Quale terapia insulinica per quale tipo di paziente

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1 Quale terapia insulinica per quale tipo di paziente

2 Il diabete autoimmune dell adulto Il diabete autoimmune dell adulto (Latent Autoimmune Diabetes of Adult, LADA) è un entità nosologica relativamente recente e per la quale a tutt oggi sono evidenziati solo alcuni tratti distintivi, senza tuttavia pervenire a una chiara definizione clinica, in quanto fenotipicamente sembra collocarsi in una posizione intermedia tra diabete di tipo 1 e 2. Sotto il profilo patogenetico ancora aperta è la questione se condivida lo stesso percorso ascrivibile al tipo 1 differenziandosene solo per la velocità di progressione o sia contraddistinto da un peculiare background. Un aspetto interessante nella diagnostica di tale entità sta in particolar modo nel chiarire quale sia l atteggiamento terapeutico migliore da offrire. Soprattutto oggi, dove affianco alla medicina basata sulle evidenza con il suo corollario di linee guida, si affaccia sempre più frequentemente una medicina più personalizzata, dove le scelte terapeutiche scaturiscono dal corretto inquadramento fenotipico e genomico del paziente. In questo quadro l incontro con un paziente LADA è particolarmente intrigante come sfida, in particolare per le scelte terapeutiche e dove un attenta valutazione dell andamento delle glicemie influenzerà in modo importante la scelta dei farmaci e del profilo terapeutico insulinico da scegliere.

3 Presentazione del caso Donna di 45 anni, coniugata con 3 figli. Casalinga, molto curata nella persona. Diabetica dal 2007 Controllo metabolico scadente (HbA 1c 8,5) Frequenti episodi di ipo- e iperglicemie

4 Anamnesi e indagini diagnostiche (1) Comparsa di diabete gravidico durante il III trimestre della terza gravidanza (38 anni) che viene trattato con terapia insulinica. Parto alla 36sima settimana per la comparsa di gestosi acuta (peso del nascituro 3,3 kg). Alla dimissione per il persistere delle iperglicemie viene diagnosticato un diabete mellito di tipo 2 post-gravidico e la paziente è inviata a un Centro antidiabetico (CAD). Al CAD inizia terapia con metformina 1000 mg ai pasti principali. Dopo 3 mesi ritorna a controllo presso la nostra UO di Diabetologia.

5 Anamnesi e indagini diagnostiche (2) Esame obiettivo -altezza 164 cm, peso 62,6 kg, BMI 23,5 -PA 105/70 mmhg -nulla degno di nota all esame clinico generale Esami di laboratorio alla dimissione dopo l ultima gravidanza glicemia 146 mg/dl creatininemia 0,55 mg/dl HbA 1c 6,0% colesterolo 192 mg/dl trigliceridi 48 mg/dl insulina 2 (2,6-4,9 µui/ml) C-peptide 1,2 (1,1-5,0 ng/ml) microalbuminuria 6,8 mg/l urine ketoni - +++

6 Anamnesi e indagini diagnostiche (3) Esami di laboratorio dopo 3 mesi di terapia CAD glicemia 181 mg/dl creatininemia 0,61 mg/dl HbA 1c 7,6% colesterolo 186 mg/dl trigliceridi 51mg/dl microalbuminuria 10 mg/l urine ketoni - ++ Alla luce di questi esami si rende necessaria una rivalutazione diagnostica per capire se sia veramente un diabete di tipo 2 o se invece si tratti di un tipo 1 misconosciuto o un LADA o un MODY. La presenza di chetosi, l età e i valori di insulina e C-peptide tendenzialmente ridotti o normali/bassi sono a favore di un possibile LADA. Per tale sospetto la paziente viene rinviata a controllo dopo 3 mesi con la stessa terapia e la richiesta dei seguenti esami: anticorpi anti-gada e insulinemia/c-peptide, oltre alla routine inclusa la glicata.

7 Caratteristiche cliniche differenziali DMT1/DMT2/LADA/MODY TIPO 1 TIPO 2 LADA/NIRAD MODY Prevalenza ~0,3% pop. generale ~5% pop. generale Sintomatologia Acuta e severa Modesta o assente Tendenza alla chetosi Comune Assente ~4,5% pop. diabetica A metà strada tra il tipo 1 e il tipo 2 Infrequente e spesso modesta ~2-5% pop. diabetica Modesta o asintomatica Rara Obesità +/ >90% +/ +/ Età all esordio Spesso <30 anni Generalmente >40 anni >35 anni <25 anni Insulina circolante Ridotta o assente Normale o aumentata Ridotta o normale Normale Autoimmunità Presente Assente Presente Assente Altro Entro 6 aa terapia insulinica Autosomica dominante Terapia Insulina IpoOrali/Insul IpoOrali/Insul Sulfaniluree Standard Italiani 2009/2010 AMD/SID. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8; Genetics of type 2 diabetes mellitus: status and perspectives. Diabetes Obes Metab 2005;7:122-35; ADA (American Diabetes Association): Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, 2009.

8 LADA: stato attuale delle conoscenze Diagnosi Per la diagnosi di LADA si sono fissati arbitrariamente alcuni cut off: oltre la presenza del marcatore anticorpale (preferibilmente GADA), l età >35 anni, l insulino-indipendenza per almeno 6 mesi dalla diagnosi. Attualmente molti medici richiedono gli anticorpi GADA se sospettano il LADA sulla base del peso corporeo, per cui i pazienti diabetici normopeso sono spesso sottoposti a valutazione degli anticorpi. D altra parte questo approccio non prende in considerazione gli studi che testimoniano la presenza di soggetti LADA sovrappeso e obesi. Un recente studio prospettico ha proposto un alternativa clinica al fine di evitare di perdere il 70% dei LADA in seguito all utilizzo del solo indice di massa corporea. Gli autori hanno proposto un questionario a 5 entrate: età di insorgenza <50 anni, insorgenza clinica caratterizzata da sintomi acuti, BMI alla diagnosi <25, storia personale e familiare di malattie autoimmuni. La presenza di almeno 2 di questi parametri garantirebbe un valore predittivo negativo del 99%, una sensibilità del 90% e una specificità pari al 71%. Tale approccio potrebbe essere inficiato da una non accurata definizione dei sintomi di esordio o dalla lacunosa conoscenza della propria storia familiare o personale. Buzzetti R, et al. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8

9 Follow-up (1) A causa di problemi familiari, la paziente torna a controllo dopo quasi 2 anni (2009), ma con gli esami richiesti e la seguente terapia (metformina 1000 mg x 2, gliclazide 60 mg/die). Esami di laboratorio: glicemia 150 mg/dl creatininemia 0,63 mg/dl HbA 1c 7,9% colesterolo 153 mg/dl trigliceridi 64 mg/dl insulina 1,8 (2,6-4,9 µui/ml) C-peptide 0,9 (1,1-5,0 ng/ml) microalbuminuria assente urine ketoni glicosuria +++ anticorpi anti-gada 47,09 (vn <0,9 U/l) Diagnosi: LADA/NIRAD

10 Follow-up (2) A questo punto si rende necessario rivalutare la terapia in atto. La conferma della sulfanilurea appare sicuramente non adeguata in questo contesto. Le sulfaniluree, specie quelle a lunga durata d azione, non preservano la funzione beta cellulare e potrebbero promuovere il processo autoimmunitario (apoptosi) (Fourlanos S, et al. Diabetologia 2005;48: ). La metformina inibisce la gluconeogenesi epatica e rende il fegato più sensibile all insulina; è il farmaco di scelta nei pazienti LADA obesi o in sovrappeso (Fourlanos S, et al. Diabetologia 2005;48: ). La terapia con piccole dosi di insulina invece induce tolleranza immunologica e sopprime la cascata immunitaria, riduce l espressione antigenica sulle beta-cellule con inattivazione della risposta delle cellule T, protegge le beta-cellule dall apoptosi e dalla necrosi, previene la distruzione beta-cellulare in quanto le mette a riposo funzionale (Maruyama T, et al. Ann N Y Acad Sci 2003;1005:362-9). Si decide quindi di iniziare una terapia basal plus, metformina 1000 x 3 + levemir 9 UI bedtime.

11 Danno apoptotico da sulfaniluree β-cellule pancreatiche prima (A) e dopo (B) 18 ore di incubazione con tolbutamide A B Rustenbeck I, et al. Biochem Pharmacol 2004;67(9):

12 Effetti della metformina sulle beta-cellule Beta-cellule di diabetici di tipo 2 osservate al microscopio elettronico non esposte alla metformina (sinistra) (n=4) o trattate per 24 ore con la metformina (destra). Dopo esposizione alla metformina si vede la maggior presenza di granuli secretori (ingrandimento x16.000) Marchetti P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(11):

13 C-peptide (ng/ml) Tokyo study Multicenter prevention trial of slowly progressive type 1 diabetes with small dose of insulin (the Tokyo study): preliminary report Maruyama T, Shimada A, Kanatsuka A, et al. Ann N Y Acad Sci 2003;1005:362-9 Trial multicentrico che ha valutato gli effetti di piccole dosi di insulina nella prevenzione del danno immunologico beta-cellulare. Lo studio è stato condotto per 4 anni e piccole dosi di insulina sono state confrontate alle sulfaniluree. Dopo 48 mesi il C-peptide plasmatico si riduce significativamente nel gruppo trattato con sulfaniluree rispetto a quello con piccole dosi di insulina Sulfaniluree 15 Insulina Alla registrazione A 48 mesi Periodo di follow-up

14 Tokyo study: conclusioni La terapia con piccole dosi di insulina: induce tolleranza immunologica e sopprime la cascata immunitaria riduce l espressione antigenica sulle beta-cellule con inattivazione della risposta delle cellule T protegge le beta-cellule dall apoptosi e dalla necrosi previene la distruzione beta-cellulare in quanto le mette a riposo funzionale Riassumendo, raccomandiamo di evitare il trattamento con sulfaniluree e invece somministrare insulina a tutti i pazienti NIDDM con elevati titoli anticorpali GADA

15 Follow-up (3) Si decide per una terapia basal - Metformina 1000x3 + Levemir 9 UI bedtime Data BMI Creat HbA1c Col. Tg PA Terapia 01/ ,67 7, /80 Metformina + Levemir 10/ ,62 7, / 70 Metformina + Levemir

16 Follow-up (4) Al controllo di ottobre la paziente riferisce frequenti episodi di epigastralgia, sospende la metformina e inizia terapia con analogo rapido ai pasti Data BMI Creat HbA1c Col. Tg PA Terapia 04/ ,58 8, /80 NovoRapid + Levemir 10/ ,62 8, /70 NovoRapid + NovoMix50 + Levemir

17 Follow-up (5) Nonostante la terapia insulinica intensiva il compenso è scadente e i controlli domiciliari, fatti con scrupolo e regolarità, evidenziano numerosi cali e iperglicemie. Allo scopo di rivalutare con più attenzione il rapporto tra stile di vita e glicemia, si prescrive alla paziente la compilazione per una settimana di un diario alimentare e delle attività giornaliere e contemporaneamente l applicazione di un apparecchio per il monitoraggio in continuo della glicemia (CGM).

18 Monitoraggio in continuo della glicemia Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose: meta-analysis of randomised controlled trials using individual patient data Pickup JC, Freeman SC, Sutton BMJ 2011;343:d3805

19 Figure Legend: Comparative effectiveness and safety of methods of insulin delivery and glucose monitoring for diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis Ann Intern Med 2012;157(5):

20 Standard di cura del diabete secondo l American Diabetes Association (2012) Diabetes Care 2012 January;35 Suppl Continuous Glucose Monitoring (CGM) used in conjunction with intensive insulin regimens can be a useful tool to lower HbA1c level in selected adults (age 25 years) with type 1 diabetes. (A) Although evidence for improvement of HbA1c is weaker in children, teens and younger adults, CGM may be helpful in these groups. Success correlates with adherence to ongoing use of the device. (C) CGM may be a supplemental tool to SMBG in those patients with hypoglycemia unawareness and/or frequent hypo/hyperglycemic episodes. (E) ADA evidence grading system for clinical practice recommendations; level of evidence ranges from high to low where: A, Clear evidence from well-conducted, generalizable, randomized controlled trials; B, Supportive evidence from well-conducted cohort studies; C, Supportive evidence from poorly controlled or uncontrolled studies; E, Expert consensus or clinical experience.

21 Standard italiani per la cura del diabete mellito (SID-AMD)

22 Follow-up (6) Dal CGM si evidenzia che le alterazioni maggiori sono nel tardo pomeriggio/prima di cena. La paziente non effettua alcuno spuntino nel pomeriggio e l intervallo di tempo tra pranzo e cena è piuttosto ampio, per cui si decide di aumentare la premiscelata 50/50 di pranzo. Se al prossimo controllo previsto dopo 6 mesi non si dovesse ottenere un significativo miglioramento si consiglierà l applicazione del microinfusore.

23 CSII vs MDI metanalisi di 12 studi randomizzati Pickup J, et al. Diabetes Care 2002;25:593-8 CSII = 301 pazienti, MDI = 299 pazienti Durata degli studi: 2,5-24 mesi Rispetto ai pazienti trattati con MDI, nei pazienti trattati con CSII l HbA 1c è inferiore dello 0,5 % il fabbisogno insulinico è ridotto del 14% la variabilità glicemica è inferiore

24 Letteratura scientifica Diabetes Care 2003;26: Weissberg-Benchell et al., in una metanalisi che ha incluso 52 studi, pubblicati fra il 1979 e il 2003, per un totale di 1547 pazienti, hanno evidenziato: La terapia con CSII è associata a un miglioramento significativo del controllo glicemico (valutato sia come emoglobina glicata sia come valori glicemici medi), con un miglioramento più marcato in coloro che utilizzavano il microinfusore da più di un anno. È stata osservata una riduzione significativa del fabbisogno insulinico. Rispetto alle possibili complicazioni dovute alla terapia con CSII, sono stati osservati una riduzione delle ipoglicemie, sia moderate sia gravi, e un modesto aumento degli episodi di chetoacidosi.

25 A1c Numero di eventi ipoglicemici Comparison of a multiple daily insulin injection regimen (basal once-daily glargine plus mealtime lispro) and continuous subcutaneous insulin infusion (lispro) in type 1 diabetes: a randomized open parallel multicenter study Diabetes Care 2009;32(7): CSII MDI

26 Standard italiani per la cura del diabete mellito (SID-AMD)

27 Conclusioni Il diabete mellito è una malattia multifattoriale con ampia eterogeneità di presentazioni. Il riconoscimento di questa eterogeneità comporta sempre di più l acquisizione di comportamenti terapeutici più personalizzati, nell ambito degli schemi proposti dalle linee guida, peraltro in continua evoluzione. Questo caso dimostra ancora una volta che nella valutazione multidimensionale del paziente e nella scelta della terapia più adatta, il riconoscimento del comportamento della glicemia e della sua variabilità, alla luce degli stili di vita del paziente, sia ormai un esigenza imprescindibile. L uso regolare dell autocontrollo glicemico, amplificato dal progresso tecnico sia in termini di software per l elaborazione dei dati sia in termini di progressi tecnologici come hardware (es. CGM), consente oggi la scelta terapeutica più adeguata alle caratteristiche del paziente.

28 Bibliografia American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2009;32 Suppl 1:S62-7. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2012 January;35 Suppl. Buzzetti R, Capizzi M, Tuccinardi D. Il diabete autoimmune dell adulto (LADA): stato attuale delle conoscenze. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8. Hansen L, Pedersen O. Genetics of type 2 diabetes mellitus: status and perspectives. Diabetes Obes Metab 2005;7: Maruyama T, Shimada A, Kanatsuka A, et al. Multicenter prevention trial of slowly progressive type 1 diabetes with small dose of insulin (the Tokyo study): preliminary report. Ann N Y Acad Sci 2003;1005: Pickup J, Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2002;25(3): Standard Italiani 2009/2010 AMD/SID. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8.