Depressione. ieri, oggi e domani. GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

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1 Depressione ieri, oggi e domani GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

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14 Antidepressivi - Classificazione Triciclici (TCA) e antidepressivi correlati (1, 2 o 4 anelli) Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) Inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina (NRI) Inibitori delle monoamino ossidasi (MAO): Irreversibili (IMAO) Reversibili (RIMA) Altri GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

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16 Antidepressivi Meccanismi d azione L aumento dei livelli di NE e/o 5-HT a livello sinaptico si verifica già con la prima somministrazione del farmaco, ma gli effetti terapeutici possono richiedere diverse settimane per emergere. Questo suggerisce che gli aumenti iniziali e rapidi nei livelli sinaptici di NE or 5-HT non sono terapeutici per sè, ma piuttosto che tali aumenti inducono dei fenomeni adattativi neuronali a lenta insorgenza che poi portano all attenuarsi della sintomatologia e che persistono per qualche tempo dalla sospensione del farmaco. GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

17 Antidepressivi Meccanismi d azione GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

18 Antidepressivi Meccanismi d azione GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

19 Trasportatori per i neurotrasmetitori Trasportatori Na/K dipendenti (amminoacidi eccitatori) Trasportatori Na/Cl dipendenti (GABA, monoamine, glicina, taurina, colina etc.) GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

20 Possibili meccanismi antidepressivi GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

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31 Meccanismo d azione degli antidepressivi (A.D.) Le neurotrofine: c) regolano la crescita dei dendriti e assoni, la plasticità sinaptica, le connessioni funzionali nel SNC; d) mediano le modificazioni plastiche prodotte dagli A.D. 1) ECS e A.D.: aumentano il mrna del BDNF e del suo recettore trkb (ippocampo e corteccia) e la stimolazione del trkβ 2) BDNF infuso in ippocampo o mesencefalo: produce un comportamento come A.D. 3) BDNF: aumenta l innervazione serotoninergica nel proencefalo 4) Lo stress riduce l espressione del BDNF e produce anomalie comportamentali antagonizzate da A.D. (heterozygons BDNF ko mice) GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

32 Meccanismo d azione degli antidepressivi (A.D.) Stress e depressione c) Stress e A.D. producono effetti opposti nell espressione di neurotrofine in aree del cervello implicite nel controllo dell umore e dei processi cognitivi; d) Stress e depressione producono atrofia e morte cellulare in amigdala, ippocampo, corteccia prefrontale. e) Gli A.D. ribaltano questo effetto. GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

33 Meccanismo d azione degli antidepressivi (A.D.) Conclusione: La depressione deriva da deficit di plasticità neuronale, che è ribaltato dall aumento di fattori neurotrofici, quali il BDNF. Il BDNF ha un ruolo nel trattamento cronico con A.D.. GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

34 Depressione Disturbi d ansia Antidepressivi - indicazioni Disturbo da panico/agorafobia (imipramina, clomipramina, paroxetina, sertralina, citalopram,) Disturbo ossessivo-compulsivo (clomipramina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) Fobia sociale (tranilcipromina, fenelzina, moclobemide, paroxetina) Disturbo d ansia generalizzata (imipramina, paroxetina, venlafaxina) Disturbo post-traumatico da stress (PTSD) (amitriptilina, desimipramina, fenelzina,,paroxetina) Disturbo disforico pre-mestruale (PMDD) (fluoxetina) Enuresi notturna infantile (amitriptilina, imipramina, nortriptilina) Emicrania (profilassi) Dolore cronico (neuropatico) GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

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39 MODELLO SPERIMENTALE DI DEPRESSIONE IMMOBILITY SWIMMING CLIMBING GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

40 SFIDUCIA APPRESA Nel test vi saranno tre gruppi di animali; naive, di controllo trattati cronicamente con fisiologica e animali trattati cronicamente con antidepressivo. Sessione di pre-test in cui l animale viene abituato alla inevitabilità dello Shock. Riceverà 80 stimolazioni a intervalli di 30 sec della durata di 5 sec. ciascuno (in questo pre test la porticina è chiusa). Alla fine l animale non tenterà più di scappare ed è meno aggressivo. Sessione di test in cui l animale avrà la possibilità di sottrarsi allo stress scappando dalla porticina: si misureranno le fughe dallo shock nei vari gruppi. GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

41 SFIDUCIA APPRESA GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

42 MODELLI DI SEPARAZIONE Il modello e caratterizzato da diverse fasi: 2. Fase di protesta (osservabile sia nella madre che nel figlio) dura 1-3 giorni in cui si verificano urla, l animale si agita, 4. Fase di disperazione in cui si possono osservare mancanza di reazione, espressione triste, diminuzione dell appetito. 6. Animali che vengono trattati per 21 giorni con antidepressivi e con fisiologica. Alla fine dei 21 giorni effettuo uno dei test precedenti.. GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

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56 Meccanismo d azione degli antidepressivi (A.D.) Acutamente: A.D. aumentano il segnale NA e / o SE bloccando il trasportatore bloccando il metabolismo bloccando l autorecettore della serotonina GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

57 Meccanismo d azione degli antidepressivi (A.D.) Cronicamente: A.D. modificano la trasduzione intracellulare del segnale e le connessioni sinaptiche. Questo effetto è mediato dalle neurotrofine, particolarmente dal BDNF. GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008