L APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA PRODUZIONE DEI VACCINI. Relatore: Andrea Pranti

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1 L APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA PRODUZIONE DEI VACCINI Relatore: Andrea Pranti

2 L APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA PRODUZIONE DEI VACCINI Punto 1: Background Punto 2: Elementi del QbD nello sviluppo di processi per la produzione di vaccini Punto 3: Consistenza del processo e qualità del prodotto lungo il Life-Cycle Punto 4: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale)

3 Background...la qualità non può essere verificata e testata sul prodotto finito, ma, la Qualità, la sicurezza e l efficacia devono essere disegnate e assemblate intorno al prodotto e all interno dell intero processo produttivo. Nell ICH-Q8 viene definito come un approccio sistemico per lo sviluppo che comincia con la definizione iniziale degli obbiettivi e pone in primo piano la necessità di avere il pieno controllo del processo e del prodotto, il tutto basato sull applicazione delle evidenze scientifiche e sul quality risk managment. (1)

4 Background Come affermato in una recente guida da parte della FDA Quality By Design significa: «Progettazione e sviluppo di processi di produzione durante la fase iniziale del prodotto al fine di garantire costantemente una qualità predefinita al termine del processo di fabbricazione.»

5 Background I principi del Quality by Design (QbD) sono applicati a partire dalla fase iniziale dello sviluppo del prodotto, e sono destinati a garantire quanto segue: ü Progettare un prodotto in grado di soddisfare le esigenze dei pazienti inclusi i requisiti di sicurezza ed efficacia ü Progettare un processo idoneo a soddisfare costantemente i product critical quality attributes (CQAs) ü Effettuare una ricerca critica nei confronti delle variabili del processo al fine di identificarle e gestirle attraverso appropriate strategie di controllo ü Monitorare, valutare e aggiornare continuamente il Processo per garantire che la qualità del prodotto sia mantenuta per tutto il product life-cycle

6 Consistenza dei processi e qualità del prodotto lungo il Life-Cycle

7 Elementi del QbD nello sviluppo di processi per la produzione di vaccini Il seguente passaggio è preso dall ICH Q8 (R2) che descrive quali elementi del QbD devono essere inclusi nello sviluppo farmaceutico (come minimo): ü Definizione del quality target product profile (QTPP) inerente alla qualità, sicurezza ed efficacia, tenendo conto ad esempio, la via di somministrazione, forma farmaceutica, la biodisponibilità, la forza e la stabilità; ü Identificare i potenziali critical quality attributes (CQAs) del prodotto farmaceutico, in modo che le caratteristiche del prodotto che hanno un impatto sulla qualità del prodotto possono essere studiati e controllati ü Il CQA è stato definito come «phisical, chemical, biological, or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range or distribution to ensure the desidered product quality» (3)

8 Elementi del QbD nello sviluppo di processi per la produzione di vaccini ü Definizione dei CQAs del principio attivo, dell eccipenti etc., e selezione del tipo e quantità di eccipiente al fine di offrire un farmaco dalla qualità desiderata. ü L identificazione dei CQAs avviene attraverso un risk assessment come definito dall ICH guidance Q9. ü Selezione di un adeguato processo di produzione; ü Definizione di una strategia di controllo

9 Consistenza del processo e qualità del prodotto lungo il Life-Cycle Process design space Come definito nell ICH Q8 (R2), il design space viene descritto come The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. L'approccio globale verso la caratterizzazione del processo prevede tre fasi fondamentali: ü Analisi dei rischi per identificare i parametri per la caratterizzazione del processo ü Uno studio progettato utilizzando DOE per capire quali dati siano variabili per capire e definire lo spazio di progettazione. ü Esecuzione di studio relativo all'analisi dei risultati per valutare la rilevanza dei parametri nel process design space.

10 Consistenza del processo e qualità del prodotto lungo il Life-Cycle Il Control strategy è definito come un insieme di controlli pianificati derivanti dal prodotto corrente e dalla comprensione del processo che ne assicuri prestazioni e qualità (4). ü Il control strategy viene effettuato mediante risk assessment che prende in considerazione i CQA e le capacità di processo. Process validation : è una prova che dimostra che il processo è in grado di fornire un prodotto di qualità accettabile se si opera all interno dello space design Life cycle managment : i CQAs devono essere monitorati per assicurare che il processo performi in accordo alle variabili definite nel process design

11 QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).

12 QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale). É una analisi dei test di rilascio e degli attributi qualitativi del prodotto al fine di determinarne l impatto dal punto di vista della sicurezza e dell efficacia. Una volta identificati questi vengono definiti come critical quality attributes (CQAs). La criticità dei CQAs sarà definita in accordo ad una scala di punteggio nella quale ogni CQAs verrà distribuito in base al punteggio accumulato durante l analisi.

13 QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale). Analytical assessment process Lista dei CQAs e valutazione dei metodi analitici da utilizzare: Verifica dei gaps in relazione alle prestazioni dei test vs Range delle specifiche : ü Reports dei metodi analitici & Documentazione relativa ai fallimeti dei metodi -Method performance vs. current specifications -Historical data for both release and stability ü Analisi dei parametri critici di processo inerenti ai test analitici al fine di determinare le aree di rischio e le discrepanze tra specifiche richieste e le performace ottenute.

14 QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale). Process parameters assessment ü I parametri di processo sono definiti critici o non-critici in base alla loro capacità di modificare la qualità del prodotto qualora non risultassero all interno dei range stabiliti ü Se questi hanno un impatto diretto e presentano dei range con una piccola incertezza, vengono critical process parameters (CPP). ü La variabilità del CPPs ha impatto sui critical quality attribute e per questo devono essere monitorati e controllati per assicurare la qualità del processo. ü Un CPP presenta un alto rischio di cadere al di fuori del Design Space.

15 QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale). Determinazione dei CPPs dai CQAs identificati 1. Determinare gli step di processo che influenzano i CQAs ü Analizzare l impatto di ogni step di processo su i critical quality attribute. ü Durante Questa fase possono essere evidenziati altri CQAs che devono essere notificati 2. Determinare quali parametri di processo influiscono sui CQAs all interno dei vari Step di processo. ü Assegnare un punteggio ad ogni parametro usando un punteggio che tiene conto della causa/effetto 3. Sulla base del punteggio si determinano quali parametri sono CPP

16 QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale). Determinazione dei range richiesti per i CPPs Il punteggio determina la criticità dei parametri: ü Se vi è un rapporto diretto e riconosciuto tra il parametro di processo e un CQA, il parametro di processo è critico. ü Se più parametri presentano potenziali correlazioni con i CQAs, ma queste non sono del tutto conosciute, il parametro è probabilmente critica e deve essere discusso. ü Se si sospetta che un parametro possa influenzare i CQA, ma non si hanno evidenze e/o conoscenze dimostrate, il parametro è potenzialmente critica e deve essere discusso. ü Se il parametro non presenta correlazione sui CQAs, allora il parametro non è critico.

17 QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale). Determinazione dei range richiesti per i CPPs È necessario analizzare i dati salienti a supporto dei process range per ogni CPP per determinare quale sia il range appropriato per assicurare che il CCP non impatti le specifiche dei CQAs

18 FMEA assessment of CPPs L FMEA è necessaria per determinare scenari di fallimento in base ai CPP evidenziati. Il punteggio sarà basato sulla gravità, insorgenza e rilevabilità al fine di calcolare un numero di Risk Priority Number (RPN) e determinare quali azioni devono essere intraprese nel caso peggiore Score Severity Occurrence Detection 5 L APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA PRODUZIONE DEI QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale). Direct significant impact on one or more CQAs. Product recall. Failure almost inevitable No way to detect, not tracked or alarmed 4 Impact on product quality / process performance. Critical deviation. Repeated failures Remote chance of detection 3 Slight impact on product quality / process performance. Major deviation. Occasional failures Moderate chance of detection 2 Negligible impact on product quality / process performance. Minor deviation. Few failures High chance of detection 1 No impact on product quality / process performance Failure is unlikely Excursion is obvious, always detected prior to impacting process

19 QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale). Gaps and actions v Riunire insieme i risultati dell FMEA e l analytical gap assessment; v Analisi dei gaps / risk areas / knowledge gaps; v Analisi delle potenziali azioni da intraprendere nel caso si veirifichino i gap; v Valutare il grado di controllo per ogni CQAs all interno dei range stabiliti e definirne il rischo associato tenendo conto di: L impatto degli step ad alto rischio / parameters on the CQA; Le compatibilità analitiche per testare i CQA; Del range di incertezza dei punteggi (CQAs con bassa incertezza devono essere priorizzati); Valutare i range dei CQA e verificare la possibilità di definire ulteriori azioni che ne migliorino il profilo; Creare un piano d azione generale in accordo al processo e al prodotto definito;

20 " L APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA PRODUZIONE DEI QbD: " Overview della valutazione del processo (scopo commerciale). QUALITY BY DESIGN SUMMARY ü Migliore progettazione di processi e prodotti ü Ridurre il numero di PTC ü Ridurre costi associati alle operazioni manufacturing ü Implementazione di nuove tecnologie per migliorare le fasi manufacturing esenti da controllo normativo ü Operational Excellence ü Rafforzamento del sistema di qualità rispettando le perfomance di processo e introducendo il monitoraggio della qualità del prodotto in tutto il processo.

21 Bibliografia (1) ICH Q8 : Pharmaceutical Develpoment FED.reg 71(98) 2006; pdf. (2) US food and drug ADMINISTRATION.Giudiance for industry: Q10 quality system approach to pharmaceutical c GMP regulations (FDA, Rockville, MD, septemebrer 2006) US FOOD AND DRUG ADMINISTRATIONS (3) Guidance for industry : Q8 pharmaceutical develpoment, US DEPARTMENS OF Helath and human servies (FDA, rockville, MD june) 21

22 VACCINI Grazie per l attenzione