Il Diabete in Medicina Generale. Dott.ssa Rita Cavani Diabetologia Sassuolo Reggio Emilia Ottobre 2009

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1 Il Diabete in Medicina Generale Dott.ssa Rita Cavani Diabetologia Sassuolo Reggio Emilia Ottobre 2009

2 Classificazione Diagnosi

3 American Diabetes Association. Expert Commitee on the diagnosis and classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:

4 La classificazione ha importanza per le implicazioni prognostico-terapeutiche: terapeutiche:

5 Diabete mellito tipo 1 Rappresenta il 3-6% 3 di tutti i casi di diabete Distruzione β-cellulare,, su base autoimmune o idiopatica, che conduce a deficit insulinico assoluto Quando è su base autoimmune sono presenti marker di autoimmunità diretta contro le cellule Beta del pancreras: ICA (islet cell antibodies), anti-gad (anti decarbossilasi dell acido glutamico), IAA (Insulin autoantibodies) Il picco di incidenza è fra i 10 e i 14 anni, ma può insorgere a qualsiasi età Necessita sempre di somministrazione insulinica esogena G:. Forlani. U.O. Malattie del

6 Diabete mellito tipo II Forma più comune di diabete Difetto della secrezione insulinica parziale che può progressivamente peggiorare nel tempo e che si instaura su una condizione pre-esistente esistente di insulino resistenza Insorge in genere dopo i 40 anni, ma può manifestarsi a qualsiasi età,, anche in età pediatrica Non è autoimmune È una delle condizioni cliniche associate alla Sindrome Metabolica G:. Forlani. U.O. Malattie del

7 Diabete LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adult) 5-10% dei pazienti che esordiscono clinicamente come diabete tipo 2 hanno in realtà una forma di diabete a su base autoimmune Si tratta di una forma autoimmune a lenta evoluzione verso l insulinol insulino-dipendenza Positività ai marcatori autoimmuni: Anticorpi anti GAD (anticorpi anti acido glutamico decarbossilasi) G:. Forlani. U.O. Malattie del

8 Diabete MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) Meno del 1% dei diabetici inizialmente definiti tipo 2 Clinicamente simile al DM2,, insorge in soggetti giovani, spesso in età pediatrica Difetto genetico della Beta-cellula (ridotta secrezione insulinica) Trasmissione autosomica dominante Età insorgenza < 25 anni Se ne conoscono 6 tipi associati a specifiche mutazioni genetiche Controllo metabolico ottenuto senza insulina per oltre 2 anni Non evidenze di autoimmunità G:. Forlani. U.O. Malattie del

9 Diabete gestazionale Il diabete mellito gestazionale è una condizione in cui la iperglicemia viene scoperta per la prima volta durante la gravidanza. Il diabete gestazionale compare nel 2-5% delle donne gravide, generalmente nel secondo o terzo trimestre. Questo fa sìs che il diabete gestazionale sia la più comune affezione medica che colpisce la gravidanza. Sembra verificarsi solo raramente in donne al di sotto dei 20 anni d etd età. La frequenza aumenta in donne più anziane, in sovrappeso o obese o che hanno una familiarità per il diabete Sebbene la tolleranza al glucosio torni normale dopo il parto nella magioranza dei casi, il 30-40% delle donne che hanno avuto un diabete gestazionale sviluppa in seguito un diabete di tipo 2 entro anni dal parto. G:. Forlani. U.O. Malattie del

10 ADA Diagnostic Cut Points for IFG, IGT, and Diabetes Diabetes Fasting Glucose 7.0 mmol/l (126 mg/dl) 5.6 mmol/l (100 mg/dl) IFG Normal Glucose IFG + IGT IGT 7.8 mmol/l (140 mg/dl) 11.1 mmol/l (200 mg/dl) 2-h Postload Glucose ADA=American Diabetes Association; IFG=impaired fasting glucose; IGT=impaired glucose tolerance Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006; 29 (Suppl 1): S43 S48. 13

11 WHO: Diagnostic Criteria Plasma Venous Glucose Concentration T2DM Fasting* or 2-h postload glucose or both IGT Fasting* (if measured) and 2-h postload glucose mmol/l >7.0 >11.1 <7.0 >7.8 and <11.1 mg/dl >126 >200 <126 >140 and <200 IFG Fasting* and (if measured) 2-h postload glucose >6.1 and <7.0 <7.8 >110 and <126 <140 IFG=impaired fasting glucose; IGT=impaired glucose tolerance; T2DM=type 2 diabetes mellitus; WHO=World Health Organization *In asymptomatic patients, 2 abnormal fasting values are required for diagnosis. Adapted from World Health Organization. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Geneva: WHO;

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13 Fisiopatologia del Diabete Mellito

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16 INSULINO-RESISTENZA = condizione in cui normali concentrazioni di insulina determinano una risposta biologica inferiore alla norma, sia per una minore sensibilita all insulina che per una ridotta azione. (Khan)

17 Prevenzione Primaria al Diabete tipo 2 E Sindrome Metabolica

18 Prevenzione primaria al DM

19 Quale risposta sanitaria?

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21 Diabete Ipertensione The Deadly Quartet Obesità Sindrome Metabolica Dislipidemia

22 Sindrome Metabolica The Deadly Quartet Obesità,, Diabete/IGT, Ipertensione, Ipertrigliceridemia Sindrome X Metabolica Sindrome di Reaven Sindrome Plurimetabolica Sindrome da Insulino-resistenza Sindrome Metabolica

23 DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo l Organizzazione l Mondiale della Sanità 1. alterazione della regolazione del glucosio ( ( 110 mg/dl) o presenza di insulino-resistenza + 2. almeno due dei seguenti disordini: ipertensione ( ( 140/90 mmhg o terapia antiipertensiva) ipertrigliceridemia ( ( 150 mg/dl) e/o basso Colesterolo HDL ( ( 35 mg/dl (M) o 39 mg/dl (F) obesità centrale (WHR 0.9 per i maschi e 0.85 per le femmine e/o BMI elevato (BMI 30) microalbuminuria

24 DEFINIZIONE di SINDROME METABOLICA (Adult Treatment Panel III ATPIII 2001 modificato AHA 2005) Presenza contemporanea di 3 o più dei seguenti disordini: Obesità centrale: : Circonferenza Vita 102 cm (M) o 88 cm (F) Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno 100 o terapia farmacologica per iperglicemia) Ipertensione arteriosa (PAS 130 mmhg o PAD 85 mmhg o terapia per ipertensione) Ipertrigliceridemia ( 150 mg/dl o terapia farmacologica per ipertrigliceridemia) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dl per i Maschi e < 50 mg/dl per le Femmine o terapia farmacologica per basso colesterolo HDL)

25 DEFINIZIONE DI SINDROME METABOLICA secondo l International l Diabetes Federation (IDF, 2005) Presenza (obbligatoria) di obesità centrale definita da Circonferenza Vita 94 cm per i Maschi e 80 per le Femmine (differenti cut off per differenti gruppi etnici) + 2 altri disordini fra: Alterata regolazione glicemica (glicemia a digiuno > 100 mg/dl) o diabete Ipertensione arteriosa (PA 130/85) Ipertrigliceridemia ( 150 mg/dl) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dl per i Maschi e < 50 mg/dl per le Femmine)

26 Prevalenza dell insulino resistenza in funzione del BMI % BMI < >35

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28 Effetti dell insulino-resistenza secrezione di insulina Lipotossicità FFA,Tg Insulino-resistenza captazione di glucosio produzione di glucosio Glucotossicità IPERGLICEMIA

29 2 dei principali meccanismi recettoriali insulinici insulina recettore TNFα IL6 + Resistina Adiponectina - Attivazione dei substrati GLUT4 Via fosfatidil inositolo 3 chinasi (PI3K) Via mitogenica (chinasi MAP) Sintesi di glicogeno, lipidi e proteine Vasodilatazione,effetti antinfiammatori Proliferazione muscolatura liscia Molecole di adesione cellulare PAI-1 Ossido nitrico

30 OBESITA,, INSULINO-RESISTENZA E DIABETE BMI Richiesta di insulina Produzione di insulina IGT - DIABETE anni

31 Dall insulino resistenza al diabete Glicemia (mg/dl) Funzione ß-cell (%) Iperglicemia postprandiale Alterata 1 fase secrezione insulina Glicemia a digiuno Ridotta secrezione insulinica Ins Res IGT Diabete Complicanze Macrovascolari Complicanze Microvascolari Anni

32 Iperalimentazione Diminuita attività fisica Glucosio FFA Sovraccarico cellul. Stress ossidativo Predisposizione genetica Cellule endoteliali Muscolo Adipocita Cellule β Disfunzione endoteliale Insulinoresistenza Alterazione della secrezione di insulina CVD Sindrome metabolica IGT (Iperglicemia postprandiale) Ceriello A et al. ATVB, 2004 Diabete (Iperglicemia cronica)

33 itardo nella diagnosi Negli USA la mancata diagnosi di diabete mellito di tipo 2 interessa circa il 50% dei pazienti diabetici ogni anno (circa 8 milioni di soggetti) E stato documentato che la retinopatia diabetica comincia a svilupparsi almeno 7 anni prima della diagnosi clinica di diabete Pazienti con diabete di tipo 2 non diagnosticato o non trattato precocemente manifestano un rischio significativamente aumentato di complicanze micro- e macrovascolari Diabetes Care 1997, 20 (7): 1183

34 KPDS: complicanze presenti alla diagnosi Microvascolari Neuropatia periferica Ipertensione Macrovascolari Arteriopatia periferica Retinopatia D.E Alterazione die riflessi Pallestesia Stroke/TIA IMA Alterazioni ECG Assenza die polsi Claudicatio Alterazioni ischemiche cutanee 21 % 66 %* 49 % 51 % 65 % 38 % 34 % 33 % 45 % 37 % 46 % apted from: UKPDS Group: Diabetes Res 13: 1-11, 1999.

35 Misuriamo l insulinol insulino-resistenza nella pratica clinica con l HOMAl HOMA R = INSULINEMIA (mcu/ml) X GLICEMIA (mg/dl)/18 (v.n. < 3) 22.5

36 Prevalence of MS in Italy Lucca Area Males Females Miccoli et al, NMCD 2005

37 Mortalità cardiovascolare e totale in soggetti con Sindrome Metabolica RR 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Mortalità per cause cardiovascolari Mortalità totale Lakka HM et al. JAMA 4 Dicembre 2002 Controlli SM (NECP) SM (WHO)

38 Sindrome Metabolica e Stile di Vita

39 La Sindrome Metabolica Aspetti biomedici Obesità viscerale Insulino resistenza Diabete tipo 2 Dislipidemia (trigliceridi elevati, LDL piccole e dense, colesterolo HDL basso) Ipertensione arteriosa Microalbuminuria Ridotta att. fibrinolitica NAFLD Stile di vita Iperalimentazione Scelte alimentari errate Sindrome da alimentazione incontrollata Fumo Stile di vita sedentario Assenza di esercizio fisico strutturato Stress

40 Cosa dicono le Linee Guida internazionali accreditate (OMS, ATP III, ADA, SIO,IDF ) Diabete Ipertensione Obesità Dislipidemie Terapia non farmacologica: Correzione del rischio cardiovascolare mediante modificazione terapeutica dello stile di vita Terapia Farmacologica

41 Classi di Farmaci per le Componenti della S. S Metabolica 2 Obesità Viscerale Resistenza Insulinica Col LDL SM e Farmaci Epidemia del XX Secolo (WHO, 1997) 6 Ipertensione arteriosa 2 3 Aumento 3 TG e Riduzion Col HDL 6 Ridotta Tolleranza Glucosio Diabete Tipo Stato protrombotico 4 2 Microalbuminuria

42 ischi connessi con il trattamento farmacologico ella Sindrome Metabolica in assenza di un tervento sullo stile di vita Poliprescrizione farmacologica estrema Scarsa efficacia della terapia sul lungo periodo Costi sanitari altissimi Compliance del paziente scarsa Interferenze farmacologiche poco conosciute Priorità della terapia non note.

43 Correggere la dieta aterogena Correggere sovrappeso/obesità Necessità di un intervento di educazione/counseling finalizzato alla modificazione terapeutica dello stile di vita Incrementare l attività fisica

44 Prevenzione del diabete tipo 2 e stile di vita

45 Prevenzione del diabete e stile di vita Da Qing IGT and Diabetes Study(China) Pan X-R, X Li G-W, G Hu Y-H, Y The Da Qing IGT and diabetes study. Diabetes Care 1997;20: Diabetes Prevention Study (Finland) Finnish Diabetes Prevention Study Group NEJM Maggio 2001 Diabetes Prevention Program (USA) Diabetes Prevention Program Research Group NEJM Febbraio 2002

46 Da Qing IGT and Diabetes Study Studio di popolazione,iniziato nel 1986, su 110,660 soggetti, di età compresa tra anni, residenti a DaQing, Hei Long Jiang Province, China. Sono stati identificati 577 soggetti IGT 249 soggetti normopeso e 328 soggetti sovrappeso Gruppo di controllo Gruppo dieta Gruppo attività fisica Gruppo dieta + attività fisica

47 Gruppo di controllo Gruppo dieta Gruppo dieta + attività fisica Gruppo attività fisica dieta normocalorica, normoglicidica neisoggetti normopeso dieta ipocalorica (capace di indurre una perdita di 1 kg al mese), normoglicidica nei soggetti obesi 30 minuti al giorno di passeggio, oppure 20 minuti di passeggio veloce, oppure 10 minuti di corsa o 5 minuti di nuoto

48 Riduzione incidenza diabete Gruppo di controllo Gruppo dieta Gruppo attività fisica Gruppo dieta + attività fisica 31% 46% 42% Non significative differenze tra soggetti normopeso e sovrappeso

49 Diabetes Prevention Program: 3 bracci di trattamento 1. Raccomandazioni standard (scritte + incontro annuale - Dieta NCEP step 1) + Placebo 2. Raccomandazioni standard + Metformina (850 mg bid) 3. Intervento intensivo sullo stile di vita (24 settimane, 16 incontri + incontri mensili) Goals: Perdita di peso minima del 7% Almeno 150 min a settimana di attività fisica, di intensità pari ad una camminata veloce DPP Research Group, N Engl J Med 2002

50 Incidenza cumulativa (%) di diabete in 3234 soggetti con alterata regolazione del glucosio anni Placebo Metformina Lifestyle (Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002)

51 DPP: Reale raggiungimento degli obiettivi* *calo ponderale 7% e attività fisica 150 min/sett mesi Calo ponderale Attvità fisica (Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002)

52 l incidenza del diabete si è ridotta significativamente nella popolazione che ha modificato lo stile di vita anche se gli obiettivi sono stati solo in parte raggiunti Dobbiamo focalizzare l attenzione sui comportamenti virtuosi (alimentazione sana ed esercizio) e non sul raggiungimento degli obiettivi biologici (es. calo di peso)

53 DPP: Variazioni della Pressione Arteriosa nei 3 bracci di trattamento % di pazienti ipertesi Placebo Metformina Lifestyle Base 1 anno 2 anni 3 anni Diabetes Prevention Program Research Group - Diabetes Care 2005

54 DPP: Prevalenza di Dislipidemia nei tre bracci di trattamento base 1 anno 2 anni 3 anni 0 Placebo Metformina Lifestyle Diabetes Prevention Program Research Group - Diabetes Care 2005

55 Obiettivi di terapia nella Sindrome Metabolica

56 Intervento sullo stile di vita Obesità addominale: ridurre il peso del % nel primo anno e continuare il calo ponderale in seguito (o almeno mantenere il peso perduto) Sedentarietà: esercizio regolare di intensità moderata-intensa, min per 5 7 giorni la settimana Dieta aterogena: ridurre l apporto l di di grassi saturi, grassi transidrogenati, colesterolo Fumo Incoraggiare la riduzione/mantenimento del peso con un appropriato bilancio fra introito/attività fisica Utilizzare counceling o percorsi educazionali strutturati per motivare i pazienti e mantenere nel tempo comportamenti corretti Anche riduzioni di peso più modeste (inferiori al 7%) sono associate a vantaggi sulla salute Incoraggiare min di attività aerobia quotidiana (es. camminare a passo svelto) e incrementare le attività furtive (recarsi al lavoro a piedi, giardinaggio, evitare ascensore) In pz. con Mal. Coronarica supervisione specialistica Limitare grassi saturi (< 7% delle calorie totali) e colesterolo alimentare (<200 mg/die), preferire grassi insaturi, legumi, frutta e verdura, pesce, limitare zuccheri semplici, Abolizione totale

57 Effetti dell esercizio esercizio fisico Migliora l insulinol insulino-resistenza Migliora il compenso glicemico indipendentemente dalla variazione di peso Riduce i valori di PA ( ( PAS 4 mmhg, PAD 3 mmhg) HDL Col (4.6%) e TG (3.7%)

58 Adattamenti metabolici conseguenti all esercizio fisico regolare secrezione insulinica basale e stimolata da glucosio capacità di trasporto e di utilizzazione di glucosio ( ( trasportatori di glucosio di membrana (GLUT4) in presenza di livelli di insulina capacità di mobilizzare FFA e di ossidarli a livello muscolare

59 Attività fisica, fitness aerobica, rischio cardiovascolare e mortalità generale nel diabete tipo 2 Una bassa fitness cardiorespiratoria è un fattore di rischio di mortalità pari a fumo, ipercolesterolemia, ipertensione Una fitness cardiorespiratoria moderata riduce significativamente il rischio di mortalità

60 Qual era il livello di attività fisica dei soggetti con fitness cardiorespiratoria moderata? Camminare 130 min/settimana per le femmine e 148 min per gli uomini Oppure 90 min/settimana di attività sportiva (es. corsa)

61 3 concetti da ricordare La quantità di esercizio è più importante della intensità L esercizio migliora la fitness cardiovascolare e riduce il rischio di malattie cardiache anche in assenza di perdita di peso Gli individui che non perdono peso cambiano comunque composizione corporea ( ( massa grassa e la massa magra) e ciò comporta benefici sui fattori di rischio cardiovascolare

62 (ADA Tecnical Review Diabetes Care 2004) Raccomandazioni Per la prevenzione del diabete nei soggetti IGT: almeno 150 min di esercizio/settimana (Livello A di evidenza) Per migliorare il controllo glicemico: almeno 150 min di esercizio/settimana (Livello A di evidenza) Per la riduzione del rischio cardiovascolare e il mantenimento del peso: almeno 150 min di esercizio/settimana (Livello B di evidenza) Una attività fisica maggiore (4 ore/settimana) riduce ulteriormente il rischio cardiovascolare (Livello B di evidenza)

63 Caratteristiche qualitative della dieta per la prevenzione cardiovascolare Ridurre grassi saturi (<7-10% calorie) e colesterolo alimentare (<250 mg/die) Limitare il consumo di grassi/ alimenti di origine animale Preferire i grassi insaturi, specie i monoinsaturi (10-15% 15% calorie) Scegliere oli di origine vegetale e margarine soffici Aumentare consumo di: legumi, verdura, frutta e cereali non raffinati 3 porzioni di legumi/settimana 1 porzione di verdura/giorno 3-44 pezzi di frutta/giorno Aumentare consumo di pesce (ricco in acidi grassi omega-3) almeno porzioni/settimana Moderare il consumo di alcool 2 bicchieri di vino/giorno (salvo controindicazioni specifiche) Moderare il consumo di sale: <6g/giorno Limitare l aggiunta l di sale, l uso l di alimenti conservati e acque minerali gassate

64 Fumo di sigarette (grado D, consenso) Obiettivo Abolizione del fumo motivazione del paziente e della famiglia Strategie centri antifumo (ove esistenti) uso di sostituti della nicotina (?) o altri farmaci (sempre in associazione alla motivazione)

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68 Caratteristiche della popolazione con Diabete in E-R e prevalenza

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