Aterosclerosi

Transcript

1 Aterosclerosi Solo le pareti delle arterie di grosso e medio calibro e solo di queste, e già questa è una prima peculiarità, sono interessate dalla localizzazione focale nell ambito della parete vascolare nell intima; La tonaca media, come l endotelio, eccetto complicazioni, è intatta. Se ci fosse una lesione dell endotelio vuol dire che ci sarebbe esposizione della membrana basale e del collagene sottostante si innescherebbe processo di coagulazione e formazione del trombo. Questo può avvenire solo nelle fasi molto avanzate della placca ateromatosa, quando la placca già c è ed è vecchia, mentre durante la sua formazione, non ci sono lesioni: l endotelio è integro e non potrebbe essere altrimenti. Abbiamo pertanto: Endotelio integro Lamina elastica integra Media integra Avventizia intima Lesione focale a livello dell intima Almeno nelle fasi iniziali non c è coinvolgimento a tutta circonferenza di tutta l intima, ma vi è lesione focale nel ruolo dei fattori di rischio, si deve tener conto di queste osservazioni: Solo arterie di grosso e medio calibro Solo nell intima Solo in una parte dell intima estremamente confinata Placche ateromatose sono facilmente riscontrabili in zone diverse anche non adiacenti (una nell arco dell aorta e una alla biforcazione delle femorali) Ci sono una serie di variabili e caratteristiche diverse che rendono difficile comprendere la patogenesi. Si pensava a un tumore benigno o a infezioni (carie dentali in correlazione a aterosclerosi nelle carotidi). Questo è ormai perfettamente spiegabile nel meccanismo patogenetico dell aterosclerosi che è ben noto e che dobbiamo capire: - perché ci sono lesioni focali localizzate - perché solo in alcune zone - perché non in tutta l arteria, ma solo in una zona di essa L aterosclerosi è una patologia: a carico dell intima delle arterie di grande e medio calibro con localizzazioni focali e non diffuse che si manifesta con la formazione della tipica placca ateromatosa Non bisogna confondere i termini arteriosclerosi e aterosclerosi: il primo è il termine generico che indica tutti i tipi di patologie che provocano indurimento della parete arteriosa; il secondo è una specifica e ben determinata forma di arteriosclerosi. 1

2 Arteriosclerosi: si manifesta con lesioni che coinvolgono vasi di piccolo calibro fino ai capillari con ispessimento della parete a tutto tondo (morbo di burger: fumatori con estremità delle dita violacee per ispessimento della parete dei vasi terminali con cianosi delle zone più periferiche). L arteriosclerosi dei pazienti anziani che coinvolge i vasi cerebrali, non ha nulla a che vedere con l aterosclerosi, perché i vasi cerebrali sono di piccolo calibro. Il paziente anziano può essere anche affetto dall aterosclerosi delle carotidi, che si manifesta soprattutto nelle persone >55 anni. Osservazioni generali sull aterosclerosi a favore del concetto di infiammazione protettiva: meccanismi di tipo infiammatorio (macrofagi soprattutto al centro della lesione caratteristica delle infiammazioni croniche) richiamo di cellule mesenchimali che formano matrice (altra caratteristica delle infiammazioni croniche) altre cellule di tipo epiteliale, secernenti linfociti T Osservazioni generali sull aterosclerosi contro il concetto di infiammazione protettiva: depositi di lipidi e colesterolo anche extracellulare all interno della placca, ispessimento all interno dell intima che non è una risposta infiammatoria La patogenesi non è chiara, perché si verifica con localizzazione focale. Se fosse una patogenesi sistemica dovrei aspettarmi qualcosa di più diffuso, o almeno (vedi granuloma tubercolare) una lesione granulomatosa ed altre lesioni granulomatose vicine: la lesione è si sempre focale, ma diffusa nella sua focalità. Invece io ne posso trovare solo una o più d una addirittura a distanza di vaso. Epidemiologia Fattori correlati alla patogenesi: Fattori Genetici (familiarità nella formazione della placca) Fattori Ambientali (fumo di sigaretta, dieta iperlipidica, sedentarietà) Fattori Infiammatori malattie sistemiche maggiore frequenza di placche ateromatose; Patologie Immuni Fattori proliferativo/degenerativi coesistenti con fenomeni reattivo/infiammatori Analizzando i fattori di rischio dell aterosclerosi, non si nota un unico fattore di malattia, ma vari fattori predisponenti: siamo all interno delle malattie multifattoriali. [anche il concetto di malattia multifattoriale è destinate a sparire: in termini post genomici bisogna considerare che non esistono più malattie solo genetiche o solo ambientali tutte le malattie hanno una componente multifattoriale.] [aterosclerosi non è presente negli animali che mangiano carne cruda uomini e animali domestici presentano aterosclerosi perché mangiano carne cotta e in generale cibi molto sofisticati, alla maniera occidentale.] Quando vogliamo decodificare una patogenesi bisogna vedere se esistono delle patologie eredofamiliari che ne predispongono l insorgenza, perchè così ho chiari gli ambiti della patologia. 2

3 Esistono delle patologie eredofamiliari che predispongono nettamente all aterosclerosi. Andando a vedere quali sono queste patologie, ci accorgiamo che non sono solo le dislipidemie: 1. patologie genetiche che predispongo a un elevato livello di LDL e VLDL ipercolesterolemia familiare e apob100 difettiva (rara); basso livello di HDL per metabolismo inverso (vedi sbob di gennaio), malattia di Tangier 2. Patologie che aumentano la coagulabilità del sangue elemento nuovo (oltre alle dislipidemie c entra la coagulabilità del sangue) elevati livelli di omocisteina e in particolare l omocistinuria, 3. Diabete correlato a dislipidemia e alterazioni del metabolismo glicidico e lipoproteico 4. Ipertensione familiare e tutte quelle forme eredofamiliari ad essa correlate legate a problemi di cortisone e glucocorticoidi C è una correlazione chiara tra questi fattori e l aterosclerosi una patologia genetica in cui ho: - aumento di colesterolo in circolo, - aumento della coagulabilità del sangue, - aumento della pressione sanguigna, predispone alla formazione della placca ateromatosa e alle sue complicanze. Se io parlo di patogenesi (importante perchè lo fa imbestialire all esame), perchè so che una patologia genetica, correlata ad aumento di colesterolo in circolo, ad aumento della coagulabilità del sangue, ad aumento della pressione sanguigna, è fattore di rischio per la placca ateromatosa, la placca dipende da questi fattori. Se andiamo a vedere i fattori che sono di familiarità (aspecifica e poco definita) mi ritrovo esattamente gli stessi fattori che avevo nelle malattie genetiche: metabolismo lipoproteico e in particolare del colesterolo; elevati livelli di pressione sanguigna; elevati livelli di omocisteina; diabete; obesità. Tra i fattori ambientali: alti livelli di grasso nella dieta, ridotti livelli di antiossidanti mancanza o ridotto esercizio fisico infiammazione sistemica (agenti infettivi) Si desume che la familiarità è un dato importante nell aterosclerosi, a prescindere dalle patologie genetiche, anche la familiarità aspecifica causa una tendenza allo sviluppo della placca c è una forte impronta genetica nella formazione della placca. Oltre a questi fattori, è importante la dieta, sia per quanto riguarda diabete e obesità (fattori familiari) sia come stile di vita [dieta ricca di grassi o povera di fattori antiossidanti, che si trovano nei vegetali e nelle sostanze non manipolate (carne cruda, frutta e verdura cruda) che mancano nella dieta dei paesi occidentali,] è un fattore di rischio. L attività sedentaria pesa sulla dieta. Fattori infettivi correlati a fenomeni infiammatori costituiscono fattori di rischio. Questi sono i fattori di rischio primario. (domande per l esame: quali sono i fattori di rischio primario? Che valore hanno nella patogenesi? Quali sono i meccanismi legati a questi fattori che portano alla patogenesi? Correlazione tra familiarità ambiente e fattori genetici). 3

4 Nella formazione della placca ci sono delle fasi evolutive, purtroppo non così nette, come si potrebbe pensare. Alcune di queste fasi sono importanti perché ci permettono di trarre le correlazioni specifiche tra fattori di rischio e patogenesi. Stria lipidica È la primissima fase nella formazione dell ateroma, ed è molto precoce: i neonati allattati al seno se adeguatamente analizzati mostrano strie lipidiche a causa dell alimentazione della mamma che induce una tendenza all accumulo di lipidi. La stria è un accumulo nell intima di cellule schiumose, rotondeggianti (macrofagi) che contengono delle vescicole di lipidi. Questa fase è estremamente reversibile perchè non ci sono alterazioni specifiche. Posso avere facilmente accumulo di queste cellule rotondeggianti che possono essere rimosse altrettanto facilmente per ripristinare la condizione iniziale. La stria lipidica non è una formazione perenne, ma può esistere per un breve periodo e poi scomparire e riformarsi da un altra parte. Sono localizzazioni molto variabili, un po come la steatosi. A un certo punto nasce un altro problema: insieme alle cellule schiumose, che diventano più abbondanti, si ritrovano anche lipidi extracellulari. Questa fase è ancora parzialmente reversibile perché i lipidi possono essere ancora fagocitati e rimossi dai macrofagi formazione di cellule schiumose. Placca fibro-lipidica È la fase successiva, con lipidi extracellulari, cellule schiumose rotondeggianti e cellule schiumose allungate, e quindi aumento di tessuto connettivale, e diventa più stabile. Queste lesioni non possono scomparire, e diventano stabili. Siamo arrivati alla placca fibro-lipidica (fibro aumento di tessuto connettivale; lipidica presenza di lipidi extracellulari, cellule schiumose rotondeggianti e cellule schiumose allungate) questa fase è il punto di non ritorno. In tutte le persone tra anni, indipendentemente da altri fattori di rischio, cominciano a formarsi placche fibrolipidiche, non oltremodo gravi se si riesce a mantenere un certo equilibrio. 4

5 La fase successiva è quella in cui questa placca continua ad accumulare tessuto connettivale, le cellule schiumose allungate sono sempre più abbondanti. Si distinguono due tipi di placche: - Con scarso tessuto connettivale: placca più debole che va facilmente in contro a rottura innesca l ultimo processo che è quello della trombosi - Con abbondante tessuto connettivale. Complicanze - Trombosi: patologia franca manifestazione clinica. - Aneurisma: altra complicanza non legata alla rottura della placca ma all indebolimento della parete. Nella parete dell intima c è molto tessuto connettivale, che tende ad accumulare necrosi, la quale indebolisce la parete vascolare, che non si rompe verso l intima ma si sfianca nella parete stessa del vaso, per cui la parete diventa sempre meno stabile per l abbondante presenza di lipidi e cellule necrotiche. Fino alla placca complicata (trombo o aneurisma) l individuo non si rende conto assolutamente della presenza della placca. Se ne accorge solo casualmente se fa altri esami che mettono in evidenza queste lesioni, altrimenti rimane ignota. Noi dobbiamo studiare la formazione della placca e non le complicanze, che invece sono complicate per il clinico. Fin qui è tutto facilmente controllabile, ma dalla formazione della placca diventa difficilmente controllabile. Motivi della localizzazione della placca sulla base dei fattori epidemiologici Il primo problema che dobbiamo affrontare è quello della localizzazione della placca ateromatosa, decodificandolo dai fattori di rischio. La placca si localizza solo in alcune zone specifiche delle arterie di medio e grosso calibro la localizzazione è focale e solo nell intima, ed è peculiare delle zone di ramificazione delle arterie o delle curvature strette (arco aortico o biforcazione delle femorali). Questo concetto ci fa intravedere le correlazioni con il circolo sanguigno. Bisogna ora tornare all epidemiologia e prendere in esame alcuni fattori di rischio e vedere la correlazione con la formazione della placca e identificare quelli più chiari ed evidenti: ipercolesterolemia familiare e fumo. 5

6 Metto a confronto fumatori ipercolesterolemici e non fumatori normo/ipocolesterolemici per vedere se ci sono differenze nella localizzazione della placca. Se fossero fattori di rischio così importanti potrei notare delle differenze nella localizzazione della placca, ma quello che noto è che invece non ce ne sono. Né il fumo di sigaretta né l ipercolesterolemia giustificano la localizzazione delle placche: l unica differenza è il fatto che la placca si forma prima ed è più grave. Ma non c è differenza per quanto riguarda la localizzazione delle placche. Gli unici fattori che mi giustificano la localizzazione, sono quindi quelli emodinamici: Pressione Sanguigna: applicata in senso perpendicolare al vaso Shear Stress: lo stress di scorrimento che incide sulla parete in senso tangenziale al vaso Onda Elastica di Pulsazione: il sangue spinto all interno del vaso, in particolare nelle arterie di grosso e medio calibro, che sono direttamente correlate alla spinta del cuore Avendo eliminato tutti gli altri fattori, bisogna ora capire come passare da questi fattori all eventuale danno, lesione o predisposizione che questi hanno sulla formazione della placca. A questo punto diventa importante un altro fattore primario: l ipertensione. Ipertensione: in una persona di almeno anni, una pressione diastolica maggiore di 90 e una sistolica maggiore di 120 è ipertensione. Tra e è ipertensione non grave. A questo punto come si fa a vedere la correlazione tra pressione circolazione e danno? Facciamo riferimento a considerazioni abbastanza banali. Mettiamo in evidenza un eventuale stato di sofferenza vascolare, facendo un esperimento sugli uomini o sugli animali mediante l uso del colorante vitale blu Evans, che mette in evidenza il fatto che, nelle zone suscettibili alla formazione dell ateroma, si trovano: accumulo di proteine plasmatiche, come LDL, albumina e fibrinogeno, l intima e l endotelio sono integri, un elevato turnover endoteliale. Le cellule sofferenti hanno: - un glicocalice più sottile, - un maggior numero di recettori per il reclutamento dei monociti, - forma non affusolata in direzione dello scorrimento (come le cellule che si trovano nel resto della parete) ma poligonale - relativo ispessimento dell intima. Queste zone sono assolutamente normali, ma si possono definire queste cellule come sofferenti. A questo punto mi aspetto che queste zone di sofferenza cellulare siano le zone sottoposte alla pressione. Nelle zone in cui il sangue sbatte, e quindi c è maggiore stress, maggiore scoordinamento, io mi devo trovare maggiore sofferenza e invece è vero il contrario. Quello che si vede è che queste lesioni si localizzano in maniera specifica nelle zone di minore stress di scorrimento, paradossalmente in quelle zone dove nn c è lo scorrimento di sangue contro la parete. Arco aortico lesione non nella zona dove la forza centrifuga mi fa sbattere il sangue, ma esattamente all opposto, dove il sangue non sbatte. 6

7 Tutto ciò in seguito a considerazioni sull emodinamica: se il calibro del vaso cambia e passa da più largo a più stretto avrò una differenza di pressioni applicate nella zona sottostante asimmetria di scorrimento: se mi trovo a una biforcazione o in una curvatura stretta, avrò asimmetria di scorrimento elasticità del vaso Con tutte queste considerazioni posso arrivare alla definizione finale, quella dei moti vorticosi. Se io ho un tubo curvo e faccio passare dell acqua, vedrò che va a sbattere nella parte esterna della stessa e su questa l acqua assume una conformazione tale che si appiattisce su essa e poi gira e ritorna a riempire tutto il vaso. Ma nella zona in cui c è la curvatura (e più è stretta + il fenomeno è accentuato), l acqua va a sbattere contro la parete esterna la parete interna rimane asciutta. L acqua che prima della curvatura che mi riempie interamente il tubo, mi forma dei moti vorticosi all interno della curvatura, finché non può riempire nuovamente tutto il tubo e andare linearmente senza nessun ostacolo. Il sangue che mi sbatte verso l esterno mi lascia relativamente a secco le zone interne: sulla parete esterna avrò le cellule allungate (a causa della shear stress) mentre nella parete interna avrò le cellule poligonali (per la presenza dei moti vorticosi). Ci sarà una relativa sofferenza cellulare, queste cellule sono mal irrorate pur essendo dentro al vaso, perché il sangue ci scorre male. È una relativa sofferenza, perché le cellule endoteliali vanno incontro a turnover elevato. Sono cellule che stanno male perché risentono dello scarso nutrimento che arriva loro. Se queste zone vanno in sofferenza di per loro, è evidente che qualsiasi fattore aggiuntivo aumenta la sofferenza. A questo punto diventa chiaro il meccanismo della localizzazione, che si ha peculiarmente dove vengono a crearsi moti vorticosi, in cui non c è più una normale circolazione del sangue ma questo segue una particolare distribuzione all interno del sangue dovuta ai suddetti fattori emodinamici che fanno in modo che il sangue lasci una parete del vaso mal irrorata. La localizzazione degli ateromi è tipica delle zone di minor stress di scorrimento zone di moto vorticoso. È anche semplice ora correlare gli altri fattori: Ipertensione favorisce l insorgenza dei moti vorticosi + pressione implica + moti vorticosi Fumo di sigaretta o Fattori irritanti pro infiammatori (formaldeide e altri fattori da combustione) sia nel fumo attivo che in quello passivo che accelerano il danno nelle zone con minor ricambio di sangue. o Fattori ipossici Produzione di CO, provoca danni gravi perché compete con l O 2, già poco per la cattiva irrorazione. o Fattori ossidanti. Età o Lesioni si accumulano nel tempo o Diminuisce l elasticità dei vasi o Diminuzione delle cellule staminali Diabete e dislipidemie 7

8 o Il metabolismo del colesterolo è finemente regolato, per cui non c è accumulo di colesterolo senza alterazioni del metabolismo lipoproteico: dipende infatti dall LDL receptors, dalla HMG-CoA reduttasi, dall esterificazione del colesterolo, che mantengono i livelli intracellulari di colesterolo. Se invece ho alterazioni del metabolismo lipoproteico oppure una dieta ricca di colesterolo si raggiungono facilmente livelli altissimi di colesterolo. Allo stesso tempo, la dieta ricca di lipidi e cibi cotti nn contiene fattori antiossidanti e raggiungo valori altissimi di lipidi, sia possibilmente legati a polimorfismi genetici, familiari, o all alimentazione standard del posto. La dieta iperlipidica, un tempo giustificata per mantenere un metabolismo adeguato, oggi non è più richiesta e fa sballare tutto. L iperlipidemia e la mancanza di fattori antiossidanti, fanno si che grandi quantità di colesterolo a livelli di oltre mg/dl possano passare facilmente a livello dell intima indipendentemente dal funzionamento dei recettori. Ma questo avviene solo in condizioni patologiche, non fisiologiche. Da una parte il danno e disfunzioni subliminali dovuto a sigarette, ipertensione, ecc. dall altro il passaggio concentrazione-dipendente nella parete vasale, ritenzione della parete vascolare in siti di predilezione. La parete è impermeabile a fattori plasmatici antiossidanti e quindi i lipidi che passano nell intima vanno facilmente incontro a una debole ossidazione, come può avvenire a carico delle LDL in conseguenza della mancanza di fattori antiossidanti, che possono determinare la presenza di LDL debolmente ossidate (LDL debolmente ossidate: ossidazione solo a carico dei lipidi). La prima cosa che può succedere è l ossidazione dei lipidi all interno del vaso, perché il danno che c è stato alle cellule endoteliali, si ripercuote su una maggiore permeabilità dell endotelio. Una iperlipidemia concentrazione-dipendente aumenta la capacità di penetrazione recettoreindipendente all interno delle cellule endoteliali e quindi accumulo di LDL. Questa fase è molto importante (concetto S.N.C. da sapere bene all esame) perché qui siamo all inizio della formazione della stria lipidica. Questa comincia a formarsi perché l iniziale ossidazione lipidica provoca infiammazione locale con modulazione di recettori di membrana per cui abbiamo diminuzione di ELAP-1 recettore dei neutrofili non c è angioflogosi, risposta infiammatoria acuta, ma aumenta la P-selectina, che è peculiare dei monociti. Aumenta anche la sintesi di MCP-1 (monocyte chemoattractive factor) che richiama monociti dal circolo, aumenta la sintesi di M-CSF, quindi aumento dei monociti. Aumentando P-selectina, MCP-1, M-CSF, io aumento il richiamo, l adesione endoteliale e migrazione dei monociti. A questo punto ho l inizio della stria lipidica con richiamo monociti dal circolo attrazione all interno dai recettori di membrana fagocitosi delle LDL debolmente ossidate che hanno provocato la rimodulazione dei recettori di membrana e delle altre molecole suddette. Questa è la prima fase, che introduce alla formazione della stria lipidica. Quindi stiamo parlando di una fase assolutamente reversibile perchè è in qualche maniera correlato alla dieta (una dieta normale mi riduce il richiamo dei monociti) e all ipertensione (riducendo l ipertensione si riduce il danno sulla parete). 8