Tiroiditi Ipotiroidismo. Franco Grimaldi

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1 Tiroiditi Ipotiroidismo Franco Grimaldi SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Azienda Ospedaliero Universitaria di Udine

2 Classificazione

3 Tiroidite acuta- suppurativa Patologia infiammatoria acuta della ghiandola tiroidea di solito di origine batterica, ma anche da funghi, parassiti, virus. Può interessare uno o entrambi i lobi Si manifesta con dolore al collo, aumento di volume della ghiandola tiroide, febbre, astenia, talora fenomeni di compressione locale come disfagia e disfonia. La funzionalità tiroidea rimane conservata. È presente leucocitosi e VES elevata.

4 Tiroidite subacuta di De Quervain Infiammazione transitoria della ghiandola tiroidea che si manifesta con dolore al collo, talora febbre, malessere, astenia, dolori muscolari. Generalmente segue un infezione virale delle prime vie aeree. Prevalenza del sesso femminile, F/M: 4/1, età insorgenza: prevalentemente tra 40 e i 50 anni.

5 Tiroidite subacuta: sintomi Dolore regione tiroidea 91% regione auricolare 64% deglutendo 52% muovendo collo 38% faringeo 36% monolaterale 27% Tiroide consistenza 100% Tumefazione tiroidea 45% Sintomi generali: influenzali 84% febbre 57% ipertiroidismo 46%

6 Tiroidite subacuta stagionalità: estate-autunno è spesso preceduta da una infezione virale delle prime vie aeree esordio brusco dei sintomi locali e generali e di eventuali sintomi di ipertiroidismo durata 2-4 mesi (min.1-max.12) possibile miglioramento e ricadute possibile ipotiroidismo successivo lieve, breve guarigione completa oltre 90%

7 Tiroidite silente e post-partum È una tiroidite autoimmune a decorso subacuto (2-6 mesi) con iniziale ipertiroidismo transitorio in oltre 80% dei pazienti e possibile successivo lieve ipotiroidismo transitorio nel 40%. Tumefazione tiroidea, quasi sempre diffusa, nel 54% A differenza della tiroidite subacuta di De Quervain: Non c è dolore Non ci sono sintomi generali di tipo influenzale Evolve in tiroidite cronica nel 50% e più

8 Classificazione delle tiroiditi linfocitarie e delle malattie ad esse correlate A. Tiroiditi linfocitarie diffuse (autoimmuni) 1. Con gozzo Tiroidite di Hashimoto classica varianti cliniche del bambino del giovane dell adulto post-partum varianti istologiche ossifila non ossifila fibrosa 2. Senza gozzo Mixedema idiopatico dell adulto Tiroidite trofica asintomatica B. Ipertiroidismo primario (morbo di Basedow) Con/senza gozzo Con/senza oftalmopatia Con/senza mixedema pretibiale C. Malattie correlate con le tiroiditi autoimmuni Oftalmopatia endocrina Mixedema pretibiale Betterle C. Autoanticorpi nelle malattie autoimmuni della tiroide. In: Betterle C ed, Gli autoanticorpi. Piccin, Padova 1998

9 Tireopatie autoimmuni Classificazione Morbo di Basedow (o Graves ) Ipertiroidismo, oftalmopatia, mixedema pretibiale Tiroiditi autoimmuni Croniche Variante atrofica (m. di Gull) ipotiroidismo Variante con gozzo (o di Hashimoto) eu- o ipotiroidismo Transitorie Silente Post-Partum tireotossicosi distruttiva seguita da ipo- e poi eutiroidismo

10 Tireopatie autoimmuni Classificazione Morbo di Basedow (o Graves ) Ipertiroidismo, oftalmopatia, mixedema pretibiale Tiroiditi autoimmuni Croniche Variante atrofica (m. di Gull) ipotiroidismo Variante con gozzo (o di Hashimoto) eu- o ipotiroidismo Transitorie Silente Post-Partum tireotossicosi distruttiva seguita da ipo- e poi eutiroidismo

11 Tireopatie autoimmuni Patogenesi Fattori genetici Fattori ambientali Perdita tolleranza immunologica Autoanticorpi (TSBAb) Linfociti autoreattivi Autoanticorpi (TSAb) Ipotiroidismo Danno cellulare Ipertiroidismo o tireotossicosi

12 Tireopatie autoimmuni Patogenesi: Fattori genetici Familiarità Differente frequenza nei sessi Co-segregazione gemelli omozigoti Associazione con aplotipi HLA Associazione con loci genetici

13 Tireopatie autoimmuni Patogenesi: Fattori non genetici Ormoni gonadici Apporto iodico Fumo Farmaci Radiazioni ionizzanti Infezioni Stress

14 Tireopatie autoimmuni Patogenesi: Meccanismi effettori TSAb TSHBAb NK (ADCC) TPOAb C IC C IL-2, IL-5, IL-6 T-cells IL-1 IL-2 Cytotoxic T-cell TNF-, -IFN Macrophage B-cell IL-8, PGE 2

15 Classificazione delle Sindromi Poliendocrine autoimmuni APS-1 (APECED) Whitaker s syndrome Chronic candidiasis Hypoparathyroidism, Addison s disease (at least two) APS-2 Addison s disease (always present) (Schimdt s syndrome or + Carpenter s syndrome) thyroid autoimmune diseases and/or Type 1 diabetes mellitus APS-3 Thyroid autoimmune diseases (Thyro-gastric syndrome) + other autoimmune diseases (escluding: Addison s) APS-4 Combinations not included in the previous groups Neufeld and Blizzard 1980

16 Tiroidite di Hashimoto Mixedema idiopatico Tiroidite asintomatica DM Tipo 1 Sindrome di Hirata Menopausa precoce Endocrinopatie 3A Adenoipofisite Neuroipofisite Ipoparatiroidismo SPA-3 (classificazione 2006) TIREOPATIE AUTOIMMUNI Gastrite atrofica Anemia perniciosa Morbo celiaco M. Infiam. Cr. Intest. Cirrosi biliare Epatite cronica Colangite sclerosante Apparato GI, Fegato, 3B Esoftalmo endocrino Mixedema pretibiale Vitiligine Alopecia Miastenia Gravis Sindrome di Stiff-man Sclerosi multipla Atassia con anti-gad Sindrome di Guillain-Barrè Citopenie autoimmuni Cute, Muscolo, S. N., S. Emopoietico 3C Morbo di Graves? LES/LED Artrite reumatoide Connettivite mista Sindrome di Sjögren Artriti sieronegative Sclerosi Sistemica S. da antifosfolipidi Vasculiti Collagenopatie, Vasculiti 3D

17 Antigeni tiroidei Tireoglobulina (Tg) Tireoperossidasi (TPO) Recettore del TSH (TSH-R)

18 Tireoglobulina Principale componente della colloide Precursore degli ormoni tiroidei

19 Tireoglobulina (Tg) Principale componente della colloide Precursore degli ormoni tiroidei Proteina da 670 kda formata da due catene polipeptidiche di circa 2768 aminoacidi ciascuna. Sono stati identificati numerosi polimorfismi capaci di indurre una risposta delle cellule-t e di recente è stato suggerito che è l insieme di tali polimorfismi, lo iodio, TPO e il perossido di idrogeno innesca la risposta autoimmune nella tiroide.

20 La tireoglobulina è stata anche descritta nel tessuto orbitale di pazienti con oftalmopatia, dove potrebbe funzionare come cross-antigene nel Graves, mentre non la si ritrova nel tessuto orbitale di soggetti sani.

21 Tireoperossidasi Membrana apicale delle cellule tiroidee Enzima necessario per la formazione degli ormoni tiroidei

22 Perossidasi tiroidea (TPO) Descritta originariamente come antigene microsomiale tiroideo (Czarnocka 1985) Localizzazione subcellulare confinata alla regione apicale delle cellule follicolari, vescicole esocitosiche e membrana citoplasmatica Proteina integrale di membrana, glicosilata, con funzione di iodinazione e coupling dei residui tirosinici nella tiroglobulina (enzima necessario per la formazione degli ormoni tiroidei) Si ritiene che sia l antigene coinvolto nella citotossicità cellulo-mediata;

23 Recettore del TSH (TSH-R) Sede: membrana basolaterale delle cellule tiroidee Membro della famiglia dei recettori associati a proteine G Responsabile dell azione del TSH sulla tiroide

24 Il TSH-R è una glicoproteina con 74 aminoacidi con omologie con i recettori di altri ormoni: LH e FSH. Formato da due subunità: la subunità A extracellulare e la subunità B transmembrana.

25 Genetic Factors Environmental Factors Autoimmunity Humoral and Cellular Immunity Stimulating Factors TSAb Direct lymphocyte stimulation? Cytokines? Blocking or Inhibitory Factors TSAb Cytokines IFN, IL-1, IFN Destructive Factors Cytotoxic T Lymphocyte TNF (Lymphotoxin) Cytotoxic antibody Graves Disease Remission Hashimoto s Disease Myxedema

26 Tiroiditi croniche autoimmuni: Anatomia patologica

27 EPIDEMIOLOGIA

28 Tiroiditi croniche: Epidemiologia Principale cause di ipotiroidismo spontaneo Età media alla diagnosi: aa. F/M : 5-7/1

29 Frequenza di TgAb/TPOAb Mariotti et al. 1992

30 Frequenza di TA in una statistica autoptica USA M F Caucasici 20 % 41,4 % Afro-Americani 8,5 % 17,4 % (Okayasu, 1994)

31 Studio di Whickham % 8 F 7 M Ipotiroidismo Vanderpump et al. Clin. Endocrinol. (1995)

32 CLINICA

33 Tiroiditi croniche: Clinica Gozzo / tiroide normale /atrofica Eutiroidismo / ipotiroidismo

34 Tiroiditi croniche autoimmuni: Funzione tiroidea Eutiroidismo Ipo subclinico 30 % 7 % Ipo franco 63 % 63 % (Dayan, NEJM 1996)

35 Ipotiroidismo: manifestazioni cliniche Bradicardia Stanchezza/astenia/affaticab ilità Sonnolenza/letargia Depressione Intolleranza al freddo Cute secca Caduta dei capelli Mixedema

36 Le tiroiditi croniche sono caratterizzate da una infiltrazione linfocitaria della ghiandola e decorso spesso asintomatico con eutiroidismo, talora ipertiroidismo, ma nella maggioranza dei casi evolve verso una progressiva ipofunzione La diagnosi di tiroidite autoimmune si basa sul rilievo di autoanticorpi anti-tiroide nel siero, associati ad un pattern ecografico tipico (ipoecogenicità).

37 DIAGNOSTICA DELLE TIREOPATIE AUTOIMMUNI Test di laboratorio Test diagnostici correnti Autoanticorpi anti-tpo Autoanticorpi anti-tg Autoanticorpi anti recettore del TSH

38 Autoimmunità tiroidea: diagnostica di laboratorio Indagini fondamentali Anticorpi anti-tpo Anticorpi anti-tg Indagini utili in particolari situazioni cliniche Anticorpi anti-recettore del TSH Altri autoanticorpi organo-specifici Indagini di esclusivo impiego sperimentale Anticorpi anti-antigeni retroorbitari Valutazione dell immunità cellulo-mediata Indagini complementari (eziologiche) Dosaggio degli ormoni tiroidei e del TSH Esame citologico su agoaspirato tiroideo Mariotti S, Lombardi A, Pinchera A. Ligand Quarterly Mariotti S, Chiovato L, Vitti P, Marino M, Manetti L, Pinchera A Ligand Quarterly Chiovato L, Marino M, Latrofa F, Vitti P, Mariotti S, Pinchera A. Ligand Assay

39 Frequenza di TgAb e TPOAb nelle malattie tiroidee TPOAb TgAb 70 % Normal subjects Graves' disease Hashimoto's thyroiditis Atrophic thyroiditis Thyroid cancer Goiter

40 Anticorpi anti-tsh-r classificazione in base al metodo di dosaggio Anticorpi inibenti il legame del TSH TBII o TRAb Anticorpi bloccanti il recettore del TSH Anticorpi stimolanti il recettore del TSH TSH-R-BAb TSH-R-SAb

41 Anticorpi anti TSH-R Gli anticorpi anti-tsh-r provocano malattia legandosi al TSH-R e inducendo stimolazione o blocco dell attività. Il quadro clinico viene definito dalla relativa potenza dei due tipi di autoanticorpi in quanto spesso sono presenti entrambi. Alcuni studi hanno dimostrato che gli anticorpi stimolanti la tiroide riconoscono preferibilmente la subunità A, mentre quelli che riconoscono le porzioni più interne, più vicine alla superficie cellulare sembrano funzionare come anticorpi bloccanti.

42 Anticorpi anti TSH-R Questi anticorpi legandosi al recettore tiroideo per il TSH sono in grado: mimare l'azione del TSH e di attivare la formazione intracellulare di camp e la successiva sintesi e secrezione ormonale (Thyroid Stimulating Antibodies TS-Ab) determinando ipertiroidismo come osservato nel M. di Basedow; oppure anticorpi che legandosi al recettore del TSH impediscono il legame del TSH e la conseguente sintesi orrnonale(tsh Blocking Antibodies TB-Ab), determinando ipotiroidismo.

43 TBII (TRAb): frequenza 125 % of patients Graves' Autoimmune Goiter Controls disease thyroiditis Morgenthaler et al, JCEM 1998

44 Autoanticorpi TSH-R Antibody Function Detection Method TBII o TRAb Inhibits 125 I-TSH Radioreceptor assay: inhibition of binding to TSHr 125 I-TSH binding to soluble porcine TSHr or recombinant human TSHr TSAb binding to TSHr, Immunoassay; stimulates camp Bioassay: % increase in camp over production, iodine normal serum in cultured cells uptake, Tg synthesis (FRTL5, htshr expressing CHO cells) TSBAb Inhibits TSH-induced Bioassay: % inhibition of camp production, of TSH-induced camp production Iodine uptake, compared to normal serum Tg synthesis TBII: TSH Binding Inhibitory Immunoglobulin; TSAb: Thyroid-Stimulating Antibody; TSBAb: Thyroid Stimulation Blocking Antibody; Tg: Thyroglobulin.

45 Indicazioni per il dosaggio di TSH-R Ab Graves disease Diagnosis Prediction of remission after anti-thyroid drugs Hypothyroidism Diagnosis for the atrophic thyroiditis Graves ophthalmopathy Detection of underlying autoimmunity (with TPO antibody) Assessment of disease activity Neonatal transient hyper- and hypothyroidism

46 Altri autoanticorpi ed autoantigeni tiroidei descritti nelle Tiroiditi Autoimmuni E' possibile riscontrare autoanticorpi anti-t3 ed anti-t4, probabilmente diretti contro sequenze della Tg che includono iodotironine. Questi anticorpi non alterano l'attività biologia degli ormoni, ma interferiscono con il loro dosaggio. La prevalenza di questi autoanticorpi anti-ormoni tiroidei è circa 1% nella popolazione generale, mentre è del 5-9% nelle patologie autoimmuni (Tiroidite di Hashimoto e M. di Basedow).

47 DOSAGGIO DEGLI ORMONI TIROIDEI La Tiroxina (T4) e la Triiodotironina (T3) nel plasma sono legate a delle proteine di trasporto: TBG (Thyroxine-Binding Globulin), prealbumina (TBPA) e dall'albumina. Gli ormoni tiroidei legati a queste proteine sono in costante equilibrio reversibile con la quota non legata o libera. La frazione libera costituisce lo 0.03% della T4 e 0.3% della T3, ma è la quota metabolicamente attiva. Il dosaggio degli ormoni tiroidei totali (T4, T3) non sempre e correlabile all'effettivo stato tiroideo del paziente ed il risultato può essere inattendibile quando vi sono alterazioni delle proteine di trasporto. Conlamessaapuntodeidosaggidirettidellefrazioni libere (FT4, FT3) la determinazione delle quote totali e stato abbandonata nello screening della funzionalità tiroidea.

48 DOSAGGIO DEGLI ORMONI TIROIDEI Di routine vengono utilizzati metodi immunometrici con analogo marcato o metodi immunometrici a due passaggi, metodi semplici e molto rapidi. Artefatti nel dosaggio degli ormoni tiroidei possono essere provocati in presenza di rilevanti alterazione delle concentrazioni delle proteine o dalla presenza nel siero di autoanticorpi anti ormoni tiroidei, capaci di interferire sulla misura degli ormoni tiroidei circolanti. Questa interferenza si traduce in una spiccata sovrastima o sottostima della reale concentrazione degli ormoni tiroidei a seconda del metodo usato. Deve essere sospettata in presenza di valori di ormoni tiroidei circolanti in contrasto con il quadro clinico

49 DOSAGGIO DEL TSH Con l'introduzione di metodi ultrasensibili per il dosaggio del TSH con anticorpi monoclonali, è possibile una corretta valutazione dello stato funzionale tiroideo. Il solo dosaggio del TSH, esame non particolarmente costoso, è in grado di evidenziare in pratica quasi tutti i casi di modificazioni anche precoci della funzionalità tiroidea che talora anticipano la sintomatologia di iper o ipofunzione.

50 Thyroid 2003; 13: 1-126

51 Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni Raccomandazioni di comportamento

52 Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TPOAb Raccomandazione 1 Il dosaggio degli anticorpi anti-tpo rappresenta il test principale per la diagnosi delle tiroiditi autoimmuni a) TPOAb compaiono per primi nella storia naturale della tiroidite autoimmune b) La sensibilità diagnostica di TPOAb è superiore al 90% ed è sempre superiore a quella di TgAb Tozzoli R, et al. Rec Prog Med 2001; 92: Baloch Z, et al Thyroid 2003; 13: 3-126

53 TPOAb marcatori predittivi di ipotiroidismo Vanderpump MPJ, et al. Clin Endocrinol 1995: 43: Huber G, et al. JCEM 2002; 87: Activation of Autoimmune Process Environmental Factor(s) TPOAb Elevation 38% of TPOAb positive 20 years TSH Elevation Mild Hypothyroidism Low FT4 Overt Hypothyroidism Genetic Predisposition 5% per year Age

54 TgAb e TPOAb nelle tireopatie autoimmuni ( ) Pazienti TPOAb (%) TgAb (%) Tiroidite autoimmune Morbo di Graves Tireopatie non autoimmuni Soggetti sani

55 Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TPOAb Raccomandazione 2 Il dosaggio di TPOAb va eseguito con metodi immunometrici di 3a generazione, dotati di elevata sensibilità e specificità analitica NACB Guideline 32. Preferred TPOAb methodology: Sensitive, specific TPOAb immunoassay, using suitable preparations of highly purified native or recombinant human TPO as the antigen, should replace the older insensitive, semi-quantitative anti-microsomal (TMA) agglutination tests. The clinical significance of a low TPOAb concentration requires more study.

56 Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TgAb Raccomandazione 3 Il dosaggio degli anticorpi anti-tg dovrebbe essere associato al dosaggio di anti-tpo in condizioni cliniche particolari: Pazienti con sospetta AITD e negatività per anticorpi anti-tpo. NACB Guideline 36. TgAb measurements in non-neoplastic conditions: In iodide sufficient areas is not usually necessary or cost-effective to order both TPO and TgAb, because TPOAb negative patients with detectable TgAb rarely display thyroid dysfunction. In iodide deficient areas serum TgAb measurements may be useful for detecting autoimmune thyroid disease when patients have a nodular goitre.

57 Diagnostic sensitivity of TPOAb and TgAb in Hashimoto s thyroiditis Altrinetti V, Tozzoli R, et al. J Endocrinol Invest, 2005 Tozzoli R, Villalta D, et al (Clin Chem Lab Med 2006) Sensitivity (%) TPOAb + TgAb + TPOAb +/TgAb + TPOAb alone TgAb alone TPOAb-TgAb- M celisas (no. 720) M MBA BMD (no. 111) M celisa SWEDEN (no. 277)

58 Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TRAb Raccomandazione 4 Il dosaggio dei TRAb con metodi recettoriali va utilizzato: nella diagnosi del morbo di Basedow-Graves; nella diagnosi della tiroidite cronica atrofica. NACB Guideline 39. Clinical uses of TRAb measurements: To investigate the etiology of hyperthyroidism when the diagnosis is not clinically obvious. To evaluated patients suspected of euthyroid Graves ophtalmopathy. For pregnant women with a past or present history of Graves disease. To identifies neonates with transient hypothyroidism due to the presence of TSH receptor blocking antibodies

59 Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TRAb Raccomandazione 5 Il dosaggio dei TRAb può essere utilizzato nel monitoraggio del morbo di Graves. NACB Guideline 39. Clinical Uses of TRAb measurements: A declining TRAb concentration during long-term antithyroid drug therapy is suggestive of remission. However TRAb measurements can be misleading in 25% of such patients. Levels of autoantibodies against human TSH receptor predict relapse of hyperthyroidism in Graves disease Schott M, Morgenthaler NG, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 92-6 TRAb Specificity (%) PPV (%) >10 IU/L

60 Tireopatie autoimmuni: ecografia

61 Tireopatie autoimmuni: Citologia

62 Tiroiditi croniche autoimmuni: Terapia Autoimmunità Nessuna terapia (No CS) Ipotiroidismo L-T4 Gozzo Nessuna terapia Chirurgia (raramente)

63 The hypothalamic-pituitary-thyroid axis and extrathyroidal pathways of thyroid hormone metabolism

64 Fisiopatologia dell ipotiroidismo

65 Principali cause di ipotiroidismo Forme periferiche (primarie) Congenito Agenesia/disginesia Difetti ormonogenesi Carenza iodica Passaggio transplacentare farmaci o anticorpi Acquisito Tiroidite cronica autoimmune Iatrogena Tiroidectomia Terapia con radioiodio Processi infiamm./degenerativi Tiroidite subacuta, di Riedel Da ridotta funzione Carenza iodica Farmaci Gozzigeni naturali Interferenti ambientali Forme centrali (secondarie/terziarie ) Panipopituitarimo Deficit isolato di TSH Deficit ipotalamico TRH Forme da resistenza alle iodotironine Generalizzata ipofisaria

66 Quadro laboratoristico dell ipotiroidismo Primario Secondario Subclinico Clinico Subclinico Clinico TSH N FT4 FT3 N N A-TPO N N

67 Ipotiroidismo: quadri clinici Condizione risultante dalla mancanza degli effetti degli ormoni tiroidei a livello dei vari organi e tessuti per diminuzione dell attività secretoria della tiroide primitiva secondaria per difetto dell attività del recettore degli ormoni tiroidei

68 Conseguenze Materne e Fetali dell Ipotiroidismo l ipotiroidismo materno si associa a rischio di evoluzione sfavorevole della gravidanza e di danno neurologico nel feto le complicanze possono essere prevenute e la loro severità può essere ridotta dalla terapia Il 2-3% delle donne all inizio della gravidanza presenta gradi variabili di ipotiroidismo

69 Ipotiroidismo congenito: quadro clinico segni e sintomi non evidenti alla nascita ittero protratto apertura delle fontanelle sonnolenza difficoltà di alimentazione ernia ombelicale, macroglossia ritardo di crescita ritardo mentale SCREENING NEONATALE

70 Ontogenesi della funzione ipotalamo-ipofisi-tiroide

71 Ipotiroidismo: sintomi e segni ORMONI TIROIDEI

72 Cute: Ipotiroidismo: sintomi e segni Accumulo di ac.ialuronico mixedema pallida e fredda secca e ruvida ( secr. gh. sudoripare) colorazione giallastra (non subittero sclerale) capelli, peli ed unghie a crescita lenta

73 Cuore: Ipotiroidismo: sintomi e segni alt emodinamiche: bradicardia output cardiaco versam.peric. alt ECG: voltaggio onde T piatte

74 Ipotiroidismo: sintomi e segni Apparato gastrointestinale: peristalsi stipsi peso ascite (rara) Sistema nervoso centrale: rallentamento di tutte le funzioni intellettive (linguaggio, perdita di memoria, apatia, sonnolenza) disordini psichiatrici (depressione, paranoia) cefalea ipoelicitabilità dei riflessi osteotendinei

75 Ipotiroidismo: sintomi e segni Sistema renale: flusso renale, filtrazione glomerulare escrezione di acqua libera iponatriemia Apparato riproduttivo: Metabolismo: ritardo puberale F: anovulazione, menometrorragie, amenorrea primaria o secondaria metabolismo energetico, intolleranza al freddo, temperatura corporea lipidi: LDL-col, TG, HDL-col

76 Ipotiroidismo: sintomi e segni Crescita e sviluppo: ritardo di crescita e di sviluppo puberale se in epoca precoce: anomalie dello sviluppo cerebrale Dal secolo scorso è riconosciuta l associazione tra alterazione precoce della funzione tirodea dopo la nascita ed alterazioni dello sviluppo neurologico Quando gli ormoni tiroidei diventano necessari per il normale sviluppo cerebrale?

77 Ipotiroidismo Subclinico: Definizione Condizione caratterizzata da: livelli sierici di TSH al di sopra dei limiti superiori della norma (definiti su base statistica) livelli sierici di ormoni tiroidei liberi nei limiti della norma assenza di altre cause di TSH elevato (recenti aggiustamenti di terapia sostitutiva, recupero dopo tiroidite subacuta, TSH ricombinante, insufficienza surrenalica non trattata) Surks MI et al. Subclinical Thyroid Disease. JAMA 2004; 2:

78 IPOTIROIDISMO SUBCLINICO Definizione Valori normali di ormoni tiroidei circolanti con TSH aumentato Se TSH > 10 µu/ml - controversie limitate Se TSH < 10 µu/ml - controversie ampie TSH v.n µu/ml

79 Ipotiroidismo Subclinico: Epidemiologia 4-8.5% della popolazione adulta senza patologia nota della tiroide prevalenza accresciuta con età, sesso femminile, anamnesi personale o familiare positive per tireopatia, pregressa terapia radiante, coesistenza di diabete tipo 1, uso di farmaci contenenti iodio o modulatori dell immunità livelli di TSH < 10 µu/ml nel 75% dei casi progressione all ipotiroidismo clinico: 2 5% per anno Canaris GJ et al. Arch Intern Med 2000; 160:

80 IPOTIROIDISMO SUBCLINICO Perchè è così importante? Patologia grave? Alti costi? no no Tuttavia: frequenza del problema molto elevata disomogeneità di comportamento degli specialisti mancanza di certezze sul da farsi ansia di avere un trattamento degli utenti

81 Huber G et al., J Clin Endocrinol Metab 87: , 2002.

82 Ipotiroidismo Subclinico Gravidanza necessità di trattamento di donne in gravidanza o in procinto di esserlo distacco placentare (RR: 3) e nascite pretermine (RR: 2) fetal wastage e complicanze neurologiche decisione dovuta a motivi etici Clearinghouse guidelines, 2004

83 Conseguenze Materne e Fetali dell Ipotiroidismo Il 2-3% delle donne all inizio della gravidanza presenta gradi variabili di ipotiroidismo l ipotiroidismo materno si associa a rischio di evoluzione sfavorevole della gravidanza e di danno neurologico nel feto l ipotiroidismo subclinico nelle prime fasi della gravidanza può essere seguito da turbe dello sviluppo psico-intellettivo del feto le complicanze possono essere prevenute e la loro severità può essere ridotta dalla terapia

84 Complicanze Materne dell Ipotiroidismo Popolazione di controllo 7.6% Leung AS et al. Ostet Gynecol, 1993

85 Subclinical thyroid disease Scientific review and guidelines for diagnosis and management Surks MI, JAMA 291: , 2004

86 Quadro laboratoristico dell ipotiroidismo Primario Secondario Subclinico Clinico Subclinico Clinico TSH N FT4 FT3 N N A-TPO N N Colesterolo N N CPK N N SHBG N

87 Drugs that influence thyroid function Drugs that decrease TSH secretion Drugs that alter thyroid hormone secretion Decreased thyroid hormone secretion Increased thyroid hormone secretion Drugs that decrease T4 absorption Drugs that alter T4 and T3 transport in serum Increased serum TBG concentration Decreased serum TBG concentration Displacement from protein-binding sites Drugs that alter T4 and T3 metabolism Increased hepatic metabolism Decreased T4 5 -deiodinase activity Cytokines Dopamine, Glucocorticoids, Octreotide Lithium, Iodine, Amiodarone, Aminoglutethimide Iodide, Amiodarone Colestipol, Cholestyramine, Sucralfate Aluminum hydroxide, Ferrous sulfate Estrogens, Tamoxifen, Heroin, Methadone, Mitotane, Fluorouracil Androgens, Anabolic steroids (e.g. danazol), Glucocorticoids Furosemide, Fenclofenac, Mefenamic acid, Salicylates Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepine Propylthiouracil, Amiodarone, -adrenergic, blockers, Glucocorticoids Interferon alfa, Interleukin-2

88 Ricordare che: Nella maggior parte dei pazienti l ipotiroidismo è permanente Il goal della terapia è ripristinare lo stato eutiroideo Un appropriata terapia annulla tutte le manifestazioni cliniche e biologiche dell ipotiroidismo

89 Terapia dell ipotiroidismo Il trattamento dell ipotiroidimo è sostitutivo. Il farmaco di scelta è la Levotiroxina sodica per os (AACE Guidelines, Endocr Pract.2002; 8(6) ). La dose sostitutiva nell adulto è di mcg/kg di peso corporeo al giorno ( mcg al giorno in soggetto di 70 kg). Nelle persone anziane, la dose iniziale deve essere bassa ed aggiustata, ad intervalli variabili (generalmente settimane), fino a raggiungere la dose adeguata.

90 Farmacoterapia dell ipotiroidismo Levotiroxina sodica (classe A) 1) Eutirox compresse da mcg 2) Tirosint compresse da mcg 3) Tirosint gocce 1 gtt: 3.75 mcg (1oo mcg=28 gtt) 4) Tiracrin compresse da 100 mcg

91 Farmacoterapia dell ipotiroidismo Liotironina sodica(lt3) (classe A): 1) TITRE compresse da 20 mcg 2) Liotir gocce orali (flacone da 20 ml); 20 mcg ml Preparati a base di LT4 + LT3 (classe C): Tiroide Amsa compresse da 19.54/5.69 e 70/21

92 Levotiroxina E il farmaco di scelta dell ipotiroidismo Assorbimento gastrointestinale (tenue) (75-80%) Numerosi condizioni alterano l assorbimento e il metabolismo del farmaco Assunzione al mattino a digiuno Trasformazione periferica (desiodasi) in T3 (forma metabolicamente attiva)

93 Ipotiroidismo subclinico: raccomandazioni pratiche Di base l ipotiroidismo subclinico (TSH < 10 mu/l) non richiede trattamento Il trattamento può essere indicato in caso di: iperlipidemia sintomatologia conclamata di ipotiroidismo Iperplasia tiroidea TPOAb elevati L unica condizione in cui il trattamento è indicato nell adulto è la GRAVIDANZA

94 Grazie per l attenzione