamento con Sandimmun Neoral. L interruzione della terapia con Sandimmun Neoral può essere necessaria anche se, nel corso del trattamento, si sviluppa un ipertensione non controllabile con un appropriata terapia antipertensiva. Al pari di altri trattamenti a lungo termine con farmaci immunosoppressori (ciclosporina compresa), si deve tenere presente la possibilità di un aumento del rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative e occorre prestare particolare attenzione quando Sandimmun Neoral viene somministrato in associazione con metotrexato. Precauzioni addizionali in caso di psoriasi Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzionalità renale, è opportuno misurare con un metodo affidabile i livelli basali della creatinina sierica almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia. Successivamente, se la concentrazione della creatinina rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni mese. E necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatinina sierica risulta aumentata di oltre il 30% rispetto al valore basale in più di una misurazione anche se i valori sono ancora nell intervallo di normalità. Se tale riduzione non porta ad una soddisfacente correzione del parametro entro 1 mese, il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere sospeso. Se nel corso del trattamento con Sandimmun Neoral si instaura un ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antipertensiva, è opportuno interrompere il trattamento stesso. I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di psoriasi invalidante e la funzionalità renale deve essere accuratamente controllata. Nei pazienti con psoriasi trattati sia con ciclosporina sia con terapie immunosoppressive convenzionali, è stata segnalata la comparsa di neoplasie maligne (soprattutto cutanee). Lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, che potrebbero far pensare a lesioni neoplastiche o pre-neoplastiche maligne, devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con Sandimmun Neoral. I pazienti che presentano alterazioni cutanee neoplastiche o pre-neoplastiche maligne possono iniziare il trattamento con Sandimmun Neoral solo dopo un adeguato trattamento di tali lesioni e solo se non esistono alternative terapeutiche. In alcuni pazienti psoriasici trattati con Sandimmun Neoral si è osservata la comparsa di una malattia linfoproliferativa. Essa è risultata prontamente reversibile alla sospensione del trattamento

10 I pazienti trattati con Sandimmun Neoral non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o fotochemioterapia con PUVA. C è solo una limitata esperienza di impiego di Sandimmun Neoral in bambini con psoriasi. Precauzioni addizionali in caso di dermatite atopica Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzionalità renale, è opportuno misurare i livelli basali della creatinina sierica almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia. Successivamente, se la creatinina sierica rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni mese. E necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatinina sierica risulta aumentata oltre il 30% rispetto al valore basale in più di una misurazione anche se i valori sono ancora nell intervallo di normalità. Se tale riduzione di dosaggio non porta ad una soddisfacente correzione del parametro entro 1 mese, il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere sospeso. Se nel corso del trattamento si instaura un ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antipertensiva, è opportuno interrompere il trattamento con Sandimmun Neoral. L esperienza di impiego di Sandimmun Neoral in soggetti pediatrici con dermatite atopica è limitata, di conseguenza il suo utilizzo in questi pazienti non è raccomandato. I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di dermatite atopica invalidante e la funzionalità renale deve essere accuratamente controllata. Una eventuale linfoadenopatia benigna si può associare ad una riacutizzazione della dermatite atopica e scomparire sempre spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia. La linfoadenopatia che si dovesse verificare durante il trattamento con ciclosporina va controllata regolarmente e nel caso persistesse, malgrado il miglioramento della dermatite atopica, si consiglia di effettuare una biopsia linfonodale come misura precauzionale per accertare l assenza di un linfoma. Il trattamento con Sandimmun Neoral deve iniziare in assenza di infezioni in atto dovute a Herpes simplex; tuttavia, a meno che le infezioni non siano gravi, non è necessario interrompere la somministrazione di Sandimmun Neoral in caso di una loro insorgenza durante il trattamento. Le infezioni cutanee da Staphylococcus aureus non sono una controindicazione assoluta alla terapia con Sandimmun Neoral, ma devono essere trattate con agenti antibatterici idonei. Deve essere evitata la somministrazione orale di eritromicina, in grado di determinare un aumento della concentrazione ematica di ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). In assenza di una alternativa terapeutica, si raccomanda di controllare attentamente i livelli ematici di ciclosporina, la funzionalità renale, nonché eventuali effetti indesiderati correlabili alla ciclosporina. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Le concentrazioni plasmatiche e nel sangue in toto di ciclosporina possono essere ridotte dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Ciò a seguito dell induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con ciclosporina. L effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum. Se un paziente sta assumendo in contemporanea prodotti a base di Hypericum perforatum i livelli ematici di ciclosporina devono essere controllati e la terapia con prodotti a base di Hypericum perforatum deve essere interrotta. I livelli ematici di ciclosporina potrebbero aumentare con l interruzione dell assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di ciclosporina potrebbe richiedere un aggiustamento. Interazioni con gli alimenti E stato riportato che la contemporanea assunzione di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilità della ciclosporina

11 Interazioni con altri medicinali Dei diversi farmaci che notoriamente interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono state sufficientemente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche. E noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il CYP3A4. La ciclosporina è anche un inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P, trasportatore di efflusso multifarmaco, e può aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dell enzima CYP3A4 e/o del trasportatore. Medicinali che diminuiscono le concentrazioni di ciclosporina Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidina e.v., rifampicina, octreotide, probucolo, orlistat, hypericum perforatum, ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan. Medicinali che aumentano le concentrazioni di ciclosporina Antibiotici macrolidici (eritromicina, azitromicina e claritromicina), ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, diltiazem, nicardipina, verapamil, metoclopramide, contraccettivi orali, danazolo, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, amiodarone, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone. Altre importanti interazioni con medicinali Deve essere posta particolare attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione a farmaci con effetti nefrotossici noti, come ad esempio aminoglicosidi (comprese gentamicina e tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo), farmaci antiinfiammatori non steroidei (compresi diclofenac, naproxene, sulindac), melfalan, antagonisti dei recettori H2 (cimetidina, ranitidina), metotrexate (vedere paragrafo 4.4). La contemporanea somministrazione di tacrolimus deve essere evitata a causa di un aumento potenziale della nefrotossicità. La contemporanea somministrazione di nifedipina e ciclosporina può determinare un aumento dell incidenza di iperplasia gengivale rispetto a quanto si verifica somministrando ciclosporina in monoterapia. A seguito della somministrazione contemporanea di ciclosporina e lercanidipina, si è osservato un aumento nell AUC di lercanidipina di tre volte e nell AUC di ciclosporina del 21%. Pertanto si raccomanda cautela quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a lercanidipina (vedere paragrafo 4.4). La ciclosporina è un inibitore altamente potente delle Pgp e può aumentare i livelli ematici di terapie concomitanti che sono substrati delle Pgp come aliskiren. In seguito a somministrazione concomitante di ciclosporina con aliskiren, la C max di aliskiren era aumentata di circa 2,5 volte e l AUC di circa 5 volte. Comunque, il profilo farmacocinetico di ciclosporina non si era alterato significativamente. Si raccomanda attenzione quando si somministra contemporaneamente ciclosporina e aliskiren (vedere paragrafo 4.4). La contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina può alterare reversibilmente la funzionalità renale in seguito ad un notevole aumento della biodisponibilità del diclofenac, dovuta molto probabilmente alla riduzione dell effetto di primo passaggio al quale è sottoposta la molecola. La somministrazione contemporanea di ciclosporina e farmaci antiinfiammatori non steroidei con effetto di primo passaggio ridotto (p. es. l acido salicilico) non dovrebbe produrre un aumento della biodisponibilità. La ciclosporina può ridurre la clearance di digossina, colchicina, prednisolone, degli inibitori dell HMG-CoA reduttasi (statine) e di etoposide. In numerosi pazienti in trattamento con digitale è stata osservata severa tossicità da digitale nei primi giorni di trattamento con ciclosporina. Ci sono anche segnalazioni in merito alla potenzialità della

12 ciclosporina di amplificare gli effetti tossici della colchicina come miopatia e neuropatia, in particolare in pazienti con disfunzione renale. In caso di somministrazione concomitante della digossina o della colchicina con ciclosporina, è necessario uno stretto monitoraggio clinico al fine di rilevare precocemente qualunque manifestazione di tossicità da digossina o colchicina, seguite da una riduzione del dosaggio o dalla sospensione del farmaco stesso. In letteratura e durante l esperienza postmarketing, sono stati segnalati casi di tossicità muscolare, comprendenti mialgia e debolezza muscolare, miosite e rabdomiolisi con la somministrazione contemporanea di ciclosporina e lovastatina o atorvastatina, pravastatina e raramente fluvastatina. Il dosaggio di queste statine deve essere ridotto secondo le raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi in caso di contemporanea somministrazione con ciclosporina. In pazienti con segni e sintomi di miopatia o in presenza di fattori di rischio che predispongono ad un grave danno renale, inclusa l insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, è necessario sospendere temporaneamente o interrompere la terapia con le statine. Negli studi clinici con everolimus o sirolimus in combinazione con ciclosporina in microemulsione a dose piena è stato osservato un aumento della creatinina sierica. Questo effetto è risultato spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influito solo minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. La somministrazione concomitante di ciclosporina aumenta in modo significativo i livelli ematici di everolimus e di sirolimus. E richiesta cautela nell uso concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina, antagonisti dei recettori dell angiotensina II) o farmaci contenenti potassio poiché potrebbero portare ad aumenti significativi del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide e pertanto aumentare il rischio di ipoglicemia. Raccomandazioni Se non è possibile evitare l uso concomitante di farmaci che presentano notoriamente interazioni con la ciclosporina, è necessario osservare le seguenti raccomandazioni. Durante la somministrazione contemporanea di un farmaco potenzialmente nefrotossico è necessario controllare attentamente la funzionalità renale (in particolare la creatinina sierica). In caso di grave alterazione della funzionalità renale è necessario ridurre il dosaggio del farmaco concomitante o considerare la possibilità di un trattamento alternativo. Nei pazienti trapiantati ci sono state segnalazioni isolate di considerabile ma reversibile insufficienza della funzionalità renale (con un corrispondente aumento della creatinina sierica) dopo la somministrazione concomitante di derivati dell acido fibrico (come bezafibrato, fenofibrato). In questi pazienti la funzione renale deve essere quindi attentamente controllata. In caso di significativa insufficienza renale deve essere interrotto il trattamento concomitante. Farmaci in grado di ridurre o aumentare la biodisponibilità della ciclosporina: nei pazienti sottoposti a trapianto si deve misurare frequentemente la concentrazione di ciclosporina nel sangue e, se necessario, correggerne il dosaggio, soprattutto durante l inizio o l interruzione della somministrazione del farmaco concomitante. Nei pazienti non sottoposti a trapianto, il valore di tale monitoraggio rimane dubbio poiché in questi pazienti non è stato ben accertato il rapporto tra la concentrazione ematica e gli effetti clinici. Qualora vengano contemporaneamente somministrati farmaci in grado di aumentare le concentrazioni ematiche di ciclosporina, una frequente valutazione della funzionalità renale e un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina potrebbero essere più appropriati della misurazione dei livelli ematici. L assunzione concomitante di nifedipina deve essere evitata in pazienti che hanno manifestato iperplasia gengivale in seguito all uso di ciclosporina

13 I farmaci antiinfiammatori non steroidei che sono soggetti a un metabolismo di primo passaggio (p. es. il diclofenac) devono essere somministrati a dosi inferiori a quelle che verrebbero usate in pazienti che non assumono ciclosporina. In caso di uso concomitante di ciclosporina e digossina, colchicina, inibitori delle HMG-CoA reduttasi (statine), e prednisolone è necessario un attento controllo clinico che permetta un rilevamento precoce di eventuali effetti tossici causati dal farmaco, che dovranno essere contrastati con la riduzione o l interruzione della somministrazione del farmaco stesso. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Gli studi condotti negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva nel ratto e nel coniglio (vedere paragrafo 5.3). L esperienza con Sandimmun Neoral in donne in gravidanza è limitata. Le donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane). Ad oggi è disponibile una casistica limitata di osservazione su bambini di età fino a 7 anni che sono stati esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in donne gravide, pertanto, Sandimmun Neoral non può essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio fetale. Allattamento La ciclosporina passa nel latte materno. Le madri in trattamento con Sandimmun Neoral non devono quindi allattare al seno. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non esistono dati sugli effetti di Sandimmun Neoral sulla capacità di guidare e sull uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e regrediscono con la riduzione della dose. In tutte le indicazioni il profilo di effetti collaterali complessivo è essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravità. A causa delle dosi iniziali più elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo trapianto, gli effetti indesiderati sono più frequenti e comunemente più gravi in soggetti sottoposti a trapianto che in pazienti trattati per altre indicazioni. Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione e.v. (vedere paragrafo 4.4). Infezioni ed infestazioni I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da Poliomavirus può condurre a nefropatia associata a Poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali

14 Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l intensità e la durata della terapia (vedere paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale. Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate sulla base della frequenza, la più frequente per prima, e utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1.000, <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Tabella 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia, trombocitopenia. Raro Anemia emolitica microangiopatica, sindrome uremica-emolitica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperlipidemia. Comune Anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia. Raro Iperglicemia. Patologie del sistema nervoso Molto comune Tremore, cefalea inclusa emicrania. Comune Parestesia. Non comune Segni di encefalopatia quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattività agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecità corticale, coma, paresi e atassia cerebellare. Raro Polineuropatia motoria. Molto raro Edema della papilla ottica, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo, secondario ad ipertensione intracranica benigna Patologie vascolari Molto comune Ipertensione. Patologie gastrointestinali Comune Nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale Raro Pancreatite. Patologie epatobiliari Comune Funzione epatica anormale (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Ipertricosi. Non comune Eritemi allergici. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Crampi muscolari, mialgia. Raro Debolezza muscolare, miopatia. Patologie renali e urinarie Molto comune Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Raro Disturbi mestruali, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento. Non comune Edema, aumento di peso. Altre reazioni avverse dall esperienza postmarketing Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. Molte segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti

15 incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). In alcuni pazienti sono state osservate neoplasie maligne o malattie linfoproliferative, ma la loro incidenza e distribuzione sono simili a quelle in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva tradizionale. 4.9 Sovradosaggio Sintomi L esperienza nel trattamento di casi di sovradosaggio acuto con ciclosporina è limitata. Dosi fino a 10 g (circa 150 mg/kg) somministrate per via orale sono state tollerate con conseguenze cliniche di natura relativamente minore come vomito, sonnolenza, mal di testa, tachicardia e, in pochi pazienti, insufficienza renale di grado da moderato a grave e reversibile. Tuttavia gravi sintomi di intossicazione sono stati segnalati dopo accidentale sovradosaggio dopo somministrazione parenterale in neonati prematuri. Trattamento In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere seguite le misure generali di supporto ed adottato un trattamento sintomatico. Un emesi forzata e la lavanda gastrica possono essere utili entro le prime ore dall assunzione orale. La ciclosporina è poco dializzabile e non può essere eliminata efficacemente dai filtri a carbone dell'emoperfusione. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: sostanze immunosoppressori, inibitori della calcineurina. Codice ATC: L04A D01. La ciclosporina, denominata anche ciclosporina A, è un polipeptide ciclico composto da 11 aminoacidi. E un potente immunosoppressore in grado di prolungare, negli animali, la sopravvivenza di trapianti allogenici quali: cute, cuore, reni, pancreas, midollo osseo, intestino tenue o polmone. Gli studi hanno messo in evidenza che la ciclosporina inibisce lo sviluppo delle reazioni immunitarie mediate da cellule, comprendenti l immunità da trapianto allogenico, le reazioni di ipersensibilità cutanea ritardata, l encefalomielite sperimentale allergica, l artrite da adiuvante di Freund, la reazione da trapianto verso ospite ( graft-versus-host disease, GVHD) ed inoltre la produzione di anticorpi dipendenti dai linfociti T. A livello cellulare inibisce sia la produzione che il rilascio di linfochine, tra cui l interleuchina 2 o fattore di crescita dei linfociti T (T-cell growth factor, TCGF). La ciclosporina blocca i linfociti quiescenti nella fase G 0 o G 1 del ciclo cellulare e impedisce che l antigene promuova il rilascio delle linfochine da parte delle cellule T attivate. Tutti i dati disponibili indicano che la ciclosporina agisce sui linfociti in modo specifico e reversibile. A differenza degli agenti citostatici essa non deprime l emopoiesi e non altera la funzione dei fagociti. I pazienti trattati con Sandimmun sono meno suscettibili alle infezioni rispetto a quelli che ricevono altre terapie immunosoppressive. Nell uomo Sandimmun ha dato risultati positivi nei trapianti d organo e di midollo osseo, nella prevenzione e nel trattamento del rigetto e della GVHD. La terapia con Sandimmun è risultata efficace anche in una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Con Sandimmun Neoral l esposizione al farmaco, rilevata tramite l AUC ß, è meglio correlata con la dose assunta; il profilo di assorbimento è più costante, e si ha una minore influenza dalla concomitante assunzione di cibo e dei ritmi diurni rispetto a Sandimmun. La combinazione di queste proprietà determina una minore variabilità intra-pazienti nella farmacocinetica della ciclosporina e una migliore correlazione tra livello minimo pre-dose ed esposizione totale (AUC ß ). In conseguenza del migliorato profilo farmacocinetico, si può effettuare l assunzione di Sandimmun Neoral senza

16 tenere conto dei pasti. Inoltre, Sandimmun Neoral garantisce una esposizione alla ciclosporina più costante sia nell arco delle 24 ore che da un giorno all altro nel periodo di mantenimento. I risultati di diversi studi hanno dimostrato che il monitoraggio dell area sotto la curva tempo concentrazione di ciclosporina per le prime quattro ore dopo la somministrazione della dose (AUC 0-4 ) fornisce una stima più accurata dell esposizione a SANDIMMUN NEORAL rispetto al monitoraggio dei livelli al tempo zero (C 0 ). I risultati di ulteriori studi indicano che in soggetti sottoposti a trapianto un unico prelievo due ore dopo la somministrazione (C 2 ) si correla bene con l'auc 0-4. Di conseguenza, il monitoraggio dei livelli di ciclosporina C 2 può essere utilizzato per effettuare aggiustamenti di dose di SANDIMMUN NEORAL per i singoli pazienti trapiantati. Sandimmun Neoral capsule molli e Sandimmun Neoral soluzione orale sono bioequivalenti. I dati disponibili indicano che passando da Sandimmun a Sandimmun Neoral con un rapporto di dose 1:1, i livelli pre-dose nel sangue intero sono sovrapponibili e quindi rimangono nell intervallo desiderato. Rispetto a Sandimmun (con il quale il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto tra la prima e la sesta ora), Sandimmun Neoral è assorbito più velocemente (t max in media più precoce di 1 ora e C max più alta del 59%) e mostra, in media, una disponibilità più elevata del 29%. La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico. Nel sangue il 33-47% si trova nel plasma, il 4-9% nei linfociti, il 5-12% nei granulociti e il 41-58% negli eritrociti. Nel plasma, la ciclosporina è legata per il 90% alle proteine, principalmente alle lipoproteine. La sostanza viene metabolizzata in larga misura dando luogo approssimativamente a 15 metaboliti. Non vi è un unica via metabolica principale. L eliminazione avviene principalmente per via biliare e con le urine è escreto solo il 6% della dose orale, di cui lo 0,1% in forma immodificata. Si è riscontrata una elevata variabilità dei dati riportati sull emivita terminale della ciclosporina; ciò dipende dal metodo analitico adottato e dal tipo di popolazione. L emivita terminale varia da 6,3 ore nei volontari sani a 20,4 ore nei pazienti con grave insufficienza epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza La DL 50 (os) della ciclosporina è mg/kg nel topo, mg/kg nel ratto e > mg/kg nel coniglio. La DL 50 (e.v.) della ciclosporina è 148 mg/kg nel topo, 104 mg/kg nel ratto e 46 mg/kg nel coniglio. La ciclosporina non ha dato alcuna evidenza di effetti mutageni o teratogeni nei test standard effettuati con somministrazioni orali (fino a 17 mg/kg/die nel ratto e fino a 30 mg/kg/die nel coniglio per via os). Alle dosi tossiche (30 mg/kg/die nel ratto e 100 mg/kg/die nel coniglio per os), la ciclosporina è risultata embrio- e fetotossica, come si evidenzia dall aumento della mortalità pre- e post-natale e dalla riduzione del peso fetale associati a ritardi nello sviluppo dell apparato scheletrico. In due studi pubblicati, i conigli esposti a ciclosporina (10 mg/kg/die sottocute) nella fase di vita uterina hanno mostrato fino all età di 35 settimane un numero ridotto di nefroni, ipertrofia renale, ipertensione sistemica e insufficienza renale progressiva. Le ratte gravide che hanno ricevuto ciclosporina 12 mg/kg/die in vena (il doppio della dose consigliata per via endovenosa nell uomo) hanno generato feti con una aumentata incidenza di difetto del setto ventricolare. Questi risultati non si sono confermati in altre specie e la loro rilevanza nell uomo non è nota. Gli studi di cancerogenesi sono stati condotti nel ratto e nel topo maschio e femmina. Nello studio a 78 settimane condotto nel topo, alle dosi di 1,4 e 16 mg/kg/die, si è evidenziata una tendenza statisticamente significativa allo sviluppo di linfomi linfocitici nelle femmine, e una incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi, trattati con la dose media, significativamente superiore rispetto ai controlli. Nello studio a 24 mesi nel ratto trattato con 0,5, 2 e 8 mg/kg/die, sono comparsi con il dosaggio più basso adenomi alle cellule delle isole pancreatiche con una frequenza significativamente superiore ai controlli. I carcinomi epatocellulari e gli adenomi alle cellule delle isole pancreatiche non risultano correlati alla dose. Nessuna compromissione della fertilità è stata dimostrata nel ratto maschio e femmina. La ciclosporina non è risultata mutagena/genotossica al test di Ames, al test V79-HGPRT, al test del micronucleo nel topo e nell hamster cinese, al test dell aberrazione cromosomica in cellule di midollo

17 osseo di hamster cinese, al saggio del dominante letale nel topo, e al test della riparazione del DNA nello sperma di topi trattati. Lo studio in vitro di induzione dello scambio tra cromatidi fratelli (SCE) in linfociti umani, ha messo in evidenza un effetto positivo (induzione di SCE) ad alte concentrazioni di ciclosporina. Una complicazione riconosciuta dell immunosoppressione negli individui sottoposti a trapianto d organo è un aumento dell incidenza di neoplasie maligne. Le forme più comuni di neoplasie sono il linfoma non-hodgkin e il carcinoma cutaneo. Il rischio di insorgenza di tumori maligni durante il trattamento con ciclosporina è più elevato che nella popolazione sana, ma è analogo a quello di pazienti sottoposti ad altre terapie immunosoppressive. La riduzione o l interruzione della terapia immunosoppressiva può condurre alla regressione delle lesioni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Capsule di gelatina molle Soluzione di riempimento: DL-α-tocoferolo, etanolo assoluto, glicole propilenico, olio di ricino poliossietilenato idrogenato, mono-, di- e trigliceridi di olio di mais. Costituenti della capsula: ossido di ferro nero (per le capsule da 25 e 100 mg), titanio diossido, glicerolo 85%, glicole propilenico, gelatina, etanolo, acqua. Soluzione orale Eccipienti: DL-α-tocoferolo, etanolo assoluto, glicole propilenico, olio di ricino poliossietilenato idrogenato, mono-, di- e trigliceridi di olio di mais. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 10 mg capsule molli: 18 mesi 25 mg capsule molli: 18 mesi 50 mg capsule molli: 2 anni 100 mg capsule molli: 18 mesi Soluzione orale: 3 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Capsule molli Lasciare le capsule nel blister fino all'assunzione. All'apertura del blister si può rilevare un odore caratteristico: ciò è normale e non pregiudica l'utilizzo del farmaco. Conservare a temperatura non superiore a 25 C. Soluzione orale Dopo l'apertura il contenuto del flacone deve essere utilizzato entro 2 mesi. Non conservare il flacone in frigorifero. Al di sotto di 20 C può presentarsi una formazione gelatinosa, e si possono osservare leggeri flocculi e un lieve sedimento, la cui formazione è tuttavia reversibile alla temperatura di C. Questi fenomeni non compromettono l'efficacia e la sicurezza del prodotto; il dosaggio mediante la pipetta risulta comunque preciso. Conservare tra 15 C e 30 C

18 6.5 Natura e contenuto del contenitore SANDIMMUN NEORAL 10 mg capsule molli - 50 capsule molli in blister di alluminio/alluminio SANDIMMUN NEORAL 25 mg capsule molli - 50 capsule molli in blister di alluminio/alluminio SANDIMMUN NEORAL 50 mg capsule molli - 50 capsule molli in blister di alluminio/alluminio SANDIMMUN NEORAL 100 mg capsule molli - 30 capsule molli in blister di alluminio/alluminio SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml soluzione orale - 50 ml soluzione orale in flacone di vetro; 1 siringa da 1 ml; 1 siringa da 4 ml 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Primo impiego di Sandimmun Neoral soluzione orale Sandimmun Neoral soluzione orale è provvista di due siringhe per misurare le dosi. La siringa da 1 ml si utilizza per misurare le dosi minori od uguali ad 1 ml (ogni tacca da 0,05 ml equivale a 5 mg di ciclosporina). La siringa da 4 ml si utilizza per misurare dosi maggiori di 1 ml, fino a 4 ml (ogni tacca da 0,1 ml equivale a 10 mg di ciclosporina). 1. Sollevare la linguetta nel centro dell anello di alluminio. 2. Asportare completamente l anello di sicurezza

19 3. Rimuovere il tappo nero e gettarlo. 4. Introdurre la cannula nel flacone spingendo a fondo il tappo bianco nell'imboccatura del flacone. 5. Scegliere la siringa in funzione del volume prescritto. Per volumi minori o uguali a 1 ml, usare la siringa da 1 ml. Per un volume maggiore di 1 ml, usare la siringa da 4 ml. Inserire il beccuccio della siringa nel tappo bianco della cannula. 6. Prelevare il volume richiesto di soluzione (posizionare la parte inferiore dell anello dello stantuffo in corrispondenza della tacca del volume prescritto). 7. Qualora si formino delle grosse bolle d'aria all'interno della siringa, spingere lo stantuffo verso il basso e prelevare nuovamente alcune volte in modo da provocare la loro fuoriuscita anche dalla cannula. Prelevare nuovamente il volume richiesto di soluzione. La presenza di alcune minuscole bolle è trascurabile e non influisce sul quantitativo della dose richiesta

20 8. Trasferire il quantitativo di medicinale prelevato dalla siringa in un piccolo contenitore di vetro contenente del liquido, che non sia succo di pompelmo. Evitare ogni contatto tra la siringa ed il liquido contenuto nel bicchiere. Il farmaco può essere mescolato immediatamente prima della sua assunzione. Agitare e bere subito tutta la soluzione. Assumere il medicinale subito dopo la sua preparazione. 9. Dopo l'uso asciugare l'esterno della siringa con un panno asciutto e riporlo nella sua custodia. La cannula deve rimanere nel flacone. Chiudere il flacone con la capsula di plastica fornita a parte. IMPIEGO SUCCESSIVO Iniziare al punto 5. Tenere il medicinale fuori della portata e della vista dei bambini 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito 8. NUMERO DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO SANDIMMUN NEORAL 10 mg capsule molli - 50 capsule molli - A.I.C. n SANDIMMUN NEORAL 25 mg capsule molli - 50 capsule molli - A.I.C. n SANDIMMUN NEORAL 50 mg capsule molli - 50 capsule molli - A.I.C. n SANDIMMUN NEORAL 100 mg capsule molli - 30 capsule molli - A.I.C. n SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml soluzione orale - 50 ml soluzione orale + 2 siringhe A.I.C. n DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE SANDIMMUN NEORAL 25 mg capsule molli - 50 capsule molli SANDIMMUN NEORAL 50 mg capsule molli - 50 capsule molli SANDIMMUN NEORAL 100 mg capsule molli - 30 capsule molli