Oggi. L emocromatosi ereditaria

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1 Oggi Vol. 95, N. 10, Ottobre 2004 L emocromatosi ereditaria Massimo Franchini 1, Dino Veneri 2 Riassunto. L emocromatosi ereditaria è una patologia del metabolismo del ferro caratterizzata da un progressivo accumulo di ferro nei tessuti che, se non trattato in tempo, provoca danni irreversibili ai vari organi. I recenti progressi della medicina molecolare hanno mutato radicalmente le conoscenze fisiopatologiche e l approccio diagnostico di questa malattia. Tuttavia, la saturazione della transferrina e la ferritina sierica rimangono i test di screening più efficaci per l identificazione dei soggetti affetti da emocromatosi ereditaria. Il salasso terapeutico rappresenta il cardine della terapia: se la salassoterapia viene iniziata prima dell insorgenza di danni d organo irreversibili, la spettanza di vita di questi pazienti è paragonabile a quella della popolazione sana. Parole chiave. Emocromatosi, gene HFE, genetica, sovraccarico marziale. Summary. Hereditary hemocromatosis. Hereditary hemochromatosis is a disorder of iron metabolism characterized by a progressive tissue iron overload which leads to an irreversible organ damage if it is not treated timely. The recent developments in the field of molecular medicine have radically changed the physiopathology and the diagnosis of this disease. However, transferrin saturation and serum ferritin are still the most reliable tests for the detection of subjects with hereditary hemochromatosis. Therapeutic phlebotomy is the mainstay of the treatment of hereditary hemochromatosis. If phlebotomy is started before the onset of irreversible organ damages, the life expectancy of these patients is similar to that of normal population. Key words. Genetics, HFE gene, hemochromatosis, iron overload. Introduzione L emocromatosi ereditaria (EE) è la malattia autosomica più comune nella popolazione caucasica, dal momento che colpisce circa 1 individuo ogni In questa patologia vi è un alterazione del metabolismo del ferro caratterizzata da un aumentato assorbimento intestinale e da un progressivo accumulo nell organismo di ferro con conseguenti danni irreversibili ai vari organi 2-4. Sebbene l emocromatosi sia nota da oltre un secolo, tuttavia la genetica di questa malattia è stata chiarita, anche se ancora non completamente, solo in questi ultimi anni 5,6. In questa breve rassegna analizzeremo le principali caratteristiche dell emocromatosi ereditaria, con particolare riferimento allo studio genetico, alla diagnosi, alla clinica ed alla terapia. Genetica Il primo caso di emocromatosi è stato riportato nel 1865 da Trosseau, il quale descrisse una sindrome caratterizzata da cirrosi epatica, diabete mellito e pigmentazione bronzina della cute. Tuttavia, il riconoscimento di una malattia a sé stante caratterizzata da un progressivo incremento nei tessuti del ferro risale al 1889 ad opera di von Recklinghausen che per primo coniò il termine emocromatosi 3. Dopo l identificazione dell ereditarietà dell emocromatosi da parte di Sheldon nel 1935, un sostanziale progresso nella comprensione della trasmissione genetica e della base molecolare di questa malattia venne fatto nel 1976 da Simon e colleghi 7, i quali descrissero l EE come una malattia autosomica strettamente associata con il complesso HLA (Human Leukocyte Antigen)-A3, situato sul braccio corto del cromosoma 6. 1 Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, Azienda Ospedaliera, Verona, 2 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Ematologia, Università, Verona. Pervenuto il 3 marzo 2004.

2 458 Recenti Progressi in Medicina, 95, 10, 2004 Nel 1996, Feder e colleghi 8 localizzarono in questo cromosoma il gene responsabile della maggior parte dei casi di emocromatosi ereditaria, chiamato successivamente HFE. Gli stessi autori descrissero 2 mutazioni di questo gene (la mutazione C282Y e la mutazione H63D) che rendevano conto dell 88 percento dei 178 casi di emocromatosi ereditaria inclusi nel loro studio 8. Da allora sono state descritte altre mutazioni nell ambito del gene HFE, alcune più frequenti, quali la mutazione S65C, ed altre più rare, quali le mutazioni V53M, V59M, H63H, Q127H, Q283P, P168X, E168Q, E168X e W169X 9. L analisi di tutte le mutazioni del gene HFE (emocromatosi HFE-associata o emocromatosi di tipo 1) conferma la diagnosi nell 85% circa dei casi in Italia. L emocromatosi di tipo 2, o emocromatosi giovanile, è una malattia autosomica di cui sono state identificate 2 forme (2A e 2B). L emocromatosi giovanile 2A è causata da una mutazione in un gene non ancora identificato localizzato sul cromosoma 1q 10,11. L emocromatosi giovanile 2B è causata da mutazioni (attualmente ne sono state identificate 2, la 93delG e la 166C-T) del gene HAMP codificante per l epcidina, un peptide chiave nella regolazione dell assorbimento di ferro nei mammiferi 12,13. L emocromatosi di tipo 3 è a trasmissione autosomica ed è determinata da mutazioni (sono note al momento 4 mutazioni: E60X, M172K, Y250X, AVAQ del) del gene del recettore 2 della transferrina (TFR2) 14,15. L emocromatosi di tipo 4 è una forma di emocromatosi autosomica dominante associata con mutazioni (N144H, A77D, Y64N) nel gene della ferroportina 1 (chiamato anche IREG1, o MTP1 o SLC11A3) che codifica una proteina implicata nel trasporto intestinale del ferro 16. Recentemente, è stata sco- perta una nuova mutazione nel gene della ferroportina (V162del) che provoca, negli individui eterozigoti, una alterazione prevalentemente a carico del metabolismo del ferro del sistema reticoloendoteliale con una ridotta capacità di rilascio del ferro da parte delle cellule fagocitiche. Pertanto, in questa variante, il ferro si accumula principalmente a livello delle cellule del sistema reticoloendoteliale epatico (cellule di Kupffer), differenziandosi così dall emocromatosi classica dove invece il ferro si accumula a livello delle cellule parenchimali epatiche 12. Esiste poi un altra forma di emocromatosi ereditaria presente fin dalla nascita (emocromatosi neonatale) a trasmissione autosomica il cui gene responsabile non è ancora stato identificato. Infine, un cenno a parte merita la sindrome iperferritinemia-cataratta, caratterizzata da elevati livelli di ferritina sierica in assenza di sovraccarico marziale. Tale patologia a trasmissione autosomica dominante è causata da mutazioni (puntiformi o delezioni) nell iron responsive element (IRE) del gene dell Lferritina 17,18. La tabella 1 mostra la classificazione genetica dell emocromatosi ereditaria. Quadro clinico L emocromatosi ereditaria classica, o emocromatosi di tipo 1, è caratterizzata da un lento, progressivo accumulo di ferro nei vari organi. La presentazione clinica di questa malattia è cambiata radicalmente nel corso di questi ultimi anni. Infatti, se alcuni anni fa non era raro diagnosticare casi di emocromatosi ereditaria in fase avanzata caratterizzati da cirrosi epatica, diabete, ipogonadismo e pigmentazione cutanea, al giorno d oggi, grazie alla maggior conoscenza di Tabella 1. Classificazione dell emocromatosi ereditaria. Malattia Trasmissione Gene coinvolto Locus Mutazioni Emocromatosi ereditaria di tipo 1 Autosomica HFE 6p21 C282Y, H63D, S65C, V53M, V59M, H63H, Q127H, Q283P, P168X, E168Q, E168X e W169X Emocromatosi giovanile tipo 2A Autosomica non noto 1q21 non note tipo 2B Autosomica HAMP 19q13 93delG, 166C-T Emocromatosi di tipo 3 Autosomica TFR2 7q22 E60X, M172K, Y250X, AVAQ del Emocromatosi di tipo 4 Autosomica SLC11A3 2q32 N144H, A77D, Y64N, V162del dominante Emocromatosi neonatale Autosomica non noto non noto non noto Sindrome iperferritinemia-cataratta Autosomica L-ferritina 19q13 C14G, C18T, T22G, G32A, G32C, dominante G32T, C33A, C33T, C36A, C39T, A40G, A40G-G41C, G51C, DelC10- A38, DelU22-C27, DelA38-C39, DelU42-G57

3 M. Franchini, D. Veneri: L emocromatosi ereditaria 459 questa patologia ed alla maggior frequenza con cui si eseguono esami di laboratorio di controllo, è più frequente diagnosticarla in una fase clinica più precoce. I sintomi d esordio sono spesso subdoli ed includono stanchezza cronica, artromialgie, riduzione della libido, letargia, o il riscontro di epatomegalia. Tutte le complicanze cliniche, ad eccezione dell artropatia, sono correlate con il grado di sovraccarico marziale. Gli uomini sono più frequentemente colpiti rispetto alle donne, dal momento che queste ultime a causa dei cicli mestruali e delle gravidanza hanno un maggior consumo di ferro nel corso della loro vita e tendono a sviluppare i sintomi in età più avanzata. Il danno tessutale da sovraccarico di ferro trova la sua espressione più importante in organi quali il fegato, il cuore, il pancreas e la cute. Il fegato è solitamente il primo organo colpito e l epatomegalia è presente in più del 95% dei pazienti sintomatici; tuttavia, essa può essere presente anche in assenza di sintomatologia o con normali test di funzionalità epatica. La fibrosi epatica legata all accumulo di ferro evolve in cirrosi che a sua volta rappresenta un fattore di rischio per l insorgenza di carcinoma epatocellulare. La deposizione di ferro a livello miocardico comporta una dilatazione ventricolare ed una ridotta frazione di eiezione che si estrinsecano clinicamente in scompenso cardiaco e turbe del ritmo. L accumulo di ferro a livello delle insule pancreatiche porta al diabete insulino dipendente. L ipogonadismo, legato alla ridotta produzione di gonadotropine associata a ridotta funzione ipotalamo-ipofisaria dovuta al deposito di ferro, è comune in entrambi i sessi e può precedere le altre manifestazioni cliniche della malattia. L artropatia si sviluppa nel 25-50% dei pazienti e non è in relazione con l entità del sovraccarico marziale, dal momento che può rappresentare il sintomo di esordio e non migliora dopo terapia ferro-depletiva. L artropatia dell emocromatosi ereditaria ha le caratteristiche dell osteoartrite ed è caratterizzata da condrocalcinosi (deposizione di cristalli di pirofosfato di calcio) e depositi emosiderinici sinoviali. Le prime articolazioni colpite sono solitamente le piccole articolazioni delle mani, soprattutto la seconda e la terza metacarpofalangea. Una poliartrite progressiva può colpire anche le ginocchia, i polsi e l anca. Per quanto riguarda le mutazioni del gene HFE, l omozigosi C282Y è caratterizzata da un marcato sovraccarico marziale e pertanto si associa alle forme clinicamente più severe della malattia. La doppia eterozigosi C282Y/H63D può esprimere un fenotipo emocromatosico, di solito moderato, mentre i soggetti con omozigosi H63D o eterozigosi C282Y o H63D generalmente sono normali 19. L entità dell accumulo di ferro dipende, comunque, anche da fattori acquisiti quali la presenza concomitante di epatite cronica virale o l alcool. Per quanto riguarda le altre mutazioni meno frequenti del gene HFE, alcuni studiosi hanno mostrato che la mutazione S65C è implicata in forme lievi di emocromatosi 20, mentre la mutazione E168X determina un fenotipo emocromatosico solo in presenza della mutazione C282Y (doppia eterozigosi C282Y/E168X) 21,22. L emocromatosi giovanile o emocromatosi di tipo 2 colpisce in eguale misura maschi e femmine ed è caratterizzata da un quadro clinico sovrapponibile all emocromatosi classica, con la differenza che l insorgenza delle complicanze (ipogonadismo, cardiopatia) si verifica nelle prime tre decadi di vita. Il quadro clinico e l età di insorgenza dei sintomi (4 a 5 a decade di vita) dell emocromatosi di tipo 3 sono sovrapponibili all emocromatosi classica. L emocromatosi di tipo 4 ha un quadro clinico caratteristico: infatti alcune forme sono caratterizzate da un accumulo di ferro esclusivamente a livello reticoloendoteliale e pertanto sono prive di manifestazioni cliniche, mentre altre forme hanno un sovraccarico marziale anche a livello parenchimale, sovraccarico che si estrinseca in un quadro clinico simile a quello dell emocromatosi classica 12, L emocromatosi neonatale è una patologia estremamente grave ed inevitabilmente fatale caratterizzata da un marcato accumulo, nel periodo perinatale, di ferro nell organismo con insufficienza epatica 2. Infine, la sindrome iperferritinemia-cataratta, essendo caratterizzata da un aumento dell L-ferritina, non si accompagna ad un sovraccarico marziale parenchimale. Pertanto, il quadro clinico di questa patologia comprende unicamente l insorgenza precoce di cataratta bilaterale 18. Diagnosi I criteri diagnostici dell emocromatosi ereditaria sono andati rapidamente cambiando in questi ultimi anni 26. Infatti, quando la diagnosi era basata unicamente su criteri clinici, prima della scoperta del gene HFE, venivano diagnosticati solamente una minoranza di casi in fase avanzata. Oggi, la disponibilità di una serie di test biochimici e molecolari, da usare in combinazione, rende possibile la diagnosi di questa malattia in una fase molto precoce, ancor prima della comparsa della sintomatologia. Attualmente, la diagnosi di emocromatosi ereditaria si basa sull esecuzione di test di primo livello (test biochimici: saturazione della transferrina e ferritina sierica) e di secondo livello (test genetici: analisi molecolare del gene HFE o degli altri geni). La saturazione della transferrina rappresenta il test di laboratorio più sensibile (è infatti il primo parametro ad alterarsi) per valutare l accumulo di ferro nell organismo: in base ai dati disponibili in letteratura il cut-off prescelto è 45%.

4 460 Recenti Progressi in Medicina, 95, 10, 2004 Il fatto che la saturazione della transferrina sia un test di facile esecuzione, poco costoso e sensibile, lo rende inoltre particolarmente adatto come test di screening. La ferritina sierica misura l entità del sovraccarico di ferro nell organismo: sono considerati patologici valori > 200 µg/l nella donna e > 300 µg/l nell uomo. Inoltre, la ferritina sierica ha un valore predittivo sulla possibile esistenza di un danno epatico: infatti il valore di 1000 µg/l è considerato il cut-off per la possibile presenza di danni d organo 2. Il limite principale di questo test è la bassa specificità: infatti, trattandosi di una proteina della fase acuta, elevati livelli di ferritinemia si possono riscontrare in un ampia gamma di condizioni comprendenti stati infiammatori acuti e cronici. La triade caratterizzata dall incremento del ferro e della ferritina sierici e dall aumento della saturazione della transferrina si riferisce all emocromatosi classica; nell emocromatosi di tipo 4, invece, l iperferritinemia (che riflette l aumento dei depositi di ferro a livello del sistema reticoloendoteliale) si accompagna ad un normale livello di sideremia e ad una normale saturazione della transferrina. Similmente, la sindrome iperferritinemia-cataratta è caratterizzata da un incremento isolato della ferritina sierica (dovuta all incremento della subunità L della ferritina) con sideremia e saturazione della transferrina normali. Il secondo livello d indagine diagnostica dell emocromatosi ereditaria comprende l analisi molecolare delle mutazioni note del gene HFE e degli altri geni responsabili dell EE (gene TFR2, HAMP, FPN1): la necessità di estendere la ricerca al maggior numero possibile di mutazioni è a nostro avviso giustificata dal fatto che in Italia, a differenza delle altre popolazioni nord europee, l omozigosi C282Y è presente solamente nel 65% dei casi di emocromatosi ereditaria ed inoltre, seppur raramente, vi possono essere casi di EE dovuti a doppia eterozigosi per varie mutazioni 21. Nei casi in cui dalle indagini di laboratorio risultino livelli di ferritina superiori a 1000 µg/l (ricordiamo che questo valore rappresenta la soglia per la possibile presenza di danno epatico) o transaminasi alterate, sarà necessario ricorrere alla biopsia epatica per valutare il grado di coinvolgimento epatico (fibrosi o cirrosi). Inoltre, nei casi non definiti dal punto di vista genetico, la biopsia epatica è un elemento diagnostico essenziale dal momento che permette di definire la reale entità del sovraccarico marziale attraverso il dosaggio della concentrazione del ferro intraepatico (HIC, espresso in µol/g) e la determinazione dell indice epatico del ferro (HII = HIC/età) che correla la concentrazione intraepatica di ferro con l età del paziente. Metodiche non invasive per la determinazione dell entità del sovraccarico marziale includono la SQUID (superconducting quantum interference device), una metodica che ha le proprietà paramagneti- 2. Criteri clinici diagnostici e terapeutici delle varie forme di emocromatosi ereditaria. Malattia Diagnosi* Clinica Terapia Emocromatosi ereditaria Aumento ferro Esordio 4 a -5 a decade Salassi, terapia di tipo 1 e ferritina sierici di vita ferrochelante Aumento saturazione Progressivo accumulo transferrina (>45%) di ferro nei vari organi Emocromatosi giovanile Aumento ferro Esordio 2 a decade Salassi, terapia e ferritina sierici di vita con ipogonadismo ferrochelante e Aumento saturazione ed insufficienza cardiaca trapianto cardiaco transferrina (>45%) Emocromatosi di tipo 3 Aumento ferro Esordio 4 a -5 a decade Salassi, terapia e ferritina sierici di vita ferrochelante Aumento saturazione Progressivo accumulo transferrina (>45%) di ferro nei vari organi Emocromatosi di tipo 4 Aumento della ferritina La clinica dipende dalla Salassi, eritropoietina sierica presenza o meno Normale saturazione di sovraccarico marziale transferrina e sideremia parenchimale Emocromatosi neonatale Aumento di ferro Massivo accumulo Trapianto di fegato e ferritina sierici di ferro a livello Aumento saturazione epatico nel periodo transferrina (>45%) perinatale Sindrome iperferritinemia-cataratta Aumento di ferritina Insorgenza precoce Nessuna terapia sierica (subunità L) di cataratta ferrodepletiva Normale saturazione bilaterale. Nessun sovraccarico transferrina e sideremia parenchimale di ferro * La diagnosi inoltre si avvale dello studio del metabolismo del ferro nei familiari e dell analisi genetica nelle forme in cui il gene responsabile è stato individuato

5 M. Franchini, D. Veneri: L emocromatosi ereditaria 461 che dell emosiderina e della ferritina, e la risonanza magnetica con apparecchiature di ultima generazione. Terapia Il cardine della terapia dell emocromatosi è rappresentato dal salasso terapeutico, che consiste inizialmente nella rimozione di ml di sangue (contenenti mediamente mg di ferro) 1-2 volte la settimana secondo la tolleranza ematologica e soggettiva del paziente. L obiettivo è quello di ottenere uno stato di ferrodeplezione, cioè raggiungere livelli di ferritina sierica inferiori a 50 µg/l ed una saturazione della transferrina al di sotto del 50%. Una volta terminata la fase iniziale di attacco, il paziente inizia una fase di mantenimento (generalmente un salasso ogni 2-3 mesi) con l obiettivo di mantenere la saturazione della transferrina e la ferritinemia al di sotto dei valori prefissati. È importante sottolineare che i pazienti che iniziano la salassoterapia prima dell instaurazione di danni d organo irreversibili hanno una spettanza di vita paragonabile alla popolazione normale. Nei pazienti con emocromatosi di tipo 4, è necessario proseguire con la salassoterapia per lungo tempo prima di poter normalizzare i depositi di ferro, a causa della difficoltà di mobilizzazione del ferro dal sistema reticoloendoteliale 27. Inoltre, in tali pazienti, dal momento che vi può essere una ridotta tolleranza ematologica alla salassoterapia, può essere indicata una concomitante terapia con eritropoietina con lo scopo di stimolare l eritropoiesi midollare. Una rapida anemizzazione durante i salassi si riscontra pure nei pazienti con sindrome iperferitinemia-cataratta; comunque, in questi pazienti, essendo aumentata la subunità L della ferritina sierica, non vi è alcun sovraccarico parenchimale marziale e pertanto non è indicata alcuna terapia ferrodepletiva 17. Nei casi in cui non è possibile effettuare i salassi per la concomitante presenza di anemia o di patologie quali cardiopatia e cirrosi di grado avanzato, può trovare indicazione l utilizzo di farmaci chelanti del ferro. Il farmaco per il quale vi è la maggior esperienza clinica è la desferioxamina. Tuttavia, questo farmaco, a causa dello scarso assorbimento gastrointestinale e della breve emivita, deve essere somministrato per via sottocutanea (20-40 mg/kg/die) in infusione continua (8-10 ore) utilizzando una pompa infusionale 28. Una alternativa a questa modalità di somministrazione, è l iniezione sottocute 2 volte al giorno di boli di 1000 mg di desferioxamina 29. La tabella 2 mostra i principali criteri clinici, diagnostici e terapeutici delle varie forme di emocromatosi ereditaria. Bibliografia 1. Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Sherman JD, Robson KJH. Global prevalence of putative haemochromatosis mutations. J Med Genet 1997; 34: Camaschella C, De Gobbi M, Roetto A. 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