Recettore/i. Effetto
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- Donato Martelli
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1 Sostanza Dose Recettore/i Effetto
2 Agonista Agonista Parziale Antagonista Agonista inverso Affinità Potenza Efficacia Sistema dinamico nel quale i recettori possono modificarsi in affinità, efficienza, o numero
3 Figure 2-1 The distinction between drug binding and receptor activation. The rate constants k+1, k-1, β and α, which apply to the binding and activation reactions, respectively, are referred to in the text (pp ). Ligand A is an agonist, because it leads to activation of the receptor (R), whereas ligand B is an antagonist. Downloaded from: StudentConsult (on 29 September :34 AM) 2005 Elsevier
4 Figure 2-7 The two-state model. The receptor is shown in two conformational states, 'resting' (R) and 'activated' R*, which exist in equilibrium. Normally, when no ligand is present, the equilibrium lies far to the left, and few receptors are found in the R* state. For constitutively active receptors, an appreciable proportion of receptors adopt the R* conformation in the absence of any ligand. Agonists have higher affinity for R* than for R, so shift the equilibrium towards R*. The greater the relative affinity for R* with respect to R, the greater the efficacy of the agonist. An inverse agonist has higher affinity for R than for R* and so shifts the equilibrium to the left. A 'neutral' antagonist has equal affinity for R and R* so does not by itself affect the conformational equilibrium but reduces by competition the binding of other ligands. Downloaded from: StudentConsult (on 29 September :34 AM) 2005 Elsevier
5 Altri tipi di antagonismo Antagonismo chimico (antidotismo) - chelanti (dimercaprolo; British anti-lewisite) - anticorpi Antagonismo farmacocinetico - interazione tra farmaci (barbiturici) Antagonismo fisiologico su organi diversi - aumento delle prestazioni cardiache e vasodilatatori Antagonismo fisiologico sullo stesso organo - fattori costrittori e β-agonisti
6 Il recettore GABA-A come esempio riassuntivo (tra alfa e beta) (tra alfa e gamma)
7 frequenza tempo di apertura diazepam pentobarbital
8 Un modulatore allosterico può modificare sia l efficacia che la potenza di un agonista senza con Possibile cambiamento Possibile cambiamento
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10 Utilizzo delle benzodiazepine Ansiolitico Ipno-inducente Preanestetico Miorilassante Astinenza da alcool Anticonvulsivo Utilizzo del flumazenil Overdose da benzodiazepine
11 Classificazione chimica R1 N C C C R7 N R2 R3 Lo zolpidem non e una benzodiazepina + di 20 utilizzati + di 2000 testati R4 R2 Classificazione farmacocinetica 1) azione ultrabreve: zolpidem 4 ore Ambien triazolam Halcion 2) azione breve midazolam 6 ore 3) azione intermedia alprazolam 24 ore Xanax 4) azione lunga diazepam60 ore Valium flurazepam
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13 Effetti indesiderati Overdose Effetti collaterali sonnolenza amnesia confusione minore coordinazione motoria disinibizione potenziamento degli effetti dell alcool Tolleranza Dipendenza fisica Effetto rebound
14 I principali farmaci d abuso Oppioidi Cocaina Inibitori dei trasportatori della dopamina Nicotina Agonista recettori nicotinici Cannabinoidi Agonisti dei recettori CB1 and CB2 Fenciclidina (PCP) Antagonista NMDA Etanolo Recettore GABA? Non specifico? benzodiazepine Modulatore recettore GABAA agonisti: recettori µ, δ, and κ
15 Agonisti esogeni: Recettori specifici: Morfina: derivata dall oppio, il succo lattiginoso estratto per incisione dai semi immaturi del Papaverum somniferum µ, δ, κ Agonisti endogeni: Encefaline Endorfine Dinorfine Endomorfine Eroina: diamorfina, prodotta per acetilazione dalla morfina Petidina: totalmente di sintesi Effetti specifici: µ δ κ analgesia Si si si euforia Si no no Depressione respiratoria Si no no
16 Cosa fare in caso di overdose? Naloxone, antagonista competitivo µ Tolleranza: La diminuzione della risposta farmacologica a somministrazioni ripetute del farmaco; vale a dire la necessita di dosi crescenti per ottenere lo stesso effetto. Anche: tolleranza eterologa o cross-tolleranza
17 Aumento della stimolazione (tempo o [agonista]) P endocitosi P Diminuito accoppiamento con la proteina G P P β-arrestine Desensibilizzazione totale
18 Trattamento cronico giornaliero con morfina Analgesia valutata nel test dell hot plate Paw-withdrawal latency β-arrestin 2 determines opiate tolerance Bohn et al (2000), Nature
19 Reduced coupling Reduced receptors
20 latency Morphine dose-responses shifts in βarr-/- and wild-type mice after chronic morphine treatment Importante: un antagonista si comporterebbe nella maniera opposta (upregulation)
21 desensibilizzazione Agonista down-regulation Antagonista Up-regulation
22 Dipendenza ed astinenza La dipendenza e uno stato nel quale l organismo si comporta normalmente solo in presenza del farmaco Si manifesta come una dipendenza fisica o psicologica quando il farmaco non e piu disponibile
23 Chronic morphine Opioid receptor Reduced sensitivity, Reduced number AC Gi/o PKA Chronic morphine Increases the expression of AC I, AC VIII, PKA Reg II, and PKA Cat
24 Forskolin = activator of Adenylyl cyclase (receptor independent)
25 Withdrawal (Abstinence) Heroin time
26 Trattamenti utilizzati o ipotizzati per le tossicodipendenze: Agonista che non presenta euforia per le sue proprieta farmacocinetiche metadone Agonista parziale buprenorfina Antagonista come terapia di supporto: naltrexone
Dose mg/kg. Indice terapeutico = DL50/DE50. Margine di sicurezza = DL1/DE99
% risposta 100 Effetto terapeutico Indice terapeutico 50 Effetto tossico Margine di sicurezza 0 DE50 DE99 DL1 DL50 Dose mg/kg Indice terapeutico = DL50/DE50 Margine di sicurezza = DL1/DE99 effetto Curva
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