Il declino degli antibiotici e le nuove strategie per la terapia antibatterica

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1 Il declino degli antibiotici e le nuove strategie per la terapia antibatterica Paolo Visca Dipartimento di Scienze, Università Roma Tre Lezione ASTRE, 25/01/2014 Anno 1918: principale causa di morte 1 Spanish flu, influenza spagnola 20 milioni di morti in 6 mesi 2 1 guerra mondiale 9 milioni di morti in 5 anni ( ) 1

2 Perché tanti morti? Sebbene l'influenza fosse causata da virus, e quindi gli antibiotici non sarebbero comunque stati efficaci per contrastarla, la maggior parte dei morti si ebbero in realtà per complicanze batteriche, ovvero infezioni opportunistiche che si sovrapposero all'influenza nell'organismo indebolito. Per queste infezioni, gli attuali antibiotici avrebbero potuto rappresentare una cura efficace riducendo drasticamente la mortalità. Ma siamo sicuri che gli antibiotici sono ancora efficaci sulle infezioni batteriche? Parole chiave Batteri Infezione Antibiotici Antibiotico-resistenze Effetti delle resistenze Contrastare le resistenze 2

3 BATTERI 1/1.000 di millimetro BATTERI: LA MAGGIORANZA INVISIBILE UBIQUITARI specie 3

4 CORPO UMANO = miliardi cellule umane CORPO UMANO = miliardi cellule umane miliardi di cellule batteriche 4

5 UOMO = geni umani UOMO = geni umani geni batterici 5

6 Il fine di ogni batterio è diventare batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri Antibiotico = sostanza prodotta da un microrganismo e capace d agire su altri microrganismi (non su cellule animali) inibendone la crescita o distruggendoli E possibile osservare la crescita batterica ad occhio nudo 6

7 BATTERI PATOGENI L ECCEZIONE TRISTEMENTE FAMOSA Meningite Carie Ulcera Polmonite Sepsi Cistiti Colera Una storia di successi nella lotta alle infezioni Aspettativa di vita (media) 1900 = 47 anni 2000 = 80 anni 7

8 Sir Alexander Fleming «Thereisthe dangerthatthe ignorant man may easily underdose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant» (lettura magistrale in occasione del premio Nobel 1945) Colonie batteriche Muffa Sensibile a 7/7 Sensibile a 3/7 Come agiscono gli antibiotici? Diversità procatioti-eucarioti Inibizione selettiva di bersagli procariotici (batterici) ma non eucariotici (dell ospite) 8

9 Gli antibiotici inibiscono processi essenziali per la vita batterica Funzioni inibite Bersagli degli antibiotici 9

10 Spettri di attività antibiotica Saggi di attività antibiotica: (1) in terreno solido Risultato in pratica 10

11 Saggi di attività antibiotica: (2) in terreno liquido Intervento sistema immune in vivo Effetti degli antibiotici 11

12 La gloriosa tradizione italiana nella ricerca sugli antibiotici Vincenzo Tiberio Penicillina (?) Giuseppe Brotzu Cefalosporina ISS CICM Penicillin derivatives Centro Ricerche Lepetit Rifampicina Centro Ricerche Lepetit Teicoplanina Vicuron - Dalbavancina Courtesy of A. Ballio & G. Marino Vincenzo Tiberio ( ) 12

13 Howard W. Florey ( ) Ernst B. Chain ( ) Giuseppe Brotzu ( ) Biochem. J. 50: ;1951. B Courtesy of A. Ballio & G. Marino 13

14 Centro Internazionale di Chimica Microbiologica Ernst B. Chain, Director of CICM, 1947 Centro Internazionale di Chimica Microbiologica Dall acido 6-amino penicillanico alle penicilline semi-sintetiche Ballio, A. et al. Nature 1959:183, ; Nature 1961: 191,

15 Laboratori di Ricerca Lepetit Milano SENSI P, GRECO AM, BALLOTTA R. Rifomycin. I. Isolation and properties of rifomycin B and rifomycin complex. Antibiot Annu ;7:

16 Laboratori di Ricerca Dow/Lepetit Milano MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Biosearch/Vicuron Gerenzano (Milano) MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Candiani G, Abbondi M, Borgonovi M, Romanò G, Parenti F. In-vitroand in-vivoantibacterial activity of BI 397, a new semi-synthetic glycopeptide antibiotic. J Antimicrob Chemother Aug;44(2):

17 Ricerca sugli antibiotici: connubio perfetto di scienza di base ed applicata ed una opportunità di finanziamento Annu Rev Microbiol. 1972;26: Una storia di successi durata mezzo secolo 17

18 Poi l inizio di un incubo Panorama, 2013 CID, 2009 Selezione della resistenza agli antibiotici Gli antibiotici uccidono i batteri sensibili Mentre i batteri resistenti sopravvivono Possono moltiplicarsi e prendere il sopravvento Un tipico processo di selezione darwiniana 18

19 Impermeabilità Efflusso Tante strategie per un solo obiettivo: RESISTERE AGLI ANTIBIOTICI Inattivazione Muore Mutazione bersaglio Vive Impermeabilità ed efflusso 19

20 Mutazione del bersaglio Antibiotico Antibiotico Sviluppo della resistenza Muore Vive Inattivazione dell antibiotico 20

21 Comparsa della resistenza agli antibiotici Antibiotico-resistenze: un primato italiano Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis 21

22 Relazione tra uso di antibiotici e comparsa delle resistenze Fluttuazioni annuali nelle resistenze seguono l uso stagionale degli antibiotici 1 mese di ritardo tra uso e resistenza 22

23 Consumo di vari classi di antibiotici Uso domestico di antibiotici (dose giornaliera per abitanti per giorno) Italia:

24 Il perché della rapida diffusione delle resistenze Selezione clonale (processo darwiniano) Trasferimento genico orizzontale Meccanismi di trasferimento orizzontale di geni di resistenza tra batteri 24

25 ANTIBIOTICO-RESISTENZA CAUSE Consumo tonnellate/anno 50% 50% Ospedale Zootecnia EFFETTI Maggiore morbosità Maggiore mortalità Ridotta efficacia degli antibiotici Casa Agricoltura SALUTE UMANA Maggiori costi sanitari Diffusione ad altri individui Trasferimento della resistenza ad altri patogeni Quanto costano le resistenze? Alcuni esempi (costo per paziente): Tubercolosi: $ Infezione MDR post-chirurgica: $ Infezione urinaria da VRE: $ Costi per nazione: Tutte le infezioni MDR in USA: $ (equivalenti a 16 $ per cittadino USA) 25

26 L industria farmaceutica ha abbandonato la ricerca di NUOVI ANTIBIOTICI Nuovi agenti antibatterici approvati dalla US Food and Drug Administration dal 1983 al 2012 Boucher H W et al. Clin Infect Dis. 2013;56: Future strategie per la terapia antibatterica Ricerca di nuovi antibiotici Terapia batteriofagica Immunoterapie Farmaci antivirulenza e antiresistenza (disarmano i batteri) Peptidi antibatterici 26

27 Terapia fagica: tossicità selettiva Peptidi antimicrobici: tossicità selettiva 27

28 Farmaci antivirulenza: non uccidono il batterio ma ne inibiscono la patogenicità verso l ospite Una giornata dedicata alle antibiotico-resistenze 28

29 ANTIBIOTICI SI, ma con cautela Campagna Aifa-ISS -Welfare 2008 sull uso corretto degli antibiotici Arrivederci ai prossimi FISV Talks! 29