Maternal Age and Trisomy 21

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1 Maternal Age and Trisomy 21

2 Parental origin of aneuploidy Paternal % Maternal % Trisomy Trisomy Trisomy ,X ,XXX ,XXY ,XYY 100 0

3 Età materna e anomalie cromosomiche (1000 amniocentesi) Età Tr 21 Tr 18 Tr 13 XXY Tutte Rischio Tr : : : : : : : : :28

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8 Ereditarietà non Mendeliana Ereditarietà Mitocondriale Malattie da triplette Imprinting Disomia Uniparentale Ereditarietà Digenica

9 Mitochondrial Genome

10 Maternal Transmission Diseases due to defects in the mitochondrial genome are transmitted as the mitochondria themselves - from the mother to all of her children, regardless of sex. Males inherit mtdna from their mothers but cannot transmit it to their offspring

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12 Ripetizioni di Trinucleotidi (triplette) I più comuni nel genoma umano sono: CAG, CGG, CAA, TAA, GAG il numero di ripetizioni, e perciò la loro lunghezza, è variabile nel genoma umano (VNTR: variable number of tandem repeats)

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14 Anticipazione la severità aumenta con le generazioni sintomi lievi nelle prime generazioni, gravi nelle successive aumento graduale (espansione) del numero delle triplette nella populazione normale, il numero delle ripetizioni è variabile, ma stabile il primo momento è la formazione della premutazione che è associata a un fenotipo normale ma è instabile la premutazione poi si espande in una successiva generazione assumendo una lunghezza maggiore e un instabilità elevata l anticipazione è una caratteristica dell espansione delle triplette

15 Anticipazione

16 Conclusioni (malattie da triplette) l espansione delle triplette è una mutazione dinamica l espansione delle triplette causa forme inusuali di ereditarietà anticipazione numerose malattie neuropsichiatriche, compresi I disordini affettivi bipolari e schizofrenia mostrano anticipazione le malattie da triplette possono essere classificate in due tipi a seconda che le triplette siano translate (tipo I) o no (tipo II) numerosi nuovi geni contenenti triplette relativamente lunghe e di numero variabile sono espressi nel cervello e possono essere la causa di malattie neuropsichiatriche

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20 Genomic Imprinting: Inherit 2 copies of all genes except on sex chromosomes. Subset of genes exists in which only the maternally or paternally derived copy is functional. Imprinting results in monoallelic, parent-of-origin expression of genes functionally haploid/ hemizygous Epigenetic events such as DNA methylation of CpG sites control the imprinting of genes.

21 Genomic Imprinting: An imprint is erasable in the germ line - may be maternally inherited in one generation and paternally inherited in the next Known imprinted genes are normally involved in embryonic growth and development

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24 Uniparental Disomy UPD - disomic cell line containing 2 chromosomes of a given kind, inherited from one parent!isodisomy - same chromosome (homolog) present in duplicate!heterodisomy - both homologs from one parent are present Possible cause of disease when:!ar disorder with only one parent a documented carrier!x-linked disorder with transmission from father to son (paternal heterodisomy) or expression in homozygous form in a female (paternal isodisomy)

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28 Malattie Oligogeniche, Malattie Digeniche, Bialleliche, Trialleliche Definizione: Presenza di mutazioni in due (o più) geni nello stesso individuo. La presenza combinata di due insulti genetici determina un fenotipo malato che non si manifesta se un soggetto è portatore di una soltanto di queste alterazioni genetiche * Malattie per le quali si può avere questa forma di ereditarietà:* Retinite Pigmentosa Bardet- Biedel Sordità non sindromica Hirschprung Grave resistenza Insulinica * Ming JE & Muenke M AJHG 2002

29 Un esempio di ereditarietà digenica: : la retinite pigmentosa si manifesta soltanto in quegli individui che hanno ereditato una mutazione sia in ROM1 che in RDS. Gli eterozigote per uno dei due alleli mutati sono asintomatici.

30 Tratti complessi Molti dei caratteri importanti nell evoluzione e nella fisiologia dell uomo sono esempi di tratti complessi, o tratti multifattoriali, nei quali entrano in gioco numerosi fattori sia genetici che ambientali.

31 Classificazione delle malattie genetiche Malattie da singolo gene Malattie cromosomiche Malattie multifattoriali (tratti complessi)

32 Patogenesi 100% 100% Genetica ambientale Fibrosi Cistica Diabete mellito Frattura di arto

33 Spettro delle malattie Genetiche Mendeliane (singolo gene) Multifattoriali Chorea di Emocromatosi Malattia di Sclerosi Huntington ereditaria Alzheimer multipla

34 Frequenza delle malattie genetiche Tipo Frequenza Cromosomiche Monogeniche Multifattoriali 3.8/ / /1000 (Emory & Rimoin, 1997)

35 Malattie multifattoriali Difetti del tubo neurale Asma Diabete Ipertensione Malattie cardiovascolari Tumori

36 Malattie multifattoriali Sono il risultato di più fattori sia ambientali che genetici. L importanza relativa dei fattori genetici è variabile. Esiste un aggregazione familiare ma non segue il caratteristico pattern di segregazione delle malattie da singolo gene.

37 TRATTI POLIGENICI Caratteri determinati dalla interazione di MOLTI GENI Es: colore della pelle, degli occhi, altezza

38 Variazioni in altezza

39 Frequenza Valori

40 Tratti continui o quantitativi Differenze fenotipiche che non si manifestano in pochi fenotipi ben distinti l uno dall altro. Sono caratterizzati da una variabilità continua. Es.: altezza, peso, colore della cute, pressione arteriosa.

41 Tratti discontinui o qualitativi Tratti che presentano solo 2 o pochi fenotipi, di solito affetti vs non affetti. Ciascun soggetto ha una propria predisposizione o suscettibilità (rischio) a esprimere il carattere. Se la sottostante predisposizione è alta abbastanza (al di sopra della soglia), il tratto sarà espresso.

42 Soglia Malati Suscettibilità/predisposizione

43 Soglia AA + A0 00 Gruppo 0

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45 Labio- e palatoschisi

46 Rischio di malformazione Malformazione Rischio (rispetto al grado di parentela) Popolazione 1 gr 2 gr 3 gr Labio/palatoschisi 1/ x 7x 3x Displ. congenital dell anca 1/ x 4x 1.5x Stenosi pilorica 1/ x 5x 2x Piede equino 1/ x 5x 2x Anencefalia/spina bifida 1/500 8x 2x

47 I maggiori successi, finora, sono stati ottenuti con l identificazione di alleli con una ridotta frequenza ma alta penetranza HNPCC (adenocarcinoma del colon) BRCA1 e 2 (adenocarcinoma della mammella e dell ovaio) MODY 1,2,3 (diabete) Alfa-sinucleina (Morbo di Parkinson)

48 Da un punto di vista epidemiologico, il maggior contributo è dato da alleli alta frequenza ma bassa penetranza APC I1307K e adenocarcinoma del colon ApoE (ε4) e malattia di Alzheimer Factor V Leiden (R506Q) e trombosi venosa CCR5 e resistenza al HIV

49 Malattie multifattoriali Le malattie multifattoriali sono dovute anche a varianti geniche frequenti, ciascuna delle quali non è nè necessaria nè sufficiente per produrre effetti significativi sul fenotipo. Effetto Soglia: l espressione di un fenotipo dipende dall effetto additivo sulla suscettibilità dato da ciascun specifico fattore e dall interazione di fattori sia genetici che ambientali. Solo nel caso che si sorpassi la soglia di suscettibilità si ottiene l espressione del fenotipo.

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