INAPPROPRIATEZZA nella Diagnosi delle Malattie Tromboemboliche: Ruolo del Laboratorio

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1 INAPPROPRIATEZZA nella Diagnosi delle Malattie Tromboemboliche: Ruolo del Laboratorio Michele Bertini U.O.C. Patologia Clinica A.C.O. S.F.Neri - Roma

2 Da un estremo Uomo di 35aa ricoverato per ictus. RMN: Trombosi seni venosi cerebrali. Studio per Trombofilia: Iperomocisteinemia di grado intermedio (50 micromoli/ml) in omozigote per MTHFR. Dimesso guarito con integrazione di Folati e Omocisteina normalizzata. Rientra dopo un anno per recidiva, con Iperomocisteinemia. Aveva interrotto i Folati su consiglio del farmacista

3 all altro Donna di 42aa ricoverata per ictus insorto durante una Terapia estroprogestinica (EP). RMN: infarto rosso cerebrale in regione occipitale. Ecocardio: pervietà del forame ovale. Studio per Trombofilia: Doppia Eterozigosi (Fatt.V + Fatt II) Cardioembolismo o TVP primitiva seni venosi cerebrali? Dimessa guarita dopo ter.anticoagulante con proibizione di EP. A 5 anni dalla dimissione è in buona saluta con sola terapia Antiaggregante.

4 e ancora Donna di 85 anni: in passato episodio di TVP gamba dx trattato con terapia eparinica per tre mesi. Il curante fa eseguire periodicamente esami di routine + D-Dimero. Recentemente quando il D-Dimero supera il doppio dei valori di riferimento (*) viene iniziato nuovo ciclo di terapia eparinica senza eseguire Ecodoppler. (*): riferimento a quale tipologia di paziente..?

5 Inappropriatezza nella Diagnosi delle Malattie Tromboemboliche Uso del D-Dimero per diagnosticare TEV e per decidere la durata di una TAO Uso degli esami per lo studio della Trombofilia

6 Malattia Tromboembolica Trombo-Embolismo Venoso (TEV) Trombosi venosa profonda ( TVP) Embolia polmonare ( EP ) ( incidenza media = 1 : 1000 ) TEV causa il 12% dei decessi ospedalieri e fino al 30% nei 3 anni successivi alla dimissione

7 Effetto dell età sul rischio trombotico 600 Effetto dell età sul rischio di TEV Incidenza per 100, Uomini Donne >79 Anderson et al, 1991

8 RELAZIONE FRA TVP ED EP (Bounameaux H et al, Thromb Haemost 1999)

9 Si stima che solo il 15-25% dei casi sospetti di Malattia Tromboembolica abbia realmente tale patologia ANNU REV MED. 2002; 53: 15 JAMA. 1990; 263: 2753

10 Diagnosi di TEP - TEV Probabilità Pre-Test: score di WELLS D.Dimero GENEVA Indagine strumentale: - CUS estesa o semplificata - Scintigrafia polmonare, TAC spirale

11 CONDIZIONI ASSOCIATE AD ELEVATI LIVELLI DI D-DIMERI Età avanzata Periodo neonatale Gravidanza fisiologica e patologica (incluso il puerperio) Pazienti ospedalizzati Pazienti con disabilità funzionale Infezioni (in particolare sepsi da Gram negativi) Neoplasie Interventi chirurgici Traumi Ustioni CID Tromboembolia venosa Cardiopatia ischemica Stroke Arteriopatia periferica Aneurismi Scompenso cardiaco congestizio

12 CONDIZIONI ASSOCIATE AD ELEVATI LIVELLI DI D-DIMERI Crisi emolitiche nell anemia falciforme Emorragie subaracnoidee ed ematomi sottodurali Altre emorragie ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) Malattie epatiche Malattie renali Malattie infiammatorie intestinali Malattie infiammatorie croniche (es. LES, artrite reumatoide) Terapia trombolitica

13 D-DIMERO E TROMBOEMBOLIA VENOSA Data l elevata sensibilità e bassa specificità, il D-Dimero viene usato per il suo alto valore predittivo negativo E utile per escludere la presenza di trombosi quando il livello è al di sotto di un cut-off determinato specificatamente Valori fortemente elevati non consentono di ritenere probabile la presenza di trombosi; semplicemente non consentono di escluderla e indicano di proseguire gli accertamenti

14 IL D.DIMERO metodo ad alta Sensibilità e alto Valore Predittivo Negativo può essere impiegato come test di primo filtro nella diagnosi di TEV-TEP se associato alla valutazione della Probabilità Clinica

15 TVP: DIAGNOSI CLINICA La probabilità clinica pre-test Neoplasia in fase attiva Paralisi, paresi o gesso degli arti inferiori Allettamento ( 3gg); chirurgia maggiore ( 4 sett.) Dolorabilità lungo il decorso delle vene profonde Aumento di circonferenza dell intero arto inferiore Aumento di circonferenza del polpaccio > 3 cm Edema con impronta solo nell arto sintomatico Circolo sup. (non varicoso) dilatato nell arto sintomatico Diagnosi alternativa probabile Punteggio Alta probabilità 3 TVP >70% Probabilità intermedia 1-2 TVP 15%-30% Bassa probabilità 0 TVP 3%-10% Wells et al. Lancet 1997.

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17 Table 1. Clinical Decision Rule*. Score di Wells per la EMBOLIA POLMONARE JAMA 2006;295: Copyright restrictions may apply.

18 Revised GENEVA SCORE (Embolia Polmonare) Età superiore a 65 anni (1 punto) Pregressa trombosi venosa profonda o embolia polmonare (3 punti) Intervento chirurgico o Frattura nell ultimo mese (2 punti) Neoplasia attiva (2 punti) Dolore ad un arto inferiore monolaterale (3 punti) Emottisi (2 punti) Frequenza cardiaca: tra 75 e 94 bpm (3 punti) o > 95 bpm (5 punti) Dolore alla palpazione di un arto inferiore ed edema monolaterale (4 punti) La probabilità di embolia polmonare è così calcolata: > Da 0 a 3 punti Bassa > Da 4 a 10 punti Intermedia > Uguale o superiore a 11 punti Alta Annals of internal medicine. 2006;144:

19 Il Teorema di Bayes ma se fuori dalla finestra senti il rumore di una mandria al galoppo, a cosa pensi: alle zebre o ai cavalli

20 Il Teorema di Bayes Misura la differenza tra la Probabilità a Priori di un evento X e la sua Probabilità a Posteriori In funzione di un evento Y ad esso correlabile. Nel nostro ambito di interesse: il Contenuto di Informazione del Risultato di un Test varia con la Prevalenza di Malattia e quindi con le caratteristiche cliniche del soggetto da esaminare

21 a) INIZIALE DETERMINAZIONE DEL D-DIMERO PER ESCLUDERE TVP/EP Sospetta TEV tutti= D-dimero (DD) DD negativo DD positivo = CUS CUS positiva = TEV CUS negativa Sospetta TVP = probabilità clinica Sospetta EP = scintigrafia polm. Se probabilità alta = flebografia Lepage et al. Lancet

22 b) DETERMINAZIONE DEL D-DIMERO DOPO UNA CUS NEGATIVA O SCINTIGRAFIA POLMONARE NON DIAGNOSTICA Sospetta TVP CUS CUS negativa CUS positiva D-dimero (DD) TVP Trattamento DD negativo TVP esclusa DD positivo ripetizione CUS a 3/7 gg Linee guida SISET.Hematologica- 2003

23 c) DETERMINAZIONE DEL DD INTEGRATA CON LA VALUTAZIONE DELLA PROBABILITA CLINICA E CONSEGUENTI ACCERTAMENTI Sospetta TEV Lennox et al., J Vasc Surg 1999 Dryiski et al., J Vasc Surg 2001 Kearon et al., Ann Intern Med 2001 Kraaijenhagen et al.,arch Intern Med D-dimero (DD) Probabilità clinica (PC) DD negativo + bassa PC DD negativo + media-alta PC DD positivo TEV esclusa Ulteriori indagini Ulteriori indagini

24 Figure. Diagnostic Flowchart *Excludes 29 patients treated with anticoagulant therapy for reasons other than venous thromboembolism. JAMA 2006;295: Copyright restrictions may apply.

25 Possibili cause di falsi negativi dei DD nella diagnosi di TEV Impiego di metodi scarsamente sensibili Impiego di un cut-off non idoneo per diagnosi di TEV Dimensioni del trombo Terapia anticoagulante già iniziata (l eparina dopo 1 giorno riduce il D.Dimero del 25%) Lungo intervallo di tempo tra inizio dei sintomi e momento dell osservazione

26 Fig 1 Optimal cut-off values for D-dimer test for pulmonary embolism by age in patients with an unlikely clinical probability of pulmonary embolism (sensitivity set at 100%). Douma R A et al. BMJ 2010;340:bmj.c by British Medical Journal Publishing Group

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28 Studio Morgagni FCSA (in corso l arruolamento)

29 Diagnostica della Trombofilia Per TROMBOFILIA si intende una condizione CONGENITA e/o ACQUISITA che predispone ad un aumentato rischio di malattia tromboembolica venosa (TEV) e, in alcune condizioni, anche di trombosi arteriosa.

30 Malattia Tromboembolica L anatomo patologo Rudolf Virchow nel 1856 enuncia la sua famosa triade: Rallentamento del flusso ematico Alterazioni della parete endoteliale Alterazioni dei costituenti del sangue quest ultima condizione rappresenta l oggetto dello studio della TROMBOFILIA

31 Principali inibitori della coagulazione

32 Principali inibitori della coagulazione

33 Principali inibitori della coagulazione

34 La Proteina S un altra proteina vitamina K-dipendente PS circolante è in parte legata al C4bBP 40% 60%

35 La Proteina S un altra proteina vitamina K-dipendente Solo la PS libera è attiva 40% 60%

36 Resistenza alla Proteina C attivata X Thrombin

37 ALTRE CONDIZIONI ASSOCIATE AL TROMBOEMBOLISMO VENOSO. Mutazione Protrombina (G20210A) L.A.C. e/o Anticorpi antifosfolipidi. Iperomocisteinemia.

38 IPEROMOCISTEINEMIA L omocisteina (HC) è un aminoacido sulforato presente nel plasma dell individuo normale in concentrazioni variabili fra 5 e 15 µmol / L. Nel metabolismo dell omocisteina sono coinvolti tre enzimi: la metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) enzima chiave nel ciclo dell acido folico, la metionina sintetasi (MS) il cui coenzima è la vitamina B12 e la cistationina-β-sintetasi (CBS) che utilizza come cofattore enzimatico la vitamina B6

39 Metabolismo dell'omocisteina serina Proteine della dieta Metionina MAT glicina 5,10-metilene tetraidrofolato MTHFR Tetraidrofolato Metionina sintetasi B12 SAH idrolasi S-adenosil Metionina S-adenosil omocisteina 5-metiltetraidrofolato Rimetilazione Cistationina β- sintesasi B6 γ -cistationasi B6 OMOCISTEINA Cistationina Cisteina Serina Transulfurazione α -chetobutirrato -SO4

40 L omocisteina sembra essere un fattore di rischio continuo 100X Rischio relativo 3X 2X 1X Range normale" 500 Omocisteina plasmatica (µmol/ L)

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42 Iperomocisteinemia VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) 3680 paz. : Omocisteina ma NO Stroke HOPE-2 (Heart Outcomes Prevention Evaluation) 5522 paz. : Omocisteina - NO IMA Lieve Strokes NORVIT (Norvegian Vitamin Trial) 3749 paz. : idem NEJM 2006

43 Diagnostica clinica di laboratorio: Rischio cardiovascolare Sindromi coronariche Scompenso cardiaco Linee guida nazionali di riferimento Omocisteina La misura dell'omocisteina non viene consigliata nella popolazione generale essendo non completamente provato il suo legame con il rischio cardiovascolare ed essendo carenti gli studi di intervento(2,14) (Liv IV, Forza D). La sua misura viene invece raccomandata nelle persone giovani (<40 anni) con storia personale di patologia cardiovascolare, al fine di escludere una omocistinuria. Analogamente viene misurata come fattore di rischio aggiuntivo in pazienti già ad elevato rischio, al fine di provvedere alla diminuzione della sua concentrazione plasmatica con la supplementazione vitaminica(2,14) (Liv II, Forza B). Refsum H, Smith AD, Ueland PM, et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem 2004; 50:3-32.

44 Homocysteine and Reclassification of Cardiovascular Disease Risk Objectives: The purpose of this study was to examine whether adding homocysteine (Hcy) to a model based on traditional cardiovascular disease (CVD) risk factors improves risk classification. Conclusions: we found that addition of Hcy level to FRS (Framingham risk score) significantly improved risk prediction, especially in individuals at intermediate risk for CHD events. Vikas Veeranna et al. - Am Coll Cardiol, 2011; 58:

45 QUALI TEST ESEGUIRE PER LO SCREENING DI TROMBOFILIA?

46 La valutazione del rischio Trombofilico Trombofilie maggiori Influenzano la gestione clinica del paziente Identificano circa il 65% delle condizioni a rischio Deficit AT Deficit Proteina C Deficit Proteina S APCr (Fattore V Leiden) Lupus Anticoagulant Anticorpi Anticardiolipina Omocisteina Mutazione Fatt.II (G20210A) Trombofile minori NON influenzano la gestione del paziente Aumento Fattore VIII Aumento Fattore IX Aumento Fattore XI Iper (-dis)fibrinogenemie Aumento TAFI Deficit TFPI Deficit t-pa Aumento di PAI-1 Deficit di Plasminogeno Deficit di Trombomodulina

47 TROMBOFILIA ESAMI per lo SCREENING di LABORATORIO RACCOMANDAZIONI della S.I.S.E.T. XVIII Congresso, Roma 3/10/ ) ANTITROMBINA 2) PROTEINA C 3) PROTEINA S 4) RESISTENZA PROTEINA C ATTIVATA ( se presente: ricerca del Fattore V LEIDEN) 5) Ricerca Mutazione PROTROMBINA G20210A 6) OMOCISTEINA basale 7) LUPUS ANTICOAGULANT 8) ANTICORPI Anti-Cardiolipina e Anti-Beta2GP1

48 TROMBOFILIA ESAMI per lo SCREENING di LABORATORIO RACCOMANDAZIONI della S.I.S.E.T. XVIII Congresso, Roma 3/10/2004. ATTENZIONE: 1. E SCONSIGLIATA la ricerca di MTHFR C677T con valori di OMOCISTEINA normali. 2. NON è INDICATA la ricerca di altri polimorfismi dei geni del Fattore V e II 3. E considerata OPZIONALE la determinazione di: Fattori VIII, IX, XI; OMOCISTEINA dopo carico; ricerca anticorpi anti-protrombina.

49 Diagnostic panel for thrombophilia in some Private and Public Laboratories in Italy Factor V Leiden Factor V H1299R Factor II G20210A Factor XIII V34L Beta Fbg -455GA Plt Ag HPA1 a/b MTHFR C677T MTHFR A1298C ApoLp B-100 R3500Q Beta-thromboglobulin PAI 4G/5G Homocysteine AT, PC, PS APC-resistance LAC / ACA

50 A CHI SI DEVE FARE LO SCREENING DI TROMBOFILIA?

51 Condizioni cliniche che suggeriscono una Trombofilia (American College of Physician) Insorgenza < 50aa. Assenza di fattori di rischio. Familiarità Recidiva. Atipia delle sedi.

52 Chi sottoporre allo screening: (XVIII Congresso S.I.S.E.T. Roma, 3/10/2004) Soggetti con storia di TEV o TFS o patologia gravidica (1 ) Soggetti con storia di trombosi arteriosa (Omocisteina + LAC) (2 ) Familiari di I grado di portatori di Trombofilia ereditaria (1 se sintomatici) Donne asintomatiche con anamnesi familiare positiva per TEV o TFS ricorrenti, prima della prescrizione di terapia estroprogestinica o prima della prima gravidanza (1 )

53 QUANDO SI DEVE ESEGUIRE LO SCREENING DI TROMBOFILIA?

54 Evento acuto Modificazioni associate a: Riduzione ATIII, PC, PS, Omocys Aumento FVIII Terapia eparinica Riduzione ATIII Interferenza dosaggio PS, LAC, APCR Anticoagulanti Epatopatie Gravidanza orali Estroprogestinici Riduzione PC e PS Interferenza test APCR Riduzione ATIII, PC, PS Interferenza test APCR Riduzione PS, Omocys; Aumento PC Alterazione test APCR Riduzione PS, Omocys Alterazione test APCR

55 Indagini per trombofilia: quando Lontano dalla fase acuta Dopo fine TAO Non durante pillola o ter. orm. sostitutiva Non in gravidanza (se non indispensabile) Test funzionali alterati se epatopatia

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57 COME VALUTARE i RISULTATI dello SCREENING per TROMBOFILIA?

58 La valutazione del RISCHIO TROMBOEMBOLICO PREVALENZA RISCHIO AT III Proteina C Proteina S APCr (F.V Eteroz.) APCr (F.V Omoz.) < Fatt.II Eterozigote Fatt.II Omozigote 0.1? L.A.C. / A.C.A. 0.2 (?) (*) Omocisteina ma > 40% ogni 5 mcrmoli/l

59 La valutazione del risultato INCREMENTO DI RISCHIO NEI DIFETTI COMBINATI RISCHIO Doppia Eterozigosi ca. 22 Iperomocisteina + Eterozigosi 20-50

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61 Risk of Thrombosis Additive effect Age OCT Genetic risk factor Age Risk of Thrombosis Supra-Additive effect Age OCT FV Leiden Age

62 Based on the annual risk of first venous thrombosis and recurrence risk, thrombophilic defects can be subdivided into 3 groups. Makris M Blood 2009;113: by American Society of Hematology

63 Kaplan-Meier curves showing the thrombosis-free survival after a first episode of CSVT in patients wit h ( line no thrombophilia (dotted line), mild thrombophilia (broken line), and severe thrombophilia (solid Martinelli, I. et al. Circulation 2010;121: Copyright 2010 American Heart Association

64 A MULTIFACTORIAL MODEL FOR THROMBOSIS IN YOUNG PATIENTS WITH THROMBOPHILIA ON HORMONAL THERAPY Risk of thrombosis Supra-Additive effect Thrombosis threshold Age Obesity, etc OCT Age HRT FV Leiden

65 Appropriatezza.?? 1/4/2011: Ragazza di 14aa, sovrappeso, nessuna patologia, nonna materna poliabortiva con Ictus in VII decade. Omocisteina = 8,3 micromoli/ml MTHFR (C677T) = Eterozigote Clinica Pediatrica Universitaria: Acido Folico + controllo a 6 mesi. Allo Stato dell Arte, gli esami eseguiti NON rivelano condizione di Trombofilia: la Eterozigosi per MTHFR, con Omocisteina normale, NON riveste significato clinico. Vista la Anamnesi Familiare può essere consigliabile completare il pannello degli esami per la Trombofilia prima di intraprendere condizioni di Rischio aggiuntivo: terapia con Estroprogestinici, Gravidanza.

66 Appropriatezza.?? 15/4/2011 Donna di 22aa; prolattinoma 17aa; 1 gravid. 20aa (*); An. neg. per Trombofilia. Antitrombina: 93% Proteina C: non eseguita Proteina S: 57% (in gravidanza) Resistenza alla Proteina C attivata: 2.6 (v.n > 2.2) L.A.C.: 43 Anticorpi AntiCardiolipina: IgG = 3.3 / IgM = 3.8 Omocisteina: 10.5 Mutazione Fattore II: NORMALE Mutazione Fattore V Leiden: NORMALE Mutazione MTHFR: NORMALE (Omozigote A1298C) (*) Ospedale romano: EBPM+Aspirinetta in terzo trimestre In attesa del dosaggio della Proteina C, NON risultano condizioni di Trombofilia. La Omozigosi per MTHFR (A1298C), con Omocisteina normale, NON riveste alcun significato clinico. Il dosaggio della Proteina S eseguito in gravidanza risulta spesso fisiologicamente ridotto. Per tanto appare inappropriata la terapia con EBPM e Aspirinetta eseguita nell ultimo trimestre della precedente gravidanza. Ripetere dosaggio Proteina S + Proteina C prima di assumere Estroprogestinici

67 Conclusioni Per indurre un uso appropriato del D.Dimero i valori di riferimento nel referto dovrebbero specificare le soglie di probabile esclusione della TEV in funzione delle fasce di età. Per indurre un uso appropriato degli esami per la Trombofilia le abbiamo provate tutte. O no..???

68 GRAZIE per l ATTENZIONE