Il carcinoma differenziato della tiroide

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1 CAPITOLO 14 La medicina nucleare e il follow-up Paola Grilli, Giovanni Argirò, Enrico De Antoni Il carcinoma differenziato della tiroide (CDT) ha una prognosi decisamente favorevole per il suo comportamento biologico poco aggressivo, ma anche per la disponibilità di trattamenti efficaci quali la tiroidectomia, l ormonoterapia e gli isotopi radioattivi dello iodio per la stadiazione e il trattamento. Il CDT deriva dalle cellule follicolari e si manifesta con varie espressioni istologiche; caratteristica delle cellule follicolari è fissare lo iodio radioattivo sotto stimolo ipofisario. Anche le cellule neoplastiche differenziate conservano questa capacità, tanto più quanto sono differenziate. La loro capacità di fissare lo 131 I è, tuttavia, in percentuale molto minore di quelle normali ( volte inferiore). La radiometabolicoterapia complementare è possibile, pertanto, soltanto dopo l ablazione completa del parenchima sano, determinante nel creare un nuovo rapporto ormonale in grado di svelare eventuali ripetizioni linfonodali e metastasi a distanza e di modificarne sostanzialmente il decorso con la terapia radioisotopica. Diagnostica medico nucleare preoperatoria Nella diagnostica preoperatoria la scintigrafia tiroidea con 131 I o 99m Tc non permette di distinguere fra noduli benigni o maligni; tuttavia, in caso di esame citologico ad alta probabilità per carcinoma tiroideo, la scintigrafia preoperatoria può fornire informazioni topografiche da confrontare con la scintigrafia della regione cervicale 131 I postoperatoria per chiarire la sede di un eventuale captazione (letto tiroideo o metastasi linfonodale). La scintigrafia è utile, inoltre, in pazienti già sottoposti a un precedente intervento chirurgico parziale, prima del reintervento, per evidenziare la presenza del tessuto ghiandolare residuo. Diagnostica e terapia postoperatoria Dopo l intervento chirurgico di tiroidectomia totale o quasi totale, in attesa dell esame istologico definitivo, che associato ad altri fattori permetterà di inquadrare il paziente nelle varie categorie di rischio (basso, medio, alto) è opportuno, oltre a controllare i valori della calcemia, iniziare un trattamento sostitutivo con triiodotironina (Ti-tre) alla dose di 0.7 mg/kg/die, in attesa delle decisioni terapeutiche. 227

2 Il carcinoma differenziato della tiroide 228 I fattori prognostici del CDT sono l età, il sesso, i fattori socioeconomici, l istologia e l istotipo, le caratteristiche biologiche, l estensione della malattia e i trattamenti eseguiti. Per individuare i pazienti con CDT a basso, medio o alto rischio la classificazione clinico e anatomopatologica più utilizzata è il sistema TNM (primary Tumor, regional Nodes and Metastasis) della International Union Against Cancer edizione 2002 che considera anche l età al momento della diagnosi. L età è, infatti, uno dei fattori prognostici più importanti, in quanto i rischi di recidiva e di decesso aumentano con l età, in particolare dopo i 45 anni, ma, limitatamente alle sole recidive regionali, pazienti di età inferiore ai 16 anni presentano un rischio più elevato degli adulti 16. Pertanto, con il sistema TNM, integrato da istotipo del tumore e precedenti trattamenti eseguiti, si riesce a predire correttamente la prognosi in un alta percentuale di pazienti. Lo scopo della terapia ablativa con radioiodio 131 I è distruggere il tessuto tiroideo normale quasi sempre presente anche dopo una tiroidectomia totale, per eliminare eventuali microfocolai neoplastici presenti nel tessuto tiroideo residuato, riducendo la possibilità di recidive e la mortalità 17. La presenza di un residuo può mascherare la captazione del radioiodio da parte delle metastasi, in quanto il tessuto tiroideo normale è molto più avido di iodio rispetto al tessuto tumorale; esso riduce, producendo ormoni tiroidei, l incremento del TSH (thyroid stimulating hormone) endogeno con riduzione della captazione nell eventuale tessuto tumorale. La scintigrafia globale corporea (STB) con 131 I post dose terapeutica è una scintigrafia ad alta sensibilità diagnostica, infatti permette, nel 30% circa dei casi, di evidenziare lesioni metastatiche non rilevate dopo dose diagnostica, modificando pertanto la stadiazione e il successivo follow-up 30. Infine, la terapia ablativa incrementa il significato della misura della tireoglobulina nel corso del follow-up. Ottenuti grazie alla terapia ablativa, livelli sierici di tireoglobulina indosabili, eventuali innalzamenti dei valori indicheranno con alta probabilità la presenza di tessuto neoplastico recidivo o metastatico 23. Il trattamento ablativo è indicato in tutti i soggetti a medio-alto rischio e cioè tutti i CTD di dimensioni maggiori a 1 cm con stadiazione superiore al PT 1a N o M o, i carcinomi follicolari, le varianti aggressive del carcinoma papillare e le forme scarsamente differenziate. Ulteriore indicazione al trattamento è la presenza di valori elevati di anticorpi antitireoglobulina (AbTg), che possono interferire con la determinazione della tireoglobulina nel successivo follow-up. È invece controversa l indicazione al trattamento ablativo nei soggetti a basso rischio e cioè nei carcinomi papillari monofocali, senza metastasi linfonodali o a distanza di dimensioni pari o inferiori a 1 cm PT 1a M o N o. In questi pazienti si ritiene comunque utile l esecuzione di un test di captazione del radioiodio, della scintigrafia del collo e della STB diagnostica per valutare l entità del residuo tiroideo postchirurgico. Chi scrive considera utile il trattamento ablativo anche in questi pazienti in presenza di valori elevati di tireoglobulina persistenti a tre mesi dall intervento chirurgico durante la terapia soppressiva con L-tiroxina o in presen-

3 La medicina nucleare e il follow-up za di valori elevati degli anticorpi antitireoglobulina 13, 24. Preparazione al trattamento ablativo Devono essere evitati i composti contenenti iodio (disinfettanti iodati, mezzi di contrasto iodati), i prodotti iodati e alcuni alimenti a elevato contenuto di iodio. Nella Tab. 1 sono riportati i tempi di sospensione consigliati di alcuni farmaci e prodotti prima della terapia con 131 I I cibi a elevato contenuto di iodio da evitare nelle due settimane precedenti il trattamento sono: sale iodato e sale marino, latticini, uova, pesce, crostacei molluschi, alghe, cibi insaccati, pane contenente conservanti iodati, alimenti o farmaci contenenti coloranti rossi (E 127 ), cioccolato, prodotti a base di soia. Prima del trattamento è opportuno evitare di mangiare nei ristoranti (utilizzo di sale iodato). Per ottenere una sufficiente stimolazione del TSH endogeno è necessario sospendere la terapia ormonale con L-T4 5 settimane prima del trattamento, sostituendo con il Ti-tre per 3 settimane e poi sospendendo quest ultimo nelle 2 settimane precedenti il trattamento. In caso di utilizzo del solo L-T 4, la sospensione deve essere effettuata 4 settimane prima della somministrazione del radioiodio. In alternativa al trattamento classico di sospensione ormonale può essere utilizzata la somministrazione esogena di TSH umano ricombinante ( rh TSH) 11. Al momento l impiego è autorizzato soltanto a scopo diagnostico o terapeutico compassionevole (soggetti in stadio avanzato di malattia con metastasi in sede critiche). Si somministrano due iniezioni intramuscolari da 0.9 mg in 2 giorni consecutivi; il giorno seguente la somministrazione della seconda fiala del rh TSH deve essere somministrata la dose terapeutica; la STB 131 I post terapia si esegue a distanza di 3-5 giorni. Le indicazioni di questa procedura, limitate fino ad alcuni mesi fa ai casi di ipopituitarismo, cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco e psicosi da ipotiroidismo, sono state recentemente ampliate. Nell aprile 2005 l EMEA (Agenzia Europea dei Medicinali) ha approvato l impiego del rh T- SH per la preparazione dei pazienti che devono essere sottoposti alla terapia ablativa con radioiodio. Tale autorizzazione è supportata da recenti studi multicentrici europei e dell America settentrionale che hanno dimostrato come l u- Tab. 1 Tempi di sospensione consigliati di alcuni farmaci e prodotti prima della terapia con 131 I Farmaci e prodotti Tintura di iodio Multivitaminici contenenti iodio Soluzioni di Lugol, disinfettanti, lavande vaginali, dentifrici iodati, tinture per capelli, creme anticellulite, prodotti a base di alghe marine, prodotti per dimagrire contenenti iodio, Mezzi di contrasto radiografici idrosolubili Mezzi di contrasto radiografici liposolubili Amiodarone Tempo di sospensione 2-3 settimane 7-10 giorni 2-3 settimane 3-4 settimane 3-4 mesi 3-6 mesi 229

4 Il carcinoma differenziato della tiroide 230 tilizzazione di alte dosi di 131 I 3700 MBq (100 mci) associata alla somministrazione del rh TSH è efficace come l ipotiroidismo nell ablare il tessuto tiroideo residuato all intervento chirurgico 14, 22. I pazienti preparati con il rh TSH mantengono un alta qualità di vita, evitando i disturbi dell ipotiroidismo, e ricevono una minore esposizione alle radiazioni per una più rapida clearance renale del radioiodio. Per confermare l efficacia del rh TSH come preparazione alla terapia con 131 I, sono al momento necessari ulteriori studi clinici e dosimetrici. In particolare, è da stabilire se sia necessaria una scintigrafia diagnostica così come previsto dall art. 4, comma 2 del DL. 187/2000 in quanto: lo specialista deve programmare individualmente l esposizione dei volumi bersaglio tenendo conto che le dosi ai volumi e tessuti bersaglio devono essere le più basse ragionevolmente ottenibili e compatibili con il fine radioterapeutico. A tali condizioni il rh T- SH deve essere utilizzato per lo stesso paziente due volte in fase sia diagnostica sia terapeutica, tenendo presente che il costo del farmaco è alquanto elevato e quindi il suo utilizzo routinario aumenta notevolmente il costo della procedura terapeutica. La diagnostica pretrattamento standard prevede l esecuzione di un test di captazione del radioiodio e di una scintigrafia del collo dopo somministrazioni di attività di radiodio di 3-4 MBq ( uci) per valutare l entità del residuo, evitando una scintigrafia globale corporea che necessita della somministrazione di MBq di 131 I (3-5 mci), dose che può provocare una riduzione dell efficacia della successiva somministrazione terapeutica per un fenomeno di stunnig del tessuto tiroideo 31. La scintigrafia globale corporea trova indicazione soltanto in casi di elevato sospetto di metastasi a distanza per calibrare al meglio la dose terapeutica di radioiodio. Al momento del trattamento devono essere state eseguite le determinazioni di TSH, tireoglobulina e anticorpi antitireoglobulina e per le donne in età fertile la determinazione della b-hcg. È opportuna la determinazione della ioduria. Questa terapia non può essere eseguita su donne in allattamento. La somministrazione terapeutica del radioiodio viene effettuata in regime di ricovero radioprotetto (D.L. 241/2000) della durata variabile tra i 3 e i 5 giorni, allo scopo di evitare l irradiazione di altre persone e inquinare l ambiente con il radioiodio eliminato con i liquidi biologici 19. La dose è generalmente somministrata per os sotto forma di capsule o liquida; raramente è utilizzata la via parenterale. Il paziente deve esprimere il suo consenso informato. La scelta sull attività di 131 I è alquanto controversa sia per la modalità dose fissa o individualizzata sia per la quantità. In alcuni centri vengono utilizzate dosi ablative basse nell ordine di 1100 MBq (30 mci) con una significativa riduzione dell efficacia (60% di successo), ma con una netta riduzione della durata del ricovero. In altri centri si utilizzano attività elevate nell ordine di MBq ( mci): tale attività aumenta l efficacia del trattamento (80% di successo), potendo essere sufficiente anche per le metastasi occulte. Con tali attività somministrate la dose ricevuta dal residuo è pari a Gy 6. Chi scrive ritiene che l attività somministrata debba essere modulata in considerazione dei fattori di rischio del singolo soggetto e dell entità del residuo, in particolare dei valori di captazione e ritenzione. Valutare l attività da somministrare sulla base di calcoli dosimetrici personalizzati

5 La medicina nucleare e il follow-up è alquanto complesso, per la difficoltà di misurare il volume bersaglio. Questa procedura è costosa, poiché sono necessarie più misurazioni di captazione e ritenzione (tempo di dimezzamento effettivo) e vengono impiegati per più tempo gli operatori e le macchine, tenendo impegnato il paziente per più giorni con le difficoltà legate spesso alla lontananza dal centro di terapia. La dose assorbita efficace è circa di 300 Gy e in tal modo si ottiene il successo in oltre l 80% dei trattamenti. Il calcolo dosimetrico deve comunque tenere presente che il limite massimo dell attività somministrabile non deve superare la massima irradiazione corporea consentita al midollo osseo pari a 200 cgy e deve considerare la ritenzione del radioiodio a 48 ore, che deve essere inferiore a 2960 MBq (80 mci) in caso di captazione polmonare diffusa 15. Durante il ricovero al paziente saranno somministrati farmaci antiemetici e antiedemigeni. Inoltre, il paziente sarà idratato e invitato a urinare frequentemente per minimizzare l irradiazione vescicale e, per ridurre l irradiazione delle ghiandole salivari, sarà invitato ad assumere succo di limone o caramelle al limone. A distanza di 3-5 giorni dal trattamento deve essere eseguita la STB, utilizzando l attività somministrata a scopo terapeutico. Tale scintigrafia ad alta sensibilità permette di monitorare al meglio il successivo follow-up. Terapia radiometabolica delle metastasi iodocaptanti La terapia radiometabolica delle metastasi iodocaptanti è indicata nei pazienti già sottoposti a trattamento ablativo con presenza di metastasi iodocaptanti non aggredibili facilmente con tecnica chirurgica o a causa del quadro clinico del paziente. È infatti sempre preferibile asportare chirurgicamente tutta o gran parte della lesione neoplastica utilizzando il trattamento radiometabolico successivamente alla riduzione chirurgica per completare la distruzione del tessuto neoplastico. Anche in questo caso l attività somministrata può essere fissa o con calcolo individuale; in quest ultimo caso con ulteriori difficoltà in relazione ai volumi delle eventuali molteplici lesioni. Si utilizzano comunemente dosi standard nell ordine di 5550 MBq di 131 I (150 mci) per le metastasi linfonodali o polmonari nella forma miliare e nell ordine di MBq di 131 I ( mci) per le metastasi a distanza polmonari macroscopiche, ossee ecc. con dosi ricevute dalla lesione metastatica di Gy 13. I risultati sono soddisfacenti: 70-80% di remissioni complete in caso di metastasi linfonodali (Fig. 1); 80% nel caso di lesioni polmonari non evidenziabili alla radiografia standard del torace; 30-50% nei casi lesioni polmonari macronodulari (Fig. 2). Nel caso di lesioni secondarie scheletriche la remissione completa si ottiene nel 25-30% della lesioni singole, ma soltanto in rari casi con metastasi multiple. Si ottiene, comunque, un rallentamento della progressione della malattia e buoni risultati in termini di riduzione del dolore e qualità della vita 20, 27 (Fig. 2). Per l asportazione delle metastasi linfonodali laterocervicali o mediastiniche alcuni centri utilizzano la combinazione della somministrazione di una dose terapeutica di radioiodio 3700 MBq (100 mci) seguita da una STB a distanza di quattro giorni e dall intervento chirur- 231

6 cap_14_deantoni :25 Pagina 232 Il carcinoma differenziato della tiroide Fig. 1 Terapia radiometabolica in paziente operato di tiroidectomia quasi totale per carcinoma papillifero con metastasi linfonodali e polmonari con remissione di malattia (dall archivio del prof. G. Argirò) gico radioguidato utilizzando una sonda intraoperatoria in quinta giornata ed eseguendo, infine, una nuova STB di controllo in settima giornata. Tale protocollo ha permesso una completa asportazione dei focolai neoplastici nel 92% dei pazienti 33. L impiego del rhtsh in tale procedura permetterebbe di ridurre sensibilmente i rischi anestesiologici del paziente connessi all ipotiroidismo. Fig Terapia radiometabolica reiterata in paziente operato di tiroidectomia totale per carcinoma follicolare con metastasi linfonodali polmonari e scheletriche con remissione di malattia (dall archivio del prof. G. Argirò) Terapia radiometabolica in pazienti con valori elevati di tireoglobulina e STB 131 I negativa È un indicazione controversa; infatti, se è vero che la somministrazione di una dose terapeutica in questi pazienti ha permesso di evidenziare in alcuni casi

7 La medicina nucleare e il follow-up attività iodocaptanti riferibili a metastasi non altrimenti localizzabili, è da dimostrare che la dose sia terapeuticamente efficace. Se però la dose terapeutica evidenzia le lesioni, queste posso essere sottoposte a chirurgia eventualmente radioguidata; la dose terapeutica può anche identificare lesioni non aggredibili chirurgicamente, che possono necessitare di ulteriori trattamenti radiometabolici a dosi elevate (polmoni) o, infine, indirizzare verso una radioterapia esterna (osso). In alcuni pazienti si è ottenuta una riduzione dei valori della tireoglobulina nel corso del tempo 3. Complicanze ed effetti secondari della terapia con 131 I Gli effetti secondari al trattamento con radioiodio sono solitamente minimi e transitori e quelli più frequenti sono la nausea e il dolore gastrico. In alcuni casi è presente vomito, che può essere trattato con antiemetici. Il dolore e l edema nei siti di captazione, in particolare nei casi di grossi residui, si manifestano in circa il 15-20% dei pazienti e possono essere controllati con la somministrazione di antinfiammatori o cortisonici. Circa il 25% dei pazienti può manifestare scialoadeniti, che possono essere prevenute con il consumo di succo di limone o chewing-gum che aumentano la salivazione. Lo stato di ipotiroidismo causa stipsi, che aumenta la ritenzione del radioiodio nel lume intestinale. Si raccomanda pertanto la somministrazione di lassativi. Circa il 30-40% dei pazienti accusa perdita temporanea del gusto e dell olfatto. Tali disturbi possono persistere per alcune settimane. Una bassa percentuale di pazienti accusa cistite, che può essere prevenuta con abbondate idratazione e frequenti minzioni. La riduzione della funzionalità emopoietica è solitamente un effetto transitorio e di limitata entità. Soltanto in casi di metastasi ossee multiple con accumulo di elevate dosi di radioiodio sono stati segnalati casi di anemia aplastica permanente. Gli effetti sulla fertilità femminile e maschile sono in genere transitori: circa il 10% delle donne può presentare irregolarità del ciclo mestruale e il 5% amenorrea per alcuni mesi dopo il trattamento. Nelle pazienti in età fertile è opportuno evitare gravidanze per almeno sei mesi. Non si hanno evidenze di incremento misurabile di malformazioni, ma soltanto di aumento del numero degli aborti spontanei nell anno successivo al trattamento 28. Il 10-50% dei maschi trattati con dosi superiori a 3700 MBq (100 mci) di 131 I può andare incontro a una riduzione della funzionalità testicolare con un transitorio incremento dell FSH e con riduzione della motilità degli spermatozoi 21. È sconsigliato il concepimento nei quattro mesi successivi al trattamento con 131 I in quanto gli spermatozoi potrebbero essere danneggiati. Il rischio di altre neoplasie nei pazienti trattati con dosi elevate maggiori di 37 Gq (1 Ci) di 131 I comprende un aumento del rischio di leucemia e l insorgenza di tumori nelle ghiandole salivari e nell intestino 2. In caso di pazienti sottoposti a plurime terapie per metastasi polmonari diffuse vi è un elevato rischio di fibrosi polmonare

8 Il carcinoma differenziato della tiroide 234 Follow-up del carcinoma tiroideo differenziato Il CDT è caratterizzato da un decorso indolente con una bassa morbilità e mortalità; recidive di malattia sono possibili anche a distanza dal trattamento iniziale; sono pertanto necessari protocolli di monitoraggio clinico a lungo termine. Obiettivi principali del follow-up sono: identificare, in una prima fase, un eventuale persistenza di malattia; individuare precocemente la comparsa di recidive e/o metastasi; monitorare la dose soppressiva con levotiroxina. Fino al 1970 il monitoraggio del CDT era basato sulla frequente esecuzione della STB 131 I e della radiografia del torace e dello scheletro. L introduzione nella pratica clinica a metà degli anni Settanta del dosaggio della tireoglobulina, una proteina tiroide-specifica prodotta soltanto dalle cellule follicolari della tiroide, ha modificato sostanzialmente il controllo della malattia. Dopo tiroidectomia totale e siderazione del residuo con 131 I vi è una buona corrispondenza tra i livelli di tireoglobulina e il risultato della STB 131 I: livelli elevati di tireoglobulina durante il trattamento ormonale o in sospensione si associano alla presenza di metastasi locali o a distanza, mentre livelli indosabili sono caratteristici dei pazienti in remissione completa. In questi pazienti la sensibilità per la ricerca delle recidive, associando le due metodiche, è prossima al 100% 29. La recente introduzione del rh TSH ha ulteriormente modificato il follow-up dei pazienti, infatti è stato validato l impiego del rh TSH nella stimolazione della secrezione di tireoglobulina, evitando la sospensione della terapia ormonale soppressiva e quindi gli effetti collaterali legati all ipotiroidismo 8, 18. Il rh TSH è in grado di promuovere la captazione del radioiodio e la sintesi della tireoglobulina, in modo non significativamente diverso dall ipotiroidismo. Nei pazienti con tireoglobulina basale indosabile, essa diventa dosabile dopo stimolo con rh TSH o in sospensione dalla terapia ormonale nel 15-20% dei casi, rappresentando l unico elemento di sospetto di malattia. La STB 131 I diagnostica dopo rh TSH o dopo ipotiroidismo ha una scarsa sensibilità, dimostrando la presenza di malattia soltanto nel 25-30% dei casi. Falsi negativi della tireoglobulina stimolata con rh TSH sono possibili in pazienti con piccoli linfonodi metastatici nel collo. Nei pazienti con tireoglobulina basale indosabile, che rimane indosabile dopo rhtsh o dopo ipotiroidismo, la STB 131 I è sempre negativa e non aggiunge alcuna significativa informazione 10, 25. In conclusione, il follow-up modificato del CDT può, secondo l esperienza di chi scrive e quella riportata in recenti studi clinici, essere così aggiornato: a distanza di 6-12 mesi dalla tiroidectomia totale e ablazione del residuo deve essere eseguito un test al rh TSH per la determinazione della tireoglobulina (nei pazienti a basso rischio) associando una STB 131 I diagnostica per la verifica dell efficacia della terapia ablativa nei pazienti a medio e alto rischio. Nei pazienti senza evidenza di malattia, a distanza di ulteriori 12 mesi si esegue un nuovo test di stimolo con rh TSH per la tireoglobulina e si esegue un ecografia del collo. Se la tireoglobulina è indosabile, il follow-up a lungo termine di

9 La medicina nucleare e il follow-up questi pazienti ha dimostrato che il rischio di recidiva è inferiore al 2% e questa bassa percentuale può essere evidenziata precocemente dall ecografia del collo 32. Questi pazienti possono essere seguiti con il semplice dosaggio, ogni 12 mesi, di tireoglobulina, TSH, FT 3 e FT 4 per valutare la dose di levotiroxina e con un ecografia del collo. I pazienti che invece presentano tireoglobulina dosabile in condizioni basali o dopo stimolo necessitano della STB 131 I e in caso di iodocaptazione della terapia radiometabolica, o di ulteriori indagini di imaging in caso di assenza di iodocaptazione (ecografia del collo, TC del collo e torace, indagini medico-nucleari con indicatori di lesione-scintigrafia ossea, scintigrafia con 99m Tc-MIBI, scintigrafia con 201-Tl, scintigrafia con 111 In- Octreotide). I pazienti che presentano positività agli anticorpi antitireoglobulina devono essere sempre seguiti con l esecuzione della STB 131 I e con le altre procedure di imaging. Negli ultimi anni, la FDG-PET si è dimostrata un indagine utile nella ricerca di lesioni metastatiche sospettate per la presenza di alti valori di tireoglobulina ma incapaci di concentrare il radioiodio. La captazione del fluoro-18-desossiglucosio indica una scarsa differenziazione tumorale, associandosi a una prognosi più grave; la presenza di captazione della FDG è stata segnalata soprattutto nelle forme poco differenziate e nel carcinoma a cellule di Hürthle. Alcun studi hanno dimostrato che l utilizzo della PET o, ancora meglio, della PET/TC dopo stimolo con rh TSH incrementa la sensibilità di tale indagine diagnostica consentendo, un più mirato approccio terapeutico 9. Considerazioni critiche sul follow-up nel carcinoma differenziato della tiroide Oggi le indicazioni al trattamento dei carcinomi differenziati della tiroide sono in gran parte condivise, mentre il loro follow-up rimane ancora oggetto di controversie sia per la tipologia degli esami clinico-strumentali da far eseguire sia per la loro temporizzazione associata a eventuali indicazioni a terapie complementari. I metodi di follow-up riportati in letteratura, sebbene non omologhi nel metodo di studio, corrispondono a univoca finalità diagnostico-terapeutica. Innanzitutto i pazienti operati di tiroidectomia totale per una neoplasia differenziata della tiroide devono essere inquadrati, secondo i fattori di rischio di recidiva, in gruppi omogenei per i quali non è previsto, rispettivamente, un follow-up stretto o un follow-up cosiddetto largo. Allo scopo di identificare i soggetti ad alto rischio di recidiva o di mortalità tumore-specifica e di pianificare il trattamento e il follow-up più idonei, devono essere presi in esame i fattori cosiddetti prognostici che hanno variabili indipendenti significative, quali l età, i caratteri istologici e l estensione del tumore 12. Al momento della diagnosi l età è uno dei fattori prognostici più importanti nei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato; i rischi di recidiva e di decesso aumentano con l età, particolarmente dopo i 45 anni. Tuttavia, limitatamente alle sole recidive regionali, i bambini e gli adolescenti presentano un rischio molto più elevato degli adulti. 235

10 Il carcinoma differenziato della tiroide 236 L istotipo rappresenta una delle variabili più importanti; la prognosi del carcinoma papillifero è complessivamente migliore di quella del carcinoma follicolare, tuttavia se gli effetti dell età e dell estensione della neoplasia alla diagnosi vengono eliminati, la sopravvivenza del carcinoma papillifero e quella del carcinoma follicolare a minima invasività appaiono analoghe 4. Nell ambito del carcinoma papillifero la prognosi è più sfavorevole quando si associa a varianti istologiche cosiddette a cellule alte, o variante colonnare, o variante sclerosante diffusa, mentre nel carcinoma follicolare quando si associa a carcinoma ad ampia invasività, o a carcinoma a cellule di Hürthle, o a carcinoma follicolare scarsamente differenziato cosiddetto insulare. Il rischio di recidiva e quello di mortalità tumore-specifica si correlano in modo significativo con le dimensioni del tumore, con l invasione extratiroidea e con la secondarietà a distanza. Attualmente i criteri di stadiazione più diffusi si basano sull applicazione del sistema TNM. La stadiazione TNM valuta tre componenti, quali dimensioni ed estensione del tumore primitivo, presenza o assenza di metastasi a carico dei linfonodi regionali, presenza o assenza di metastasi a distanza. Queste categorie sono ulteriormente suddivise numericamente individuando la progressione della neoplasia. Pertanto, la conoscenza dei principali fattori prognostici ha condotto la formulazione di sistemi di classificazione che consentono di identificare i pazienti con carcinoma tiroideo differenziato ad alto, medio e basso rischio di mortalità tumore-specifica. Nei pazienti con età superiore a 45 anni, questi schemi forniscono informazioni adeguate anche riguardo al rischio di recidiva, poiché la maggior parte dei decessi è mediata dalla persistenza o dalla recidiva di malattia. Nei soggetti di età inferiore a 45 anni, al contrario, la suddivisione in due sole classi (primo stadio e secondo stadio) non fornisce uno strumento adeguato a identificare il rischio di recidiva neoplastica; la stadiazione, inoltre, non descrive adeguatamente la mortalità tumore-specifica del sottogruppo di soggetti di età inferiore a 45 anni con metastasi a distanza o con fattori di rischio non considerati nel TNM. Per tali motivi, oltre al TNM, sono stati proposti vari sistemi alternativi di classificazione del rischio di recidiva o mortalità nel carcinoma differenziato della tiroide, per esempio la comparazione scoring-systems 26. Per definire il rischio di mortalità tumore-specifica da carcinoma tiroideo differenziato, si consiglia comunque l utilizzo degli stadi TNM così come vengono riportati. È opportuno che gli elementi non considerati nel TNM, utili ai fini dell individuazione del trattamento, vengano identificati e segnalati, con particolare riferimento alla precedente irradiazione cervicale, alle varianti istologiche più aggressive e alla resezione incompleta della neoplasia. L importanza del follow-up e la sua utilità dipendono proprio da una corretta identificazione dei pazienti e della loro neoplasia, al fine di identificare precocemente eventuali recidive o metastasi di malattia, e sono quindi fondamentali l analisi e l interpretazione dei dati per la suddivisione dei pazienti in categorie il più omogenee possibili. Si ricorda, per inciso, l utilità di followup stretti a lungo termine in alcune categorie di pazienti in cui la comparsa di recidive può avvenire anche in tempi molto tardivi 1.

11 La medicina nucleare e il follow-up Occorre sottolineare l importanza dell esecuzione di alcuni esami, integrati tra loro, prescritti anche a distanza di numerosi anni dall intervento chirurgico di tiroidectomia totale. Spetta proprio all integrazione di più indagini e alla precisa e attenta periodicità della loro esecuzione il successo prognostico di tali neoplasie. Quindi, i motivi per i quali si intraprende un follow-up sono: identificare in una prima fase un eventuale persistenza di malattia, evidenziare precocemente la comparsa di recidiva e/o di metastasi, controllare la terapia ormonale soppressiva in modo che risulti adeguata alle caratteristiche del paziente. Il controllo o follow-up deve essere lungo (forse per tutta la vita), poiché le recidive, anche se generalmente sono presenti nei primi anni, possono comparire anche in tempi molto tardivi nel carcinoma differenziato della tiroide. Il follow-up si esegue con l ausilio di determinate metodiche: 1) scintigrafia del collo con iodiocaptazione e scintigrafia corporea totale; 2) dosaggio della tireoglobulina sierica; 3) scintigrafia ossea; 4) ecografia del collo ed epatica; 5) TC/RM collo; 6) PET. La TC/RM collo e le metodiche di più recente acquisizione quali le scintigrafie con traccianti positivi e la PET vengono utilizzate qualora ve ne siano le indicazioni per la presenza di un sospetto di recidiva locale di malattia. Nei carcinomi a basso rischio la scintigrafia del collo con iodiocaptazione e la scintigrafia corporea totale devono di regola essere eseguite nel postoperatorio, a distanza di giorni dall intervento chirurgico, per individuare eventuali presenze di tessuto tiroideo e con uptake di captazione elevato (> 2%) o per svelare eventuali metastasi misconosciute. Soltanto in questi casi si effettua un trattamento ablativo con radioiodio. Nei carcinomi a medio ed alto rischio, eseguita la scintigrafia del collo con iodiocaptazione, è preferibile eseguire la STB e il dosaggio della tireoglobulina postdose terapeutica ablativa. Nei casi in cui si sia ricorso al trattamento con radioiodio (indipendentemente dalla categoria di rischio del paziente), sarà opportuno rieseguire l esame dopo 6-12 mesi dal trattamento insieme al dosaggio della tireoglobulina in sospensione di terapia o con rh TSH, per verificare il risultato del trattamento stesso. Successivamente, in assenza di captazione, con ecografia del collo negativa e tireoglobulina indosabile si potrà proseguire con controlli annuali che prevedano un esame clinico, un ecografia cervicale e dosaggi della tireoglobulina e degli anticorpi antitireoglobulina in corso di trattamento con levotiroxina. La tireoglobulina, una volta asportata totalmente la tiroide, deve risultare con valori non superiori a 1 mg/dl, e qualora questo valore fosse superiore o si positivizzasse durante il follow-up, l ipotesi più credibile risulterebbe essere la presenza di una recidiva. Il dosaggio della tireoglobulina e dei suoi anticorpi deve essere sempre eseguito annualmente, e comunque in concomitanza di una scintigrafia corporea totale. Infatti l esame scintigrafico, venendo eseguito in ipotiroidismo, o sotto stimolo con rh TSH, permetterebbe di far rilevare valori di tireoglobulina più corrispondenti a una reale situazione di fatto. È importante dosare gli anticorpi antitireoglobulina, poiché la loro presenza 237

12 Il carcinoma differenziato della tiroide 238 determina un interferenza sul dosaggio della tireoglobulina. Pertanto, la valutazione degli anticorpi antitireoglobulina e della tireoglobulina deve essere fatta in concomitanza. La scintigrafia ossea è indispensabile nel follow-up dei carcinomi follicolari o papilliferi a variante follicolare. Deve essere eseguita nei primi 20 giorni dopo l intervento chirurgico, per escludere la presenza di eventuali metastasi ossee. È eseguita con 99m Tc-difosfonati e non richiede la sospensione del trattamento ormonale. Anche l ecografia del collo risulta una metodica piuttosto importante nel monitoraggio dei pazienti operati per carcinoma tiroideo differenziato. Infatti, l ecografia con sonde small-parts ad alta risoluzione è l esame più sensibile per la diagnosi delle recidive locali, in particolare nei pazienti che abbiano il dosaggio della tireoglobulina e il reperto della scintigrafia total-body negativi. Nei casi, invece, in cui sia stata eseguita una chirurgia tiroidea parziale, l ecografia permetterà di individuare eventuali recidive del parenchima tiroideo residuo, offrendo la possibilità di effettuare un agoaspirato mirato per la conferma citologica. Inoltre, è utile come metodica anche nel rilevamento di eventuali linfoadenopatie locoregionali che possono coesistere o comunque comparire nel corso del monitoraggio di questi pazienti. Inoltre, è importante sottolineare la possibilità di eseguire eventualmente, mediante l ausilio di questa metodica, anche un dosaggio diretto loco-regionale della tireoglobulina. Nei pazienti in cui le recidive o le metastasi non captino lo iodio e i livelli di tireoglobulina siano generalmente elevati, bisogna intervenire con altre metodiche di più recente acquisizione: 1) la scintigrafia con 99-Tc al sestamibi, impiegata per l identificazione di recidive locoregionali e/o di coinvolgimento metastatico ai linfonodi cervicali. Questo esame ha una sensibilità compresa tra il 70 e il 90%. La sensibilità del tracciante per l identificazione di metastasi scheletriche appare anche maggiore. Questo tipo di scintigrafia non necessita della sospensione della levotiroxina, quindi si può fare anche in corso di trattamento opoterapico; 2) la TAC-PET, dove disponibile, deve essere preferita alle metodiche che impiegano traccianti a emissione di fotone singolo. La captazione è presente, in particolare, nei tumori ad alto grado di malignità, specie quando questi abbiano virato verso la scarsa differenziazione. L esame deve essere eseguito secondo il protocollo tradizionale a digiuno con un acquisizione dell immagine dopo minuti dalla somministrazione del tracciante. Nei pazienti con tireoglobulina elevata, la sensibilità della PET è elevata; il fotone, tuttavia, si può accumulare anche in siti non neoplastici, a livello del mediastino nel caso di un iperplasia timica, a livello polmonare in caso di sarcoidosi, tubercolosi o polmoniti. Un attento riscontro anamnestico è necessario proprio per evitare di identificare delle aree di captazione come ripetitive, anziché come fenomeni infiammatori. È necessaria, comunque, la correlazione con altre metodiche d immagine per ridurre il rischio di falsa positività per malattia neoplastica. Occorre sottolineare il fenomeno detto flip-flop, con il quale si intende la negati-

13 La medicina nucleare e il follow-up vità di captazione di un sito neoplastico alla scintigrafia corporea totale con 131 I e invece una corrispondente positività alla PET. Questo fenomeno è un indice prognostico negativo per la sopravvivenza del paziente. La sopravvivenza appare migliore invece nei pazienti in cui si ha una positività alla scintigrafia corporea totale e negatività alla PET. Quindi, riepilogando, la valutazione del follow-up deve essere eseguita correlando tra loro gli esami a cui deve essere sottoposto il paziente operato di tiroidectomia totale. Per quanto riguarda la modalità di esecuzione del follow-up, è necessario ricordare che tutti i pazienti devono essere controllati, soprattutto nei primi anni, a intervalli di 6-12 mesi con dosaggio degli ormoni tiroidei nelle loro frazioni libere (FT 3, FT 4 ), del TSH, della tireoglobulina e degli anticorpi antitireoglobulina in corso di terapia ormonale e a sospensione della terapia ormonale in corso di scintigrafia corporea totale e con un ecografia della regione cervicale anteriore del collo. Per quanto riguarda, invece, gli altri esami più specialistici, la PET (illustrata in precedenza) è da eseguire soltanto in eventuali casi come recidive non captanti lo iodio a distanza di tempo dall intervento chirurgico, mentre per la scintigrafia al TSH ricombinante ( rh T- SH), che non necessita di sospensione del trattamento ormonale tiroideo sostitutivo, sono state evidenziate le seguenti caratteristiche: 1) il rh TSH è in grado di promuovere la captazione dello iodio e la sintesi di tireoglobulina nei carcinomi tiroidei differenziati, in modo analogo rispetto all ipotiroidismo; 2) il picco di tireoglobulina dopo rh TSH si osserva in genere al 3 giorno successivo alla seconda iniezione di rh T- SH. I livelli sierici di tireoglobulina ottenuti dopo rh TSH sono generalmente inferiori rispetto a quelli ottenuti dopo ipotiroidismo; 3) in pazienti con tireoglobulina basale indosabile, essa si converte a dosabile o elevata in un 15-20% di casi sotto stimolo con rh TSH, rappresentando l unico elemento di sospetto di malattia persistente o recidivante; 4) la rilevazione scintigrafica delle aree iodocaptanti può risultare meno efficace in seguito a stimolo con rh TSH rispetto all ipotiroidismo (in particolare per la rivelazione di residui tiroidei o linfonodi laterocervicali). Comunque, la sensibilità della STB sia dopo rh TSH sia dopo ipotiroidismo è inferiore rispetto al dosaggio della tireoglobulina; falsi negativi della tireoglobulina stimolata con rh TSH sono possibili in pazienti con piccoli linfonodi metastatici nel collo o con tessuto tiroideo residuo o recidivo; 5) il costo della preparazione con rh T- SH è relativamente elevato, ma per alcuni è compensato dal miglioramento della qualità della vita del paziente e dal mantenimento della sua capacità lavorativa; ogni centro deciderà, in base a valutazioni di costo-efficacia che tengano conto della composizione della casistica (età del paziente, attività lavorativa, tolleranza dell ipotiroidismo, co-morbilità), della disponibilità locale di risorse e della loro organizzazione (presenza di Medicina Nucleare e qualità apparecchiature, metodo di dosaggio della tireoglobulina utilizzato), nonché dei costi locali delle procedure, se utilizzare nel followup dei pazienti lo stimolo con rh TSH o con ipotiroidismo. 239

14 Il carcinoma differenziato della tiroide 240 Correlazione tra follow-up e indicazioni terapeutiche multidisciplinari Il trattamento ablativo con radioiodio permette la distruzione di metastasi captanti e/o del tessuto tiroideo sano residuo dopo intervento di tiroidectomia totale o quasi totale. Pertanto, l iter terapeutico postintervento chirurgico prevede di: 1) distruggere eventuali microfocolai neoplastici presenti nel tessuto tiroideo residuo, al fine di ridurre la possibilità di recidiva locale di malattia e quindi di mortalità tumore-specifica; 2) eseguire una scintigrafia total-body con iodio postdose a elevata sensibilità diagnostica; 3) facilitare il follow-up aumentando l accuratezza diagnostica soprattutto nei confronti del dosaggio della tireoglobulina. Il decorso clinico lento del carcinoma differenziato della tiroide e anche la sua scarsa aggressività e la mancanza di studi prospettici randomizzati impediscono di avere precise indicazioni-risultati del trattamento con iodio. È opportuno, pertanto, fornire un indicazione al trattamento sulla base di fattori prognostici classificando i pazienti in due vaste categorie, quelli a basso rischio e quelli a rischio medio-alto, rifacendosi quindi alla stadiazione della malattia 7. Per quanto riguarda i soggetti a basso rischio, questi sono affetti da carcinomi papillari monofocali senza metastasi linfonodali o a distanza e che hanno un tumore di dimensioni pari o inferiore a 1 cm ed età superiore a 15 anni e inferiore a 45 anni. In questi pazienti, la prognosi dopo l intervento chirurgico è talmente favorevole che ulteriori trattamenti non possono migliorarla significativamente. In questi casi, infatti, il trattamento con radioiodio di routine non è indicato, considerando l inconveniente di tipo pratico e psicologico per il paziente, il costo elevato e i rischi rari, ma non assenti, legati al trattamento stesso. Non sono al momento disponibili informazioni conclusive sul comportamento nel tempo delle lesioni con diametro tra 1 e 2 cm, recentemente inserite nello stadio PT 1 del TNM In attesa di ulteriori dati al riguardo, nelle presenti modalità di indicazione al trattamento con radioiodio, chi scrive non considera questi pazienti nella categoria di quelli a basso rischio. Nei soggetti invece considerati a rischio medio-alto, la stadiazione è superiore comunque a un PT 1a N 0 M 0 ; poi, oltre ai carcinomi papilliferi, occorre ricordare che anche i carcinomi follicolari che hanno varianti aggressive sono considerati a medio-alto rischio e anche le neoplasie scarsamente differenziate in tutti i tipi di stadio. In questi pazienti, i vantaggi del trattamento con radioiodio sono dimostrati e riportati in letteratura. Il trattamento con radioiodio viene eseguito entro giorni dall intervento chirurgico, prima di iniziare una terapia ormonale sostitutiva. Qualora il trattamento con radioiodio dovesse essere successivo a più di 60 giorni dall intervento chirurgico, è opportuno calibrare una terapia sostitutiva con T 3 per un numero di giorni tale che il paziente non abbia un ipotiroidismo importante, grave e troppo prolungato. Il T 3 deve essere considerato come trattamento alternativo alla levoti-

15 La medicina nucleare e il follow-up roxina proprio perché dopo due settimane dalla sua sospensione è possibile praticare sia la scintigrafia corporea totale sia il trattamento ablativo con radioiodio. Il radiofarmaco utilizzato e registrato per la terapia del carcinoma differenziato della tiroide è lo 131 I, nella forma di ioduro di sodio. Può essere somministrato per os in soluzione liquida o in capsule preparate, oppure, in rari casi di pazienti che non collaborano, può essere somministrato per via endovenosa. In quest ultimo caso, ovviamente, è necessario utilizzare una preparazione iniettabile. La terapia radiante esterna è indicata, invece, in soggetti di età superiore ai 45 anni sottoposti a un intervento chirurgico incompleto o con recidiva locale di malattia oppure con associata infiltrazione delle vie aeree superiori digestive o dei tessuti molli. Il trattamento deve essere preso in considerazione nei casi con documentata sdifferenziazione e bassa captazione del radioiodio dopo terapia radiometabolica o in caso di istotipi aggressivi. La radioterapia esterna viene di norma eseguita dopo almeno 2 mesi dall intervento chirurgico e dopo l esecuzione di terapia con radioiodio. Sebbene l efficacia della radioterapia esterna sia piuttosto controversa, in pazienti selezionati e sottoposti a tale trattamento con dosi e modalità adeguate si rileva un buon controllo locale della malattia e una bassa incidenza di recidive locali, anche se in assenza di documentato prolungamento della sopravvivenza complessiva. Nei casi con estese recidive locali, in cui l intervento chirurgico è praticamente impossibile, la radioterapia esterna è un opportunità da non trascurare, soprattutto in associazione a chemioterapia con doxorubicina a basse dosi, a scopo di radiosensibilizzare la recidiva; tuttavia, il trattamento sarà soltanto con finalità palliativa. Nei soggetti non candidati all intervento chirurgico, la terapia radiante esterna è indicata nelle metastasi ossee, in alternativa o in associazione al radioiodio, soprattutto nelle metastasi della colonna vertebrale o della base cranica e in quelle a rischio di frattura patologica. La risposta antalgica al trattamento con radioterapia è generalmente rapida ed è seguita da una lenta ricalcificazione delle metastasi ossee. Studi recenti hanno osservato quanto sia importante il controllo periodico clinico-strumentale di questi pazienti con un criterio randomizzato al fine di ottenere ottimi risultati a distanza 5. Bibliografia 1. Burke JP, Hai ID, Dignan F, et al. Long-term trends in thyroid carcinoma: a population-based study in Olmsted county, Minnesota, Mayo Clin Proc 2005; 80: De Vathaire F, Schlumberger M, Delisle MJ, et al. Leukaemias and cancer following iodine-131 administration for thyroid cancer. Br J Cancer 1997; 75: Fataurechi V, Hay JD. Treating the patient with differentiated thyroid cancer with thyroglobulin positive iodine 131 I diagnostic scan-negative metastases: including comments on the role of serum thyroglobulin monitory in tumor surveillance. Semin Nucl Med 2000; 30: Goggins W, Daniels GH, Tsao H. Elevation of thyroid cancer risk among cutaneous melanoma survivors. Cancer 2005; 23:

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17 La medicina nucleare e il follow-up 26. Rubino C, De Vothaire F, Dottorini ME, et al. Secondary primary malignancies in thyroid cancer patients. Br J Cancer 2003; 88: Schlumberger M, Challeton C, De Vathaire F, et al. Radioactive iodine treatment and external radiotherapy for lung and bone metastases from thyroid carcinoma. J Nucl Med 1996; 37: Schlumberger M, De Vathaire F, Ceccarelli C, et al. Exposure to radioactive iodine-131 for scintigraphy or therapy does not preclude pregnancy in thyroid cancer patients. J Nucl Med 1996; 37: Schlumberger M. Diagnostic follow-up of well-differentiated thyroid carcinoma: historical perspective and current status. J Endocrinol Invest 1999; 22: Schlumberger M. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 1998; 338: Sweeney D, Johnston G. Radioiodine treatment of thyroid cancer. Maximizing therapeutic and diagnostic 131 I uptake. In: Wartofsky L (ed). Thyroid cancer a comprehensive guide to clinical management. Totowa: Humana Press, Torlontano M, Crocetti U, Augello G, et al. Comparative evaluation of recombinant human thyrotropin-stimulated thyroglobulin levels, 131 I whole-body scintigraphy, and neck ultrasonography in the follow-up of patients with papillary thyroid microcarcinoma who have not undergone rodioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: Travagli JP, Caillux F, Ricard M, et al. Combination of radioiodine ( 131 I) and probe-guided surgery for persistent or recurrent thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:

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