Impatto della vaccinazione pneumococcica sulle malattie invasive e non invasive da Streptococcus pneumoniae

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1 Impatto della vaccinazione pneumococcica sulle malattie invasive e non invasive da Streptococcus pneumoniae e sullo stato di portatore rinofaringeo nella popolazione pediatrica: l esperienza ligure Paolo Durando, Daniela de Florentiis, Andrea Orsi, Cristiano Alicino, Filippo Ansaldi, Giancarlo Icardi e Gruppo di studio ligure per la vaccinazione pneumococcica Dipartimento di Scienze della Salute - Ambulatorio Vaccinazioni e Sperimentazioni Cliniche, Università di Genova, I.R.C.S.S. A.O.U. San Martino-IST di Genova Il vaccino pneumococcico coniugato eptavalente (PCV7) è disponibile in Italia dall'ottobre 2001, con indicazione all utilizzo, in età pediatrica, nei bambini d età 0-5 anni: il Ministero della Salute ne aveva inizialmente raccomandato l'offerta gratuita, in questa fascia d età, solo per i bambini affetti da specifiche condizioni di rischio (anemia a cellule falciformi, talassemia, asplenia, ecc.) [1]. Successivamente, con l'emanazione del Piano Nazionale Vaccini , il PCV7 è stato ufficialmente incluso nel programma nazionale d immunizzazione dell'infanzia [2]: tuttavia, questo documento lasciava le Regioni libere di decidere la strategia d'impiego del vaccino più appropriata, in considerazione delle diverse situazioni a livello locale (epidemiologia dell'infezione, impatto clinico della malattia, risorse finanziarie e logistiche, ecc.). La Liguria è stata la prima Regione in Italia a raccomandare, nel 2003, la vaccinazione con il PCV7, mediante offerta attiva e gratuita, a tutti i nuovi nati. Dopo l avvio della campagna, i tassi di copertura vaccinale nel primo anno di vita sono progressivamente aumentati, passando dal 42,8% nel 2003 al 83,3% nel 2004, per poi raggiungere e stabilizzarsi su valori di oltre il 90% dal 2007 ad oggi [3]. Nell'ambito di un progetto pilota regionale, finalizzato alla valutazione degli effetti della campagna di vaccinazione universale, sono stati strettamente monitorati in età pediatrica in Liguria: (i) i casi di meningite e sepsi, notificati tramite il sistema

2 passivo di sorveglianza speciale delle meningiti batteriche (SIMI) dell Istituto Superiore di Sanità, e quelli di malattia invasiva (IPD), tramite un sistema di monitoraggio, di tipo attivo, implementato ad hoc negli anni successivi all introduzione del PCV7, (ii) le ospedalizzazioni associate o potenzialmente associate a malattie da Streptococcus pneumoniae (Sp) e, infine, (iii) l attuale quadro epidemiologico dei portatori rinofaringei di Sp in età pediatrica, a distanza di 7 anni dal raggiungimento di elevati livelli di copertura vaccinale a livello regionale. Relativamente al primo punto, un importante risultato è rappresentato dal miglioramento del sistema passivo di notifica delle meningiti e delle sepsi, successivamente all avvio del programma vaccinale, relativamente all accertamento eziologico: infatti, se nel periodo , i casi incidenti nei primi 5 anni di vita, con agente patogeno non identificato, ammontavano complessivamente a 5 in Liguria, nel periodo , nessuna delle forme invasive notificate al sistema di sorveglianza è risultata priva di specifica diagnosi di laboratorio. Tenuto conto di questa particolare situazione, nonché del fatto che le notifiche al sistema di sorveglianza riguardavano, in epoca pre-vaccinale, esclusivamente i casi di meningite, con frequenze assolute in Liguria numericamente non sufficienti per una valutazione statisticamente significativa dell effectiveness del programma d immunizzazione con PCV7, deve, comunque, essere sottolineato come, dal 2003 ad oggi, i casi segnalati a livello regionale siano risultati complessivamente pari a 3: queste segnalazioni, peraltro, erano riferite a bambini non vaccinati con PCV7 o che non avevano completato la schedula d immunizzazione a 3 dosi raccomandata nel primo anno di vita. Successivamente all introduzione del PCV7, è stato, inoltre, implementato in Liguria un sistema di sorveglianza attiva di tutte le forme cliniche di IPD, a cui è stata affiancato anche il monitoraggio delle malattie pneumococciche non invasive. I due sistemi hanno consentito, a partire dal 2006, la raccolta e la caratterizzazione di 45 campioni biologici provenienti da casi di IPD e 153 provenienti da casi non

3 invasivi. Su tutti i campioni pervenuti è stata eseguita la ricerca di Sp, la determinazione del sierotipo, mediante real-time PCR, reazione di Quellung e PCR primer-specifica, e la caratterizzazione molecolare degli isolati tramite Multilocus Sequence Typing (MLST). Inoltre, è stata effettuata l analisi di sequenza delle regioni dei geni codificanti la capsula di tutti gli strain potenzialmente ricombinanti. Per quanto riguarda i casi di IPD in Liguria, la distribuzione dei sierotipi di Sp, successivamente all introduzione di PCV7, è illustrata in Figura 1. Non essendo ancora attivo in Liguria, nel periodo precedente all introduzione del PCV7, un sistema di sorveglianza in grado di monitorare la distribuzione dei sierotipi di IPD, per i casi precedenti al 2003 è stata effettuata una stima sui dati raccolti, a livello nazionale, dal sistema di sorveglianza passivo, che mostrava una prevalenza di sierotipi vaccinali pari al 51% [4]. Questo dato era in linea con quanto riportato da altri studi italiani, in cui la proporzione di sierotipi vaccinali isolati in soggetti di età inferiore ai 2 anni risultava pari al 70%, con una frequenza pari al 58% nei soggetti di età compresa fra 2 e 5 anni [5]. Questo quadro epidemiologico pre-vaccinale era, inoltre, sovrapponibile a quanto osservato negli USA, dove nel 1998/99, prima dell introduzione del vaccino, l Active Bacterial Core Surveillance System riportava una frequenza di sierotipi vaccinali pari al 63% [6]. I risultati del sistema di sorveglianza attivo evidenziano come in Liguria, la proporzione di casi di IPD sostenuti da sierotipi di Sp contenuti nel PCV7, rispetto a tutti quelli responsabili di IPD, sia significativamente diminuita, passando dal 38%, nel periodo , al 10%, nel periodo , a conferma della pressione selettiva esercitata dal programma d immunizzazione regionale. Considerando i singoli sierotipi vaccinali, non ci sono evidenze che supportino un ruolo di maggiore importanza relativa di uno di questi nel determinismo di IPD. Relativamente ai sierotipi causa di IPD non contenuti nel PCV7, la prevalenza dei tipi 1, 7F e 19A è risultata in aumento, sebbene nessuno di questi sierotipi abbia raggiunto frequenze > 15%.

4 Per quanto riguarda i tassi di ricovero ospedaliero associati o potenzialmente associati a Sp nei bambini nati in Liguria, questi sono stati ricavati da un database regionale in accordo con i criteri dell'international Classification of Diseases, 9th revision, Clinical Modification (ICD-9CM) e analizzati per le coorti di nati d età compresa fra 0 e 24 mesi prima ( n=33946) e dopo ( , n = 35452) l'introduzione della vaccinazione. I risultati hanno evidenziato, nel periodo , un decremento significativo dei tassi di ricovero per polmonite da tutte le cause, per polmonite da Sp (p<0,05) e per otite media acuta (p<0,01), come illustrato in Figura 2 [7]. Questi dati, unici a livello nazionale, mostrano chiaramente l'efficacia sul campo del PCV7 e sono ampiamente in linea con altri studi sul campo condotti su popolazioni più ampie negli USA [8-10]. Infine, relativamente alla valutazione dell ecologia di Sp in età pediatrica, a diversi anni dall introduzione universale del PCV7 in Liguria, nell autunno 2010 è stato condotto uno studio epidemiologico in una coorte di soggetti d età compresa tra 0-5 anni, per stimare (i) la prevalenza del carriage, (ii) i fattori di rischio correlati alla colonizzazione e (iii) la distribuzione sierotipica di Sp. Mediante campionamento a cluster, sono stati arruolati in studio 669 bambini dell area metropolitana genovese. A ciascun bambino è stato effettuato un tampone faringeo per il rilevamento dello stato di portatore e per l identificazione del sierotipo specifico; inoltre, è stato somministrato ai genitori un questionario standardizzato per la raccolta dei dati anagrafici, degli eventuali fattori di rischio per colonizzazione e malattia da Sp e dell anamnesi vaccinale. L algoritmo diagnostico ha previsto il rilevamento di Sp, mediante Real time PCR previo arricchimento in brodo, come raccomandato recentemente dal Centers for Disease Control di Atlanta (CDC), l identificazione sierotipica, mediante un algoritmo sequenziale di 8 multiplex PCR con primer tipo-specifici, e, infine, la caratterizzazione molecolare con MLST, in grado di identificare i singoli cloni batterici. La prevalenza dello stato di portatore osservata nello studio è risultata pari a 43,5%, dato in linea con quanto osservato in Francia, Regno Unito e Olanda;

5 la prevalenza aumenta significativamente con l età passando dal 22%, al 48,6% ed, infine, al 60% nelle fasce 0-12, 13-24, mesi, rispettivamente. Il replacement dei sierotipi contenuti nel PCV7 è stato quasi completo (prevalenza= 9,1%); il PCV13 è risultato in grado di offrire una copertura allargata rispetto al preparato eptavalente, pari al 33,6% di tutti i sierotipi. E stata, inoltre, osservata una grande eterogeneità dei sierotipi non-pcv13, con elevata proporzione di sierotipi a bassa invasività. Fra i fattori predittivi di carriage, l età e la frequenza alla scuola materna o all asilo nido giocano un ruolo importante all analisi uni- e multivariata. I risultati di questo studio sono stati presentati al 29 meeting annuale dell European Society for Paediatric Infectious Diseases, 7-11 giugno 2011 [11], e sono, attualmente, in corso di pubblicazione sulla rivista scientifica Vaccine.

6 Figura 1. Distribuzione dei sierotipi di Streptococcus pneumoniae contenuti e non nel vaccino coniugato 7-valente (PCV7), isolati da casi di malattia invasiva dopo l introduzione del vaccino in Liguria Percentuale (%) Percentuale (%) Sierotipi PCV7 Sierotipi non-pcv , Italia , Liguria , Liguria Altri sierotipi

7 Figura 2. Tassi di ospedalizzazione (I.C. 95%) in bambini d età 0-24 mesi, appartenenti alle coorti di nascita pre- ( , n=33.946) e post- ( , n=35.452) immunizzazione a confronto in Liguria.

8 Bibliografia 1. Italian Ministry of Health. Recommendations for pneumococcal vaccination in paediatric age. Resolution no th November 2001, available at: 17 normativa 78 allegato.pdf. 2. Italian Ministry of Health. National Immunisation Plan , available at: 17 pubblicazioni 543 allegato.pdf. 3. Ansaldi F, de Florentiis D, Canepa P, Bandettini R, Diana MC, Martini M, Durando P, Icardi G. Epidemiological changes after PCV7 implementation in Italy: perspective for new vaccines. Hum Vaccin 2011;7: Gherardi G, Fallico L, Del Grosso M, Bonanni F, D Ambrosio F, Manganelli R, et al. Antibiotic-resistant invasive pneumococcal clones in Italy. J Clin Microbiol 2007; 45: Tarallo L, Tancredi F, Schito G, Marchese A, Bella A. Italian Pneumonet Group (Società Italiana Pediatria and Associazione Italiana Studio Antimicrobici e Resistenze). Active surveillance of Streptococcus pneumoniae bacteremia in Italian children. Vaccine 2006; 24: Pilishvili T, Lexau C, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Bennett NM, et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J Infect Dis 2010; 201: Durando P, Crovari P, Ansaldi F, Sticchi L, Sticchi C, Turello V, Marensi L, Giacchino R, Timitilli A, Carloni R, Azzari C, Icardi G and Collaborative Group for Pneumococcal Vaccination in Liguria. Universal childhood immunisation against Streptococcus pneumoniae: the five-year experience of Liguria, Italy. Vaccine 2009;27: Zhou F, Kyaw MH, Shefer A, Winston CA, Nuorti JP. Health care utilization for pneumonia in young children after routine pneumococcal conjugate vaccine use in the United States. Arch Peditri Adolesc Med 2007;161:

9 9. Grijalva CG, Poehling KA, Nuorti JP, Zhu Y, Martin SW, Edwards KM, Griffin MR. National impact of universal childhood immunization with Pneumococcal Conjugate Vaccine on outpatient medical care visits in the United States. Pediatrics 2006;118: Zhou F, Shefer A, Kong Y, Nuorti JP. Trends in acute otitis media-related health care utilization by privately insured young children in United States, Pediatrics 2008; 121: Ansaldi F, de Florentiis D, Canepa P, Zancolli M, Parodi V, Ceravolo A, Orsi A, Iudici R, Durando P, Icardi G. Pneumococcal carriage in Liguria, Italy, 7 years after PCV7 implementation: almost complete replacement of vaccine serotypes. 29th Annual Meeting of the European Society for Paediatrics Infectious Diseases, The Hague, June 7-11, 2011.