RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO. Quetiapina Teva 25, 100, 150, 200, 300 mg compresse rivestite con film

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Quetiapina Teva 25, 100, 150, 200, 300 mg compresse rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa rivestita con film contiene 25, 100, 150, 200 o 300 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato). Eccipienti: 25 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 14 mg di lattosio e 0,031 mg di lacca di alluminio giallo tramonto FCF (E110). 100 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 57 mg di lattosio e 0,124 mg di lacca di alluminio giallo tramonto FCF (E110). 150 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 85 mg di lattosio. 200 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 113 mg di lattosio. 300 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 170 mg di lattosio. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film. 25 mg: Compressa di colore arancio chiaro, rotonda, biconvessa, rivestita con film, recante il numero 25 su un lato e liscia sull altro. 100 mg: Compressa di colore arancio chiaro, rotonda, biconvessa, rivestita con film, recante il numero 100 su un lato e liscia sull altro. 150 mg: Compressa di colore giallo chiaro, rotonda, biconvessa, rivestita con film, recante il numero 150 su un lato e liscia sull altro. 200 mg: Compressa di colore bianco-biancastro, rotonda, biconvessa, rivestita con film, con inciso il numero 200 su un lato e liscia sull'altro. 300 mg: Compressa di colore giallo chiaro, a forma di capsula, biconvessa, rivestita con film, recante il numero 300 su un lato e liscia sull altro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento della schizofrenia. Trattamento degli episodi maniacali di entità da moderata a grave. Non si è dimostrato che la quetiapina possa prevenire la ricorrenza degli episodi maniacali o depressivi (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Quetiapina deve essere assunta 2 volte al giorno, con o senza cibo. Adulti Per il trattamento della schizofrenia ST_QuetiapinaTeva_Decreto 1

2 La dose quotidiana totale per i primi 4 giorni di terapia è di 50 mg (giorno 1), 100 mg (giorno 2), 200 mg (giorno 3) e 300 mg (giorno 4). Dal quarto giorno in avanti, la dose deve essere titolata fino alla dose efficace abituale di mg al giorno. In base alla risposta clinica e alla tolleranza del singolo paziente, la dose può essere aggiustata entro il range di mg al giorno. Per il trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare La dose quotidiana totale per i primi 4 giorni di terapia è di 100 mg (giorno 1), 200 mg (giorno 2), 300 mg (giorno 3) e 400 mg (giorno 4). Ulteriori aggiustamenti del dosaggio fino a 800 mg al giorno entro il giorno 6 devono avvenire con incrementi non superiori ai 200 mg al giorno. La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tolleranza del singolo paziente, entro un range di mg al giorno. La dose efficace abituale è compresa fra i 400 e gli 800 mg al giorno. Anziani La quetiapina deve essere utilizzata con cautela negli anziani, specialmente durante il periodo iniziale di dosaggio. Può essere necessaria una titolazione della dose più lenta e una dose terapeutica quotidiana inferiore rispetto a quella utilizzata in pazienti più giovani, in base alla risposta clinica e alla tolleranza del singolo paziente. La clearance plasmatica media di quetiapina risulta ridotta del 30-50% nei soggetti anziani rispetto ai pazienti più giovani. Bambini e adolescenti La sicurezza e l efficacia della quetiapina non sono state valutate nei bambini e negli adolescenti. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica La quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato e di conseguenza deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione epatica nota, specialmente durante il periodo iniziale di dosaggio. I pazienti con compromissione epatica nota devono iniziare con 25 mg al giorno. Il dosaggio deve essere aumentato giornalmente con incrementi di mg fino al raggiungimento della dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tolleranza del singolo paziente. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti di questo prodotto. La somministrazione concomitante di inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori della HIVproteasi, agenti antimicotici azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone è controindicata. Vedere anche il paragrafo Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Cardiovascolare La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con patologia cardiovascolare nota, patologia cerebrovascolare o altre condizioni che predispongono all ipotensione. La quetiapina può indurre ipotensione ortostatica, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione della dose e pertanto, se questo accade, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose o una titolazione più graduale. Tromboembolismo venoso (VTE) Casi di tromboembolismo venoso (VTE) sono stati riportati con agenti antipsicotici. Poichè i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per il VTE, tutti i possibili fattori di rischio per il VTE devono essere identificati prima e durante il trattamento con quetiapina e devono essere adottate misure preventive. ST_QuetiapinaTeva_Decreto 2

3 Convulsioni In studi clinici controllati, non è stata osservata alcuna differenza nell'incidenza di convulsioni nei pazienti trattati con quetiapina o placebo. Come con altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con episodi pregressi di convulsioni (vedere paragrafo 4.8). Sintomi extrapiramidali In studi clinici controllati, l incidenza dei sintomi extrapiramidali non è stata diversa rispetto al placebo in tutto il range di dose terapeutica consigliato. Discinesia tardiva Se compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l interruzione della terapia con quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Sindrome neurolettica maligna La sindrome neurolettica maligna è stata associata alla terapia con antipsicotici, inclusa quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, stato mentale alterato, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatinina fosfochinasi. In tal caso, la terapia con quetiapina deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento medico adeguato. Grave neutropenia In studi clinici con quetiapina è stata riportata non comunemente neutropenia grave (conta dei neutrofili <0,5 x 10 9 /l). La maggior parte dei casi di grave neutropenia si è verificata entro un paio di mesi dall inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata alcuna evidente correlazione con la dose. Successivamente all immissione in commercio, in seguito all'interruzione della terapia con quetiapina è stata osservata la risoluzione della leucopenia e/o della neutropenia. Possibili fattori di rischio per la neutropenia includono una bassa conta leucocitaria preesistente e un anamnesi di neutropenia indotta da sostanze. La terapia a base di quetiapina deve essere interrotta nei pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 x 10 9 /l. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per segni e sintomi di infezione e deve essere monitorata la conte dei neutrofili (fino al superamento di 1,5 x 10 9 /l). (Vedere paragrafo 5.1). Interazioni Vedere anche il paragrafo 4.5. L uso concomitante di quetiapina e di un potente induttore degli enzimi epatici, come carbamazepina o fenitoina, riduce in modo sostanziale le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, cosa che potrebbe influire sull efficacia della terapia con quetiapina. Nei pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici, la terapia con quetiapina può essere iniziata solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina siano superiori ai rischi determinati dalla sospensione dell induttore degli enzimi epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale e, se necessario, che sia sostituita da un farmaco non induttore (per esempio sodio valproato). Iperglicemia Durante la terapia con quetiapina sono state osservate iperglicemia o esacerbazione del diabete preesistente. Un adeguato monitoraggio clinico è consigliabile per i pazienti diabetici e per quelli che presentano fattori di rischio per lo sviluppo del diabete mellito (vedere anche paragrafo 4.8). Prolungamento dell intervallo QT Negli studi clinici e quando utilizzata in accordo con il riassunto delle caratteristiche del prodotto, quetiapina non è stata associata ad aumento persistente dell intervallo QT assoluto. Tuttavia, in caso di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9) è stato osservato prolungamento dell intervallo QT. Come con altri antipsicotici, occorre cautela quando si prescrive quetiapina a pazienti con patologia cardiovascolare o con storia familiare di prolungamento dell intervallo QT. Si raccomanda cautela anche quando si prescrive quetiapina insieme a medicinali noti per allungare l intervallo QTc e ad agenti neurolettici, soprattutto negli anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, ST_QuetiapinaTeva_Decreto 3

4 insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5). Astinenza Sintomi acuti di astinenza, come nausea, vomito e insonnia, sono stati descritti dopo la cessazione improvvisa di agenti antipsicotici, inclusa quetiapina. È quindi consigliabile un interruzione graduale della terapia. Pazienti anziani con psicosi correlata a demenza La quetiapina non è autorizzata per il trattamento della psicosi correlata alla demenza. In studi randomizzati controllati verso placebo, condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. Il meccanismo alla base di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per l ictus. Da una meta-analisi condotta su agenti antipsicotici atipici è stato riportato che i pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza corrono un maggiore rischio di morte rispetto al placebo. Tuttavia, in due studi controllati verso placebo, della durata di 10 settimane, con quetiapina utilizzata nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; range: anni), l incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo trattato con il placebo. I pazienti inclusi in questi studi sono morti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non hanno stabilito una relazione causale fra il trattamento con quetiapina e la morte di pazienti anziani affetti da demenza. Informazioni addizionali I dati relativi all uso di quetiapina in combinazione con acido valproico o litio in caso di episodi maniacali di grado da moderato a grave sono limitati; comunque, la terapia combinata è stata ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno mostrato un effetto additivo alla terza settimana. Un secondo studio non ha dimostrato alcun effetto additivo alla sesta settimana. Non sono disponibili dati sulla terapia combinata relativi dopo la sesta settimana. Questo prodotto medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. 25, 100 mg: Questo prodotto medicinale contiene giallo arancio S (E110), che può causare reazioni allergiche. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Dati gli effetti primari di quetiapina sul sistema nervoso centrale, deve essere somministrata con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e alcol. Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di quetiapina mediato dal citocromo P450. In uno studio di interazione su volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dose di 25 mg) e ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha provocato un aumento dell AUC di quetiapina di 5-8 volte. Per questo motivo, l uso concomitante di quetiapina e inibitori del CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere quetiapina con succo di pompelmo. In uno studio in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina, somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (noto induttore degli enzimi epatici), la co-somministrazione di carbamazepina ha significativamente aumentato la clearance di quetiapina. Questo aumento della clearance ha ridotto l esposizione sistemica a quetiapina (misurata attraverso l AUC) di un 13% in media rispetto alla somministrazione di sola quetiapina, con un effetto più marcato osservato in alcuni pazienti. Come conseguenza di questa interazione può ST_QuetiapinaTeva_Decreto 4

5 verificarsi un abbassamento delle concentrazioni plasmatiche, che potrebbe influire sull efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore degli enzimi microsomiali) ha determinato un notevole aumento della clearance di quetiapina di circa il 450%. Nei pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici, la terapia con quetiapina può essere iniziata solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina siano superiori ai rischi determinati dalla sospensione dell induttore degli enzimi epatici. È importante che qualsiasi variazione dell induttore avvenga gradualmente e, se necessario, che sia sostituita da un farmaco non induttore (es. sodio valproato) (vedere paragrafo 4.4). Le proprietà farmacocinetiche di quetiapina non sono state alterate in misura significativa dalla somministrazione concomitante degli antidepressivi imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6). Le proprietà farmacocinetiche di quetiapina non sono state alterate in misura significativa dalla somministrazione concomitante degli antipsicotici risperidone o aloperidolo. L uso concomitante di quetiapina e tioridazina ha determinato un aumento della clearance di quetiapina, nella misura di circa il 70%. Le proprietà farmacocinetiche di quetiapina non sono risultate alterate a seguito di somministrazione concomitante di cimetidina. Le proprietà farmacocinetiche del litio non sono risultate alterate in caso di co-somministrazione di quetiapina. Le proprietà farmacocinetiche di sodio valproato e quetiapina non sono state alterate in misura clinicamente rilevante in caso di somministrazione contemporanea. Non sono stati condotti studi di interazione formale con agenti cardiovascolari di uso comune. Occorre cautela quando quetiapina è usata contemporaneamente ad agenti che notoriamente provocano uno squilibrio degli elettroliti o un aumento dell intervallo QTc. 4.6 Gravidanza e allattamento La sicurezza e l efficacia di quetiapina durante la gravidanza umana non sono ancora state stabilite. Finora, non vi sono indicazioni di pericolosità derivanti da test sugli animali; non sono stati esaminati i possibili effetti sull occhio del feto. Pertanto, in gravidanza la quetiapina deve essere usata solo se i benefici giustificano i potenziali rischi. In seguito all uso di quetiapina in gravidanza, sono stati osservati sintomi da astinenza neonatale. Non è noto in quale misura quetiapina sia escreta nel latte materno umano. Le donne che stanno allattando al seno devono quindi essere avvertite di evitare l allattamento durante l assunzione quetiapina. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari La quetiapina, a causa dei suoi effetti primari sul sistema nervoso centrale, può interferire con attività che richiedono uno stato di allerta mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli e di non utilizzare macchinari fino a che non è nota la sensibilità individuale. 4.8 Effetti indesiderati Le più comuni reazioni avverse al farmaco riferite con quetiapina sono sonnolenza, vertigini, secchezza delle fauci, lieve astenia, costipazione, tachicardia, ipotensione ortostatica e dispepsia. ST_QuetiapinaTeva_Decreto 5

6 Come con altri antipsicotici, sono stati associati a quetiapina aumento di peso, sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia, neutropenia ed edema periferico. Casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda, sono stati riportati con agenti antipsicotici con frequenza non nota. L incidenza di reazioni avverse al farmaco associate alla terapia con quetiapina sono sotto elencate nel formato consigliato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS, gruppo di lavoro III; 1995). La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comuni ( 1/10), comuni ( 1/100, <1/10), non comuni ( 1/1.000, <1/100), rari ( 1/10.000, <1/.1000), molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Leucopenia 1 Non comune Eosinofilia Non nota Neutropenia 1 Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Molto raro Reazione anafilattica 6 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Diabete mellito 1,5, 6 Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiri 4, sonnolenza 2, cefalea Comune Sincope 4 Non comune Convulsioni 1, sindrome delle gambe senza riposo Molto raro Discinesia tardiva 6 Patologie cardiache Comune Tachicardia Patologie vascolari Comune Ipotensione ortostatica 4 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Rinite Patologie gastrointestinali Comune Secchezza delle fauci, costipazione, dispepsia Patologie epatobiliari Rare Ittero 6 Molto raro Epatite 6 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema 6, sindrome di Stevens-Johnson 6 Disturbi psichiatrici Casi di ideazione suicidaria e di comportamenti suicidi sono stati riferiti durante la terapia con quetiapina o subito dopo l interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Raro Priapismo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni Lieve astenia, edema periferico Raro Sindrome neurolettica maligna 1 Esami diagnostici Comune Aumento di peso, innalzamento del livello sierico di transaminasi (ALT, AST) 3, riduzione della conta dei neutrofili, aumento del glucosio nel sangue fino a livelli iperglicemici 7 Non comune Innalzamento del livello di gamma-gt 3, innalzamento del livello sierico di trigliceridi con ST_QuetiapinaTeva_Decreto 6

7 paziente non a digiuno, innalzamento del livello di colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL) 1 Vedere paragrafo Può manifestarsi sonnolenza, solitamente durante le prime due settimane di terapia, che generalmente scompare con la prosecuzione della somministrazione di quetiapina. 3 In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati incrementi asintomatici dei livelli sierici di transaminasi (ALT, AST) o gamma-gt. Questi incrementi solitamente sono stati di natura reversibile con la prosecuzione della terapia. 4 Come con altri antipsicotici con attività di blocco 1adrenergico, la quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica associata a vertigini, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione (vedere paragrafo 4.4). 5 È stata riportata, in casi molto rari, esacerbazione di diabete pre-esistente. 6 La frequenza di queste reazioni avverse è stata calcolata unicamente in base ai dati post-marketing. 7 Glicemia a digiuno 126 mg/dl o glicemia non a digiuno 200 mg/dl in almeno in 1 occasione. In seguito all uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento del QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, e vengono considerati effetti di classe. La terapia con quetiapina è stata associata a lievi riduzioni dose-dipendenti dei livelli di ormone tiroideo, in particolare T4 totale e T4 libero. La riduzione del T4 totale e libero è massima entro le prime 2-4 settimane di terapia con quetiapina, senza alcuna ulteriore riduzione durante la terapia a lungo termine. In quasi tutti i casi, l interruzione del trattamento con quetiapina è stata associata alla risoluzione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata della terapia. Riduzioni minori del T3 totale e del T3 inverso sono state osservate solo a dosi maggiori. I livelli di globulina legante la tiroxina (TBG) sono rimasti invariati e in generale non sono stati osservati aumenti reciproci dell ormone stimolante la tiroide (TSH), senza alcuna indicazione che quetiapina provochi ipotiroidismo clinicamente rilevante. 4.9 Sovradosaggio Sintomi Esiti letali sono stati osservati negli studi clinici in seguito a un sovradosaggio acuto con 13,6 grammi e, dopo l immissione in commercio, con dosi di soli 6 grammi di quetiapina assunta da sola. Tuttavia, sono stati osservati anche casi di sopravvivenza dopo sovradosaggi acuti fino a 30 grammi. Nell esperienza post-marketing si sono avuti casi molto rari di sovradosaggio di quetiapina da sola, che hanno provocato morte, coma o prolungamento dell'intervallo QT. I pazienti con una grave patologia cardiovascolare preesistente possono essere maggiormente esposti al rischio degli effetti del sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4). In generale, i segni e i sintomi osservati sono stati quelli derivanti da un potenziamento degli effetti farmacologici noti della sostanza, cioè sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione. Non esiste alcun antidoto specifico per la quetiapina. In caso di segni gravi, deve essere presa in esame la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci e si raccomanda una terapia intensiva, con instaurazione e mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un adeguata ossigenazione e ventilazione, e monitoraggio e supporto della funzionalità cardiovascolare. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell assorbimento nei casi di sovradosaggio, si raccomanda di tenere in considerazione una lavanda gastrica (dopo intubazione, se il paziente è incosciente) e somministrazione di carbone attivo unitamente ad un lassativo. Lo stretto controllo medico ed il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente. ST_QuetiapinaTeva_Decreto 7

8 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici; diazepine, oxazepine e tiazepine Codice ATC: N05A H04 Meccanismo d'azione La quetiapina è un agente antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali. Quetiapina e norquetiapina presentano affinità per i recettori cerebrali serotoninergici 5-HT2 e dopaminergici D1 / D2. È Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuiscano alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione ad indurre reazioni extrapiramidali (EPS) di quetiapina. Inoltre, la norquetiapina presenta un elevata affinità per il trasportatore della norepinefrina (NET). Quetiapina e norquetiapina presentano inoltre un elevata affinità per i recettori istaminergici e α1 adrenergici e un affinità ridotta per i recettori α2 adrenergici e per i recettori serotoninergici 5-HT1A. La quetiapina non presenta un affinità apprezzabile per i recettori colinergici muscarinici o per i recettori delle benzodiazepine. Effetti farmacodinamici Quetiapina risulta attiva nei test dell attività antipsicotica, come quello dell evitamento condizionato. Blocca anche l azione degli agonisti della dopamina, secondo quanto valutato dal punto di vista comportamentale o elettrofisiologico, e innalza le concentrazioni dei metaboliti della dopamina, considerati indicatori neurochimici del blocco del recettore D2. Nei test preclinici predittivi delle reazioni extrapiramidali, quetiapina risulta diversa dagli antipsicotici standard e presenta un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. Determina solo una debole catalessi a dosi efficaci per bloccare i recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica, quetiapina evidenzia una selettività per il sistema limbico determinando un blocco della depolarizzazione del sistema mesolimbico, ma non dei neuroni dopaminergici nigrostriatali. Quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, presenta una disposizione minima a indurre manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibili ad aloperidolo o libere da trattamento farmacologico. I risultati di questi test indicano che quetiapina possiede una predisposizione minima a provocare reazioni extrapiramidali ed è stato ipotizzato che gli agenti con una minore predisposizione a provocare reazioni extrapiramidali possano evidenziare anche una minore predisposizione a provocare discinesia tardiva (vedere paragrafo 4.8). Non è noto in quale misura il metabolita norquetiapina contribuisca all attività farmacologica di quetiapina negli esseri umani. Efficacia clinica In 3 studi clinici controllati verso placebo in pazienti con schizofrenia, in cui sono state usate dosi variabili di quetiapina, non sono state osservate differenze nell incidenza di reazioni extrapiramidali o nell uso concomitante di farmaci anticolinergici fra i gruppi che hanno assunto quetiapina e il placebo. In uno studio controllato verso placebo condotto per valutare dosi fisse di quetiapina comprese tra 75 e 750 mg/die non è stato rilevato aumento delle reazioni extrapiramidali o dell uso concomitante di farmaci anticolinergici. In quattro studi controllati verso placebo, sono state valutate dosi di quetiapina fino a 800 mg/die per il trattamento degli episodi da moderati a gravi di mania bipolare. Due dei quattro studi sono stati condotti in monoterapia e due con l aggiunta di litio o acido valproico. Non sono state osservate ST_QuetiapinaTeva_Decreto 8

9 differenze, nei gruppi di trattamento, tra quetiapina e placebo nell incidenza degli effetti extrapiramidali o dell uso concomitante di farmaci anticolinergici. Si ritiene che la mancata induzione dei sintomi extrapiramidali sia una caratteristica degli antipsicotici atipici. In studi controllati verso placebo su pazienti anziani affetti da psicosi correlata alla demenza, l incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti/anno non è stata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo. Diversamente da molti altri antipsicotici, quetiapina non provoca innalzamenti prolungati dei livelli di prolattina e questa è ritenuta una caratteristica degli antipsicotici atipici. In uno studio clinico a dosi fisse multiple, su pazienti con schizofrenia, al termine dello studio non sono state osservate differenze nei livelli di prolattina per quetiapina, a dosi nel range raccomandato, e per il placebo. Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi, quetiapina ha dimostrato un efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali a 3 e a 12 settimane in 2 studi in monoterapia. Non esistono dati provenienti da studi a lungo termine che dimostrino l efficacia di quetiapina nella prevenzione degli episodi maniacali o depressivi successivi. I dati relativi all uso di quetiapina in combinazione con acido valproico o litio in caso di episodi maniacali da moderati a gravi a 3 e a 6 settimane sono limitati; comunque, la terapia combinata è stata ben tollerata. I dati hanno dimostrato un effetto additivo a 3 settimane. Un secondo studio non ha dimostrato alcun effetto additivo a 6 settimane. Non sono disponibili dati sulla terapia combinata oltre la settimana 6. La dose media di quetiapina assunta nell ultima settimana dai pazienti responder è stata di circa 600 mg al giorno e circa l 85% dei pazienti responder ha assunto dosi comprese fra 400 e 800 mg al giorno. Gli studi clinici hanno dimostrato che quetiapina è efficace quando somministrata 2 volte al giorno, sebbene abbia un emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Ciò è ulteriormente supportato dai dati di uno studio condotto con tomografia a emissione di positroni (PET), che ha dimostrato che il legame di quetiapina con i recettori 5HT2 e D2 si mantiene fino a 12 ore. Non sono state studiate l efficacia e la sicurezza di dosi superiori a 800 mg/die. L efficacia a lungo termine di quetiapina nella prevenzione delle recidive non è stata verificata in studi clinici in cieco. In studi in aperto su pazienti con schizofrenia, quetiapina si è dimostrata efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la prosecuzione della terapia nei pazienti che avevano dimostrato un iniziale risposta al trattamento, suggerendo un efficacia nel lungo termine. In studi in monoterapia controllati verso placebo su pazienti con una conta basale dei neutrofili 1,5 x 10 9 /l, l incidenza di almeno 1 conta dei neutrofili < 1,5 x 10 9 /l è stata dell 1,72% nei pazienti trattati con quetiapina rispetto allo 0,73% osservato nei pazienti trattati con il placebo. In tutti gli studi clinici (controllati verso placebo, in aperto, verso un confronto attivo; pazienti con conta basale dei neutrofili 1,5 x 10 9 /l), l incidenza di almeno 1 conta dei neutrofili < 0,5 x 10 9 /l è stata dello 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina e dello 0% nei pazienti trattati con il placebo, mentre l incidenza di una conta dei neutrofili 0,5 - < 1,0 X 10 9 /l è stata dello 0,75% nei pazienti trattati con quetiapina e dello 0,11% nei pazienti trattati con il placebo. 5.2 Proprietà farmacocinetiche In seguito a somministrazione orale, la quetiapina è ben assorbita e ampiamente metabolizzata. La somministrazione con il cibo non modifica in maniera significativa la biodisponibilità di quetiapina. Il legame di quetiapina con le proteine plasmatiche è pari a circa l 83%. La concentrazione molare di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina è pari al 35% di quella osservata per quetiapina. L'emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina sono rispettivamente pari a 7 e 12 ore. ST_QuetiapinaTeva_Decreto 9

10 Le proprietà farmacocinetiche di quetiapina e di norquetiapina sono lineari in tutto il range di dosaggi autorizzati. Le proprietà cinetiche di quetiapina non differiscono fra uomini e donne. La clearance media di quetiapina nell anziano è circa del 30-50% inferiore rispetto a quanto osservato negli adulti di età compresa fra i 18 e i 65 anni. La clearance plasmatica media di quetiapina è ridotta approssimativamente del 25% nei soggetti con una grave compromissione a livello renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m 2 ), ma i valori individuali della clearance sono entro il range previsto per i soggetti sani. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina, presente nel plasma umano, è escreta nell urina in misura <5%. Quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato; in seguito a somministrazione di quetiapina radio marcata, il composto originale costituisce meno del 5% del materiale immodificato correlato alla sostanza rintracciabile nell urina o nelle feci. Approssimativamente il 73% della radioattività è escreta nell urina e il 21% nelle feci. La clearance plasmatica media di quetiapina si riduce di circa il 25% negli individui con compromissione epatica nota (cirrosi alcolica stabile). Dato che quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, nei pazienti con compromissione epatica sono attesi livelli plasmatici elevati. In questi pazienti possono essere necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2). Studi in vitro hanno stabilito che il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina è principalmente prodotta e eliminata dal CYP3A4. È stato dimostrato che la quetiapina e alcuni dei suoi metaboliti (inclusa norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo umano P450. L inibizione in vitro del CYP si osserva solo a concentrazioni circa5-50 volte superiori rispetto a quelle osservate con dosi comprese fra i 300 e gli 800 mg al giorno nell uomo. Sulla base di questi risultati in vitro, è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina e altri medicinali determini un'inibizione clinicamente significativa del metabolismo mediato dal citocromo P450 dell altra sostanza. Studi sugli animali indicano che la quetiapina può indurre gli enzimi del citocromo P450. In uno studio di interazione specifico su pazienti psicotici, tuttavia, non è stato osservato alcun aumento dell attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina. 5.3 Dati preclinici di sicurezza In una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non si è avuta evidenza di genotossicità. Negli animali da laboratorio, a un livello di esposizione clinicamente rilevante, sono state osservate le seguenti deviazioni, che finora non sono state confermate da ricerche cliniche a lungo termine. Nei ratti è stato osservato un deposito di pigmento nella ghiandola tiroidea; nelle scimmie Cynomolgus sono stati osservati ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici del T3, riduzione della concentrazione di emoglobina e riduzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nei cani sono state osservate opacità del cristallino e cataratta. Prendendo in considerazione questi risultati, i benefici derivanti dal trattamento con quetiapina devono essere soppesati rispetto ai rischi per la sicurezza del paziente. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo: Calcio fosfato dibasico, diidrato Lattosio monoidrato Povidone K-25 ST_QuetiapinaTeva_Decreto 10

11 Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento con film: Tutti i dosaggi: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Triacetina 25, 100 mg: Lattosio monoidrato Ferro ossido giallo (E172) Lacca di alluminio giallo tramonto FCF (E110) 150, 300 mg: Lattosio monoidrato Ferro ossido giallo (E172) 200 mg: Polidestrosio Macrogol Incompatibilità Non pertinente 6.3 Periodo di validità 3 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Confezioni in blister bianco opaco in PVC/PE/aclar-alluminio o blister bianco opaco in PVC/PVdCalluminio. 25 mg: Confezioni da 1, 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 (5 x 20) compresse rivestite con film Confezione ospedaliera: 50 compresse rivestite con film. 100 mg: Confezioni da 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 (5 x 20) compresse rivestite con film. Confezione ospedaliera: 50 compresse rivestite con film. 150 mg: Confezioni da 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 (5 x 20) compresse rivestite con film. Confezione ospedaliera: 50, 120, 180 e 240 compresse rivestite con film. 200 mg: Confezioni da 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 (5 x 20) compresse rivestite con film. Confezione ospedaliera: 50 compresse rivestite con film. 300 mg: Confezioni da 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 (5 x 20) compresse rivestite con film. Confezione ospedaliera: 50, 120, 180 e 240 compresse rivestite con film. Flaconi in HDPE con tappo bianco, in propilene, a prova di bambino e lamina sigillata a caldo: Per tutti i dosaggi, confezioni da 100 e 250 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. ST_QuetiapinaTeva_Decreto 11

12 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Teva Italia S.r.l. Via Messina Milano 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO /M" 25 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 100 (5x20) compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL in /M" 25 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PCDC/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 100 (5x20) compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 25 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE /M" 25 mg compresse rivestite con film " 250 compresse in flacone HDPE /M" 100 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PCDC/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 100 (5x20) compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blisterpvc/pe/aclar/al /M" 100 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film" 100 (5x20) compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL ST_QuetiapinaTeva_Decreto 12

13 /M" 100 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 100 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE /M" 100 mg compresse rivestite con film " 250 compresse in flacone HDPE /M" 150 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 10 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 20 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 100 (5x20) compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL in /M" 150 mg compresse rivestite con film" 120 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL in /M" 150 mg compresse rivestite con film" 180 compresse in blisterpvc/pe/aclar/al in /M" 150 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL in /M" 150 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 100 (5x20) compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 120 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 180 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 150 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE /M" 150 mg compresse rivestite con film " 250 compresse in flacone HDPE /M" 200 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PCDC/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 100 (5x20) compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL ST_QuetiapinaTeva_Decreto 13

14 /M" 200 mg compresse rivestite con film" 100 (5x20) compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 200 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE /M" 200 mg compresse rivestite con film " 250 compresse in flacone HDPE /M" 300 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 100 (5x20) compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 120 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 180 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 100 (5x20) compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 120 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 180 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister PVC/PCDC/AL /M" 300 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE /M" 300 mg compresse rivestite con film " 250 compresse in flacone HDPE 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 28 Giugno DATA DI REVISIONE DEL TESTO Giugno 2011 ST_QuetiapinaTeva_Decreto 14