FIBRILLAZIONE ATRIALE: UP TO DATE

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1 Divisione Clinicizzata di Cardiologia Universita di Verona Direttore Prof C Vassanelli FIBRILLAZIONE ATRIALE: UP TO DATE QUALI FARMACI ANTIARITMICI? PER IL RITMO O PER LA FREQUENZA? DOTT G MORANI

2 La dinamica dei flussi ionici transmembrana determina il potenziale d azione Proteine macromolecolari Alta selettivita ione specifica Sensibili a vari stimoli ( tempo, voltaggio, concentrazione Ionica ) Cambiamento conformazionale Attivazione/inattivazione

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4 -Morfologia -Soglia -Gap junction

5 COSA DETERMINA IL PASSAGGIO DA RITMO SINUSALE A FIBRILLAZIONE ATRIALE?

6 Aritmogenesi Formazione dell impulso Turbe della Conduzione dell impulso Clinicamente difficili da distinguere Condividono talora i meccanismi elettrofisiologici

7 Turbe della formazione dell impulso spesso riconducibili a livello cellulare Automatismo ( NSA,AV,Purkinjie fisiologico, altre cellule se fenomeni patologici inducono parziale depolarizzazione es. ischemia ) Trigger ( oscillazioni del potenziale di membrana che se raggiungono valore soglia possono generare nuovo potenziale d Azione EAD, DAD e possono innescare aritmie )

8 Attivita triggerata : EAD ( fase 4, tossicita digitalica ) DAD ( fase 3, LQTS congenito e acquisito)

9 Turbe della conduzione dell impulso Riconducibili ad una struttura multicellulare fino ad un livello strutturale, anatomico ( substrato ) ostacolo alla conduzione ritardo di conduzione blocco unidirezionale favoriscono fenomeni di RIENTRO Meccanismo comune a piu aritmie ( FA,FLA,TPSR, TV monomorfe cicatriziali)

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11 Obiettivi Elettrofisiologici della terapia antiaritmica Sopprimere l automatismo anomalo Prevenire l attivita triggerata Modificare la conduzione Prolungare la refrattarieta

12 Meccanismi elettrofisiologici dei farmaci antifibrillatori (su rientro) Prolungamento WL : aumento delle dimensioni del circuito, si riduce il n di circuiti possibili in atrio, maggiore probabilita statistica che si esauriscano contemporaneamente Allargamento Gap eccitabile : minor possibilita che il fronte d onda incontri tessuto relativamente refrattario minor possibilita rallentamento della conduzione e frammentazione in altre onde

13 Nature,2002

14 Meccanismi elettrofisiologici II (su attivita focale) Soppressione attività focale: Automatica Triggerata (Vene polmonari, Vena cava superiore, vena di Marshall)

15 Meccanismi elettrofisiologici III Attivita Antiadrenergica: per f.a. ad innesco mediato da scarica adrenergica (f.a.p. da stress, sforzo fisico) Attività Vagolitica: per f.a.p. scatenate da vago (mediate da Ach)

16 QUALI FARMACI?

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18 Antiaritmici di Classe I Bloccanti canale del Na+ Rallentamento V conduzione (IC>IA>IB) Deprimono l automatismo IC azione prevalente su INa, lieve su IK prolunga la refrattarieta senza allungare QT IB non azione su tessuto atriale IA blocca canali K+ e allunga QT,azione modesta su INa

19 Fast Response Action Potential Phase 0: Upstroke Membrane Potential (mv) Time (msec) I K1 Na + activation gate inactivation gate I Na

20 Classe IC: Flecainide Farmacocinetica: os emivita 7-19 h, picco dopo 2-3 h,non influenzato da cibo metabolismo epatico, escrezione renale 30% Farmacodinamica: Potente inibitore canali del Na + (soprattutto vie di conduzione QRS) Modesto effetto su IK e ICa ( prolungamento refrattarieta, meccanismo interruzione fa) Effetto inotropo negativo Non antiadrenergico

21 Studi di efficacia con flecainide in acuto Studi Pazienti % conversione a RS con FLECAINIDE % conversione a RS con ALTRI FARMACI Donovan (1991) 51 57% 14% PLACEBO Donovan (1995) 34 59% 22% PLACEBO 34% AMIODARONE Martinez (2005) % 72% PROPAFENONE 64% AMIODARONE Reisenger (2004) % 50% IBUTILIDE (p=ns)

22 Studi di efficacia con flecainide come profilassi Efficacia superiore al placebo in percentuali varie : 31-61% vs 7-39% Si ricorda il blando effetto anticolinergico ( spesso si associa digitale o beta bloccante ) Effetto uso dipendenza per cui si accentua effetto con incremento fc consigliabile cicloergometro allo steady state No in gravidanza

23 Propafenone Farmacocinetica: ev picco plasmatico al 10, dimezzamento al 20 ; os emivita 7h ( 12-32h in met lenti) picco 2-3h Farmacodinamica: Inibizione canali del Na + con depressione V conduzione Modesto blocco IK e ICa con lieve prolungamento PRE Effetto inotropo negativo (non spiccato) Azione antiadrenergica (modesta componente beta-bloccante).

24 Studi di efficacia con il propafenone in acuto STUDI PAZIENTI % CONV.RS CON PROPAFENONE % CONV. RS CON ALTRI FARMACI Bellandi (1995) 98 91% 32% PLACEBO Suttorp (1990) 40 55% 90% FLECAINIDE Martinez (2000) % 90% FLECAINIDE Kingma (1992) 20 55% 86% FLECAINIDE Negrini (1994) 31 87% 80% AMIODARONE (p=ns) Martinez (2000) % 64% AMIODARONE (p=ns a 24h)

25 Studi di efficacia con il propafenone come profilassi Vari studi randomizzati documentano efficacia superiore a placebo, da 50 a 77% nel Mantenimento del RS e simile a Sotalolo, Chinidina, Flecainide Studio recente RAFT documenta efficacia dose dipendente nella prevenzione della FA Da ricordare il dosaggio che deve essere adeguato 10-12mg/kg

26 EFFETTI COLLATERALI CLASSE IC(6%) In genere modesti EXTRAcardiaci Gastroenterici: nausea,stipsi, sapore metallico ( propafenone) Broncospasmo ( propafenone ) SNC: Vertigini, stordimento cefalea diplopia (flecainide) Cardiovascolari Ipotensione Scompenso cardiaco ( piu potente flecainide ) Proaritmici: sincronizzazione fibrillazione atriale in flutter atriale 1:1 o 2:1 (3 5 %) Peggioramento conduzione sottohissiana (QRS) BAV TVS ( rara)

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28 Diapositiva 56

29 CONTROINDICAZIONI Derivano essenzialmente dall azione potente inotropa negativa e depressione V conduzione - BBS o blocco bifascicolare - FE<40% - SSS

30 SCHEMA POSOLOGICO In acuto ev ( CLASSE I A per FA < 48 h II A per FA > 48 h) Propafenone 2 mg/kg in 10 min seguito da 0,007 mg/kg/min per max 2 h Flecainide ev 1,5-2 mg/kg in 10 min (max 150mg) Con monitoraggio ECG ( allargamento QRS non > 30% ) e PA e per os ( pill in the pocket ) previo test tollerabilita in ospedale Propafenone mg assunzione unica Flecainide 300 mg assunzione unica

31 Come profilassi per os Non e necessaria l ospedalizzazione Controllo ECG prima di incrementare dosaggio ( allargamento ECG NON superiore a 20%) Incremento dosaggio non prima di 3gg Cicolergometro allo steady state Appaiono farmaci con Indicazione I A in assenza di cardiopatia o con lieve cardiopatia

32 CHINIDINA CLASSE I A Inibizione canale del Na+(rallentamento V conduzione- QRS) Inibizione canale K+ (allungamento ripolarizzazione- QT) Scarso effetto inotropo negativo.vasodilatazione Studi di confronto su efficacia in acuto: Zehender 92 : 20 pz chinidina 55% amiodarone os 60 % Hohnloser 95: 25 pz chinidina 60% sotalolo os 20 % Halinen 95: 28 pz chinidina 86% sotalolo os 52% Kerin 96: 17 pz chinidina 47% amiodarone 44%

33 CHINIDINA Solo per os Effetto vagolitico Effetti collaterali gastroenterici Effetti proaritmici (Qt lungo e TdP anche a dosi terapeutiche)

34 Una metanalisi (Coplen, circulation 1990) condotta su 6 studi ha evidenziato : Efficacia nel mantenimento RS doppia vs placebo Mortalita tripla vs placebo ( 2,9 % vs 0,8% ) Limiti : datazione studi ( dal 66 a 84 ) Non differenziata mortalita aritmica

35 Rimane possibile uno spazio per l impiego in acuto per la cardioversione farmacologica Digitale ev + 1cp chinidina + 1 cp dopo 2h + 1 cp dopo 2h poi 1cp ogni 6h Fondamentale ambiente protetto

36 Classe III Bloccanti del Canale del K+ Carattere fondamentale e prolungamento APD ( QT! ) senza alterare V conduzione Sotalolo, Ibutilide, Dofetilde selettivi per I Kr Amiodarone e azimilide non selettivi I Kr e I ks Sotalolo proprieta beta-bloccanti Amiodarone azioni di classe I, II, IV

37 Fast Response Action Potential Phase 2: Plateau Membrane Potential (mv) Time (msec) I K1 K + I K I Ca2+ Ca 2+

38 Ibutilide:Meccanismo di Azione Na Ca Slow Na + (Ibutilide) plateau K + (altri farmaci di classe 3) V Max + - QRS APD Action Potential Duration QT T N Ripolarizzazione

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40 Effetto Proaritmico Classe III Rischio reale legato ad allungamento QT è la TdP Piu spesso legata ad inibizione selettiva Ikr e uso dipendenza inverso Chinidina anche a dosi terapeutiche Sotalolo dose dipendente Ibutilide significativo Dofetilide significativo Da 1 fino a 8%! Amiodarone raro Fattori predisponenti: bradicardia,ipokaliemia,lqt CVEL,sesso femminile, farmaci

41 Amiodarone Farmacocinetica: elevata liposolubilita quindi vol.di distribuzione Lento steady state e lento wash out ( 50gg ) Met epatico DEA ( attivo) Farmaco dotato di azione complessa comune a piu classi. Azione piu potente di classe III e classe I Azione modesta di classe II e IV

42 Farmacodinamica Azione comune alle quattro classi Classe I : inibizione INa stato inattivato con rapida dissociazione in diastole - ev. allarg QRS f.c. dip. Classe II : beta-bloccante Classe III : inibizione IK aspecifico prolunga APD ( QT!) Classe IV : inibizione ICa f.c. dip. inibizione NSA enav Azione piu veloce e su tessuti Ca dipendenti NAV e NSA, Piu lenta di Classe III Azione piu potente di Classe I e III, modesta di classe II e IV

43 Effetti collaterali Nei vari trial sospensione fino al 20-25% dei casi Tiroide (ipo iper tiroidismo 7% 1,4 %) Polmone ( Fibrosi interstiziale 1,6 %) Epatite ( anche acuta se ev., 1%) Depositi corneali ( reversibili) e visione colorata; fotosensibilizzazione SNC ( ansieta tremore cefalea neuropatia perif 0,5 %) Lancet, Metanalisi Trials, 1997

44 Effetti collaterali cardiaci Bradiaritmici ( 2,4 %, az di classe II e IV ) Tdp ( rare, azione di Classe III) Ipotensione Minimo effetto inotropo negativo

45 Schema posologico Ev in acuto: 5mg/kg in un ora poi seguiti se necessario da 15mg nelle 24 h Os: mg /die.non utile in acuto per la lentissima cinetica NB: evidenze recenti su azione anti remodeling legata all attivita sui canali del Ca++ L e T

46 Sotalolo ( L,D sotalolo) Proprieta beta-bloccanti ( classe II ) legate a a l isomero Si evidenziano gia a dosaggi bassi Proprieta di classe III legate a l e d isomeri Evidenti a dosi piu elevate ( > 160mg ) Azione su NAV e NSA, inotropo negativo ( classe II ) E su refrattarieta atriale e ventricolare QT ( classe III ) Nessuna azione V conduzione ( classe I)su QRS e HV Effetto uso dipendenza inverso

47 Sotalolo Buon assorbimento orale Escrezione renale Emivita 15h ( 2cp / die talora 1 sola) Effetti avversi Bradiaritmie ( az su NSA NAV ) Depressione funz. Ventr Tdp (1-8%), dose dipendente, piu spesso se ipok o IR

48 Confronto in acuto Martinez,Circulation 2000

49 Mantenimento RS NEJM,2000

50 NEJM, 2005

51 Come profilassi antiaritmica nel mantenimento del ritmo Sinusale emerge sostanzialmente una efficacia sovrapponibile tra Propafenone,Flecainide,Sotalolo e Chinidina con un Successo nel 50% dei casi circa Migliore appare l efficacia antiaritmica dell Amiodarone ( 50 83%)

52 Cardiopatia strutturale No (minima) Flecainide Propafenone Sotalolo SI HF CAD Ipertensione Amiodarone Dofetilide Sotalolo LVH >14mm Amio < 14mm Fleca Propa Amiodarone Dofetilide Disopiramide Chinidina Opzioni Non farmacologiche Amiodarone Dofetilide Disopiramide Chinidina Sotalolo Amio Dofetil Circulation 2001

53 Rhythm control OR Rate control?

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55 RISCHI E BENEFICI ( TEORICI ) DELLE DUE STRATEGIE RATE CONTROL RHYTHM CONTROL Regolarita ritmo NO SI Palpitazioni persistenza riduzione QOL immodificata migliorata Tolleranza sforzo immodificata migliorata Rischio HF ridotto ridotto Proaritmia minimo significativo Tromboembolismo significativo significativo

56 Studi principali AFFIRM 4060 pts RACE 522 pts PIAF 252 pts STAF 200 PAF2 141

57 Percentuale di pz per trial PAF2 3% STAF 4% PIAF 5% RACE 10% PAF2 STAF PIAF RACE AFFIRM AFFIRM 78%

58 Percentuale pz/anno per trial PAF2 1% STAF 2% PIAF 2% RACE 7% PIAF RACE AFFIRM PAF2 STAF AFFIRM 88%

59 Drugs,2002

60 Drugs,2002

61 CONFRONTO TRA GLI STUDI: SIMILITUDINI E DIFFERENZE nel DISEGNO Numero pts Durata follow-up Outcome

62 CONSIDERAZIONI SUI RISULTATI SOPRAVVIVENZA e cause di morte (vantaggi RS cancellati da svantaggi AA) STROKE (warfarin in RS!) QUALITA DI VITA

63 LIMITI DEGLI STUDI SELEZIONE pts Assenza ALGORITMO trattamento farmacologico gruppo RS Interruzione TERAPIA ANTICOAGULANTE in gruppo RS

64 RATE CONTROL

65 FARMACI PER CONTROLLO DELLA FREQUENZA La f.c. adeguata e difficile da definire. Un criterio possibile: < 80/min a riposo < 90% massimale da sforzo prevista per l eta ( empiricamente /min)

66 Funzione filtrante del NAV Fattori limitanti la conduzione del NAV : 1. stato fisiologico; 2. sistema neurovegetativo; 3. entita conduzione occulta; 4. farmaci Frequenza Ventricolare in genere b/min, con r-r molto irregolari Possibile aberranza di conduzione

67 Digitale: meccanismo vagomimetico,depressione NAV ( V cond Nav e pre atriale ) discretamente efficace a riposo, no sotto sforzo Effetto inotropo positivo. Lento in acuto (ore) Verapamil: Ca 2+ antagonista, discreto effetto inotropo negativo e depressivo su NSA e NAV (V e PRE NAV). Rapido in acuto (min.).dose 5-15mg ev Diltiazem: Ca 2+ antagonista simile a Verapamil un po meno potente.dose 0,25mg ev Atenololo: ß-bloccante con buon effetto cronotropo ed inotropo negativo.riduce pero tolleranza sforzo Amiodarone: l effetto piu precoce via ev. e quello dromotropo negativo

68 CVEL versus CV farmacologica Vantaggi Svantaggi eff. inotropo neg. proaritmico lentezza Farmaci no anestesia pill in the pocket accettabilità del pz. efficace solo se FA di breve durata CVEL effetto immediato alta efficacia sicurezza in pz. emod. instabili anestesia generale

69 Monophasic shock Biphasic shock 70 Efficacy

70 Pretrattamento farmacologico Propafenone non significativo (Bianconi, Jacc 2006) Flecainide incrementa la soglia (Van Gelder IC, Am J Card 1989) Procainamide non significativo ( Jacobs, Am J Cardiol 1998 ) Classe III riduce la soglia Nifekalant ( Hayashy, J Card Electr 2005) Ibutilide (Oral H, NEJM 1999) Sotalolo ( Lai LP, JACC 2000)

71 Possibile ruolo antiaritmico di ACEi e Bloccanti recettore AT1 Angiotensina II possibile ruolo nel rimodellamento anatomico ed elettrico dell atrio trigger per proliferazione dei fibroblasti e per ipertrofia dei miociti -> Fibrosi e Ipertrofia favorisce accorciamento AERP durante pacing atriale L inibizione del RAS pare il meccanismo fondamentale con ACE inibitori o antagonisti del Recettore per l angiotensina Puo interferire favorevolmente con il substrato fisiopatologico della FA e prevenire le recidive-

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73 Kaplan-Meier estimates of the percentage of patients remaining free from recurrence of atrial fibrillation Madrid, A. H. et al. Circulation 2002;106:

74 Possibili meccanismi anti AF di ACEi e ARB Riduzione stretch atriale Riduzione fibrosi interstiziale Riduzione overload di Ca Eliminazione riduzione AERP Meccanismo elettrofisiologico diretto

75 Algoritmo in fap o fa persistente No (minima) Flecainide Propafenone Sotalolo Amiodarone Dofetilide Cardiopatia strutturale HF CAD Ipertensione LVH >14mm Amiodarone Sotalolo Dofetilide SI Amiodarone Dofetilide Amiodarone Disopiramide Chinidina Opzioni Non farmacologiche Disopiramide Chinidina Circulation 2001)

76 Grazie per l attenzione Grazie per l attenzione

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80 Mechanism of Reentry

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82 Placebo 1+0.5mg 1+1mg Flutter Fibrillation