La genetica dell ipertensione arteriosa polmonare: esperienza del centro di Pavia

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1 La genetica dell ipertensione arteriosa polmonare: esperienza del centro di Pavia A. Greco, A. Capettini, C. Pavesi, A. Cannito, C. Danesino, C. Olivieri, S. Plumitallo, F. Ornati, C. Raineri, L. Scelsi, S. Ghio, L. Oltrona Visconti. Divisione di Cardiologia IRCCS Policlinico S.Matteo e Dipartimento di Medicina Molecolare Università di Pavia - PAVIA

2 Background - 1 L Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP) è una malattia rara caratterizzata da un rimodellamento del circolo arterioso polmonare condizionante un aumento della pressione arteriosa polmonare e conseguente scompenso cardiaco destro. La diagnosi è formulata dopo un articolato percorso diagnostico volto ad escludere le cause più comuni di aumento della pressione polmonare. La patogenesi è complessa e non ancora completamente chiarita, ed include fattori sia genetici che ambientali. 2

3 Background - 2 Negli ultimi anni sono state descritte diverse mutazioni genetiche coinvolte nella patogenesi della IAP, la più frequente è a carico del bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2), un recettore della famiglia delle TGF beta, identificata nel 70% dei casi di IAP ereditaria e nel 15-40% dei casi di IAP idiopatica. Il significato clinico prognostico delle mutazioni su BMPR2 é stato definito solo recentemente.

4 Background - 3 Overall survival, all pts (NS) Overall survival, age<50 yrs (p=0.0032)

5 Obiettivi L obiettivo principale del nostro studio è identificare la presenza di mutazioni a carico del gene BMPR2 in una popolazione consecutiva di pazienti affetti da IAP idiopatica, ereditaria o da uso di farmaci e valutare l impatto della presenza della mutazione sulla presentazione clinicostrumentale alla diagnosi e sulla prognosi. L obiettivo secondario è estendere l analisi genetica ai parenti dei pazienti mutati e valutarli clinicamente e strumentalmente (ecocardiogramma) in modo da poter effettuare una diagnosi precoce di malattia.

6 Materiali e metodi -1 Dal novembre 2013 abbiamo iniziato un programma di valutazione genetica nei pazienti afferenti al nostro centro e riportiamo adesso i dati preliminari dei primi 43 pazienti e 13 consanguinei analizzati. Di ogni paziente sono stati raccolti i seguenti dati alla diagnosi: classe WHO BNP 6MWD cateterismo cardiaco destro ecocardiogramma terapia 6

7 Materiali e metodi - 2 Di ogni paziente abbiamo, inoltre, valutato il TEMPO AL PRIMO EVENTO, inteso come: Morte Trapianto Ospedalizzazione per scompenso cardiaco Peggioramento clinico che richiede inizio di terapia prostanoide Ossigeno-terapia

8 Risultati Caratteristiche generali Popolazione totale (43 index pts) BMPR 2 positivi BMP2 Negativi P-value Mutazione BMPR2 12 (28%) 31 (72%) Sesso maschile (n) ns Età sintomi (aa) 41,5 ±15 40 ± ± 16 ns Classe WHO (%) I/II ns III/IV ns BNP pg/ml 191 ( ) 444 (91-494) 185 ( ) ns 6MWD mt 360 ± ± ± 109 ns

9 Risultati Cateterismo cardiaco destro Cateterismo cardiaco destro Popolazione totale BMPR 2 positivi BMP2 Negativi P-value PAPs (mmhg) 89 ± ± ± 21 p= 0.09 PAPm (mmhg) 58 ± ± 8 56 ± 14 p= 0.02 PAPd (mmhg) 41 ± ± 7 38 ± 13 p= 0.02 RAP (mmhg) 9 ± 6 9 ± 3 9 ± 6 ns PCW (mmhg) 11 ± 4 11 ± 3 11 ± 4 ns CI (l/min/m2) 2 ± 0,6 1,9 ± 0,5 2,4 ± 0,6 p= 0.04 CO (l/min) 4 ± 1 3 ± 1 4,1 ± 1 p= 0.03 RVP (UW) 14 ± 8 21 ±8 11 ± 5 p < 0.01 Test NO positivi (n) 4/43 1/12 3/31 ns

10 Risultati Ecocardiogramma color-doppler Ecocardiogramma color-doppler Popolazione totale BMPR 2 positivi BMP2 negativi P-value FE (%) 63 ± 8 66 ± 6 63 ± 9 ns Area atrio dx (cmq) 21 ± 5 24 ± 4 20 ± 4 ns Diametro Vdx (mm) 37 ± 7 39 ± 8 35 ± 6 ns Spessore Vdx (mm) 6 ± 2 6 ± 2 6 ± 1 ns Area TD (cmq) 30 ± 6 30 ± 4 29 ± 6 ns FAC (%) 26 ± ± ± 11 ns TAPSE (mm) 17 ± 3,7 16 ± 3 17 ± 4 ns PAPs (mmhg) 79 ± ± ± 19 ns IT grado ns Versamento (%) ns

11 Risultati - Eventi Follow-up medio: 70 mesi 7 eventi in BMPR 2 - (25%) 1 ricovero per SC 6 pazienti hanno iniziato prostanoidi 6 eventi in BMPR2 + (50%): 1 ricovero per SC, 1 paziente ha intrapreso O2-terapia, 4 pazienti hanno iniziato prostanoidi

12 Risultati: Il tasso di eventi stimato per 100 persone/anno è 3 nei pazienti BMPR neg (95% IC 2-7) 18 nei pazienti BMPR pos (95% IC 42-8) A 5 anni la % di pazienti liberi da eventi : 80% in BMPR2 neg 66% in BMPR2 pos HR per BMPR , 95% IC 1,3-15

13 Risultati- Caratteristiche mutazioni BMPR2 Le mutazioni a carico di BMPR2 sono state descritte in 12 pazienti (28% della popolazione). Le mutazioni sono state identificate sugli esoni 11, 1, 8, 6, 3, 12. In 5 casi determinavano la codifica di un aminoacido alterato nella sequenza amino-acidica del recettore TGF-beta tipo 1 e 2. In 7 casi portavano alla codifica di un recettore BMPR2 troncato prematuramente. In 7 pazienti la mutazione identificata non era stata descritta in precedenza in letteratura e quindi è stata per la prima volta associata all IAP.

14 Risultati- MAV polmonari e mutazione BMPR2 In due pazienti mutati abbiamo riscontrato alla TAC del torace la presenza di malformazioni artero-venose (MAV) polmonari in assenza di mutazioni responsabili di teleangectasia emorragica ereditaria (HHT). In entrambi i pazienti l analisi genetica ha mostrato la presenza di un alterazione di sequenza in stato di eterozigosi che determina la sintesi di un recettore BMPR2 caratterizzato da un aminoacido mutato a livello dell esone 11.

15 Risultati- Familiari L estensione dell analisi genetica a 13 consanguinei dei 12 pazienti mutati, ha permesso di identificare 2 pazienti portatori di mutazione asintomatici. Uno dei pazienti mutati mostrava all ecocardiogramma una PAPs di 50 mmhg. E in attesa del cateterismo cardiaco destro. Se venisse confermato il dato ecocardiografico, avremmo effettuato una diagnosi precoce e potremmo iniziare la terapia specifica.

16 Conclusioni Nella nostra popolazione mutazioni a carico del gene BMPR2 sono state riscontrate in circa il 28% dei pazienti affetti da IAP idiopatica, ereditaria o da farmaci, percentuale sovrapponibile a quella della letteratura internazionale. In accordo con i dati recenti di metanalisi, mutazioni su BMPR2 si sono associate ad un esordio di malattia più severo ed ad un andamento più aggressivo nel follow-up. La valutazione genetica dei pazienti affetti da IAP e l estensione dell analisi ai familiari dei pazienti mutati in un Centro Esperto è altamente raccomandabile per stratificare meglio la prognosi e per cercare di identificare, tra i familiari, pazienti in uno stadio precoce di malattia.