Istituto Veneto di Scienze, Lettere ed Arti. 15 Marzo 2007

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1 Istituto Veneto di Scienze, Lettere ed Arti 15 Marzo 2007

2 Genoma umano: illusioni, realta, prospettive Giuseppe Borsani Universita' degli Studi di Brescia

3 Il corpo umano e costitutito da circa 100 trilioni di cellule ( !!!) All interno del nucleo di ogni cellula ci sono 23 coppie di cromosomi

4 Ogni cromosoma e costituito da una lunghissima molecola di DNA DNA TACAGAGATGCAC TGCTGCCTCGATGC TGCATCGATCGATC ATCATCTGACTGGA CATCTACTGACGTA GAATATCGCGCTC Cromosoma - Il DNA e una molecola lineare costituita dalla ripetizione di quattro semplici elementi, i nucleotidi, indicati con le lettere A, C, G, T

5 - Sommando le dimensioni delle 23 diverse molecole di DNA (i cromosomi) presenti in una singola cellula, si arriva ad un totale di oltre nucleotidi!!! - Se fosse stampata su carta, una serie di 3 miliardi di lettere occuperebbe circa 200 volumi delle dimensioni dell elenco telefonico di Manhattan!!!

6 Il gene -Un gene e una porzione del genoma e tipicamente ha una dimensione di alcune decine di migliaia di nucleotidi - Ogni gene contiene le istruzioni per assemblare una delle proteine necessarie per la costituzione ed il funzionamento delle cellule del nostro organismo

7 Progetto Genoma Umano Determinare l ordine (la sequenza) dei nucleotidi all interno del nostro DNA

8 Istruzioni per costruire una Ferrari di Formula 1 DNA Uomo Ferrari F2007

9 How to build a Homo sapiens Gemelli monozigoti How to build a Homo sapiens

10 Progetto genoma pubblico Progetto genoma privato (Celera Genomics) Francis Collins Craig Venter

11 Dati salienti sul genoma umano Numero di geni annotati:

12 PANTHER Pie Chart Proteine a funzione ignota

13 Abbiamo due copie per ogni gene del genoma Cromosoma 7 Gene A Cromosomi omologhi Cromosoma di origine paterna Cromosoma di origine materna

14 Omozigosi E presente la stessa versione (allele) del gene sui due cromosomi omologhi Eterozigosi Sono presenti due diverse versioni (alleli) del gene sui due cromosomi omologhi Proteina A1 Proteina A1 Proteina A1 Proteina A2 A1 A1 A1 A2

15 Nella popolazione possono esistere numerosi alleli di uno stesso gene A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 Alcuni di essi, gli alleli mutanti, codificano per proteine con funzionalita ridotta o assente

16 Malattie genetiche monogeniche (mendeliane) - Si tratta di circa 3500 diverse patologie ciascuna dovuta a una mutazione in un singolo gene - Sono definite malattie rare (orfane) anche se, considerate nel loro insieme, colpiscono una percentuale rilevante di individui (circa il 1-2 % dei nati vivi in Italia)

17 Malattie genetiche dominanti Basta una sola copia del gene mutato per sviluppare la malattia Malattie genetiche recessive Entrambi le copie del gene devono essere mutate per sviluppare la malattia A1 A9 A10 A10

18 Frequenza delle piu comuni malattie genetiche monogeniche in Gran Bretagna Autosomal recessive Autosomal dominant Familial hypercholesterolemia 2.0 Adult polycystic kidney disease 0.8 Multiple exostoses 0.5 Huntington's disease 0.5 Neurofibromatosis 0.4 Myotonic Dystrophy 0.2 Congenital spherocytosis 0.2 Polyposis coli 0.1 % individui affetti su 1000 Cystic fibrosis 0.4 Alpha-1-antitrypsin deficiency 0.2 Phenylketonuria 0.1 Congenital adrenal hyperplasia 0.1 Spinal muscular atrophy 0.1 Sickle cell anaemia 0.1 beta-thalassaemia 0.05 X-Linked recessive Fragile X syndrome 0.5 Duchenne muscular dystrophy 0.3 X-linked ichthyosis 0.2 Haemophilia A 0.1 Becker muscular dystrophy 0.05 Haemophilia B 0.03

19 Genoma umano Illusioni Realta Prospettive

20 Human Genome Project Geni malattia identificati dal 1981 al 2000

21 Science 252: (1991) Complementary DNA sequencing: expressed sequence tags and human genome project M. D. Adams, J. M. Kelley, J. D. Gocayne, M. Dubnick, M. H. Polymeropoulos, H. Xiao, C. R. Merril, A. Wu, B. Olde, R. F. Moreno, A. R. Kerlavage, W. R. McCombe, J. C.Venter Dr. Craig Venter Section of Receptor Biochemistry and Molecular Biology, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, MD.

22 Acondroplasia Il gene coinvolto nell' acondroplasia (nanismo) si trova sul cromosoma 4 e contiene l'informazione per produrre una proteina chiamata "recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3 (FGFR3) Verne Troyer Yao Ming

23 Grazie i dati generati dal progetto genoma sono stati identificati i geni mutati in circa 2000 malattie genetiche - E possibile effettuare una precisa diagnosi molecolare - E possibile studiare le basi molecolari della patologia - E possibile generare modelli animali in cui studiare la malattia - E possibile, per alcune patologie, cominciare a sviluppare approcci terapeutici mirati, di tipo farmacologico o basati su terapia genica OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man

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26 How to build a Homo sapiens How to build a Homo sapiens

27 1000 nucleotidi

28 ATGATGAGCTCTGCAGCCTTCCCAAGGTGGCTGAGCATGGGGGTCCCTCGTAC CCCTTCACGGACAGTGCTCTTCGAGCGGGAGAGGACGGGCCTGACCTACCGCG TGCCCTCGCTGCTCCCCGTGCCCCCCGGGCCCACCCTGCTGGCCTTTGTGGAG CAGCGGCTCAGCCCTGACGACTCCCACGCCCACCGCCTGGTGCTGAGGAGGGG T CACGCTGGCCGGGGGCTCCGTGCGGTGGGGTGCCCTGCACGTGCTGGGGACAG CAGCCCTGGCGGAGCACCGGTCCATGAACCCCTGCCCTGTGCACGATGCTGGC ACGGGCACCGTCTTCCTCTTCTTCATCGCGGTGCTGGGCCACACGCCTGAGGC CGTGCAGATCGCCACGGGAAGGAACGCCGCGCGCCTCTGCTGTGTGGCCAGCC SNP GTGACGCCGGCCTCTCGTGGGGCAGCGCCCGGGACCTCACCGAGGAGGCCATC GGTGGTGCCGTGCAGGACTGGGCCACATTCGCTGTGGGTCCCGGCCACGGCGT (polimorfismi a singolo nucleotide) GCAGCTGCCCTCAGGCCGCCTGCTGGTACCCGCCTACACCTACCGCGTGGACC GCCTAGAGTGTTTTGGCAAGATCTGCCGGACCAGCCCTCACTCCTTCGCCTTC TACAGCGATGACCACGGCCGCACCTGGCGCTGTGGAGGCCTCGTGCCCAACCT GCGCTCAGGCGAGTGCCAGCTGGCGGCGGTGGACGGTGGGCAGGCCGGCAGCT TCCTCTACTGCAATGCCCGGAGCCCACTGGGCAGCCGTGTGCAGGCGCTCAGC ACTGACGAGGGCACCTCCTTCCTGCCCGCAGAGCGCGTGGCTTCCCTGCCCGA GACTGCCTGGGGCTGCCAGGGCAGCATCGTGGGCTTCCCAGCCCCCGCCCCCA ACAGGCCACGGGATGACAGTTGGTCAGTGGGCCCCAGGAGTCCCCTCCAGCCT CCACTCCTCGGTCCTGGAGTCCACGAACCCCCAGAGGAGGCTGCTGAGCCTAT

29 Ci sono circa 3 milioni di nucleotidi diversi tra due individui su un totale di 3 miliardi dell'intero genoma (0,1%) * * * * * * * Alcune centinaia di proteine saranno lievemente diverse nella loro struttura e nella loro funzionalita' (e/o nella loro concentrazione nelle cellule)

30 Caratteri multifattoriali Ambiente Genetica

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32 Malattie poligeniche e multifattoriali Diabete mellito giovanile Obesita Ulcera peptica Malattie autoimmuni Tumori Malattie neurodegenerative Malattie coronariche Ipertensione Epilessia Schizofrenia Psicosi maniaco depressiva Autismo Gene 1 Gene 2 Gene 3 Gene 4 Alimentazio ne Esposizione a sostanze tossiche Esposizione a patogeni infettivi Esercizio fisico

33 Componente ambientale e componente genetica in una malattia multifattoriale Ambiente Obesita Autismo Genetica Gene 1 Gene 2 Gene 3. Gene 10

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35 Genoma umano - Interrogativi e illusioni - Realta - Prospettive

36 Genomica comparativa

37 Quanti geni nel genoma umano? Prima del sequenziamento del genoma: Dopo il sequenziamento del genoma: circa

38 Le dimensioni del genoma in vari organismi nucleotidi Circa geni Lievito Saccharomyces cerevisiae nucleotidi Circa geni Homo sapiens

39 Uomo (Homo sapiens) C. elegans 1 millimetro Circa geni. Circa geni

40 C. elegans Drosophila melanogaster - Genoma di nucleotidi - Circa geni - Genoma di nucleotidi - Circa geni

41 Uomo (Homo sapiens) Topo (Mus musculus) Arabidopsis thaliana Circa geni Circa geni Circa geni

42 Uomo (Homo sapiens) Scimpanze' (Pan troglodytes) Stesso numbero di geni (circa ) 12 nucleotidi diversi ogni 1000 (identita' di sequenza nucleotidica pari al 98,8%)

43 Homo sapiens Allium cepa 3 miliardi di nucleotidi 15 miliardi di nucleotidi

44 Qual e' quindi la differenza tra uomo, scimpanze', topo, una piantina quale Arabidopsis thaliana e il verme C. elegans? Chiaramente la differenza non e' determinata principalmente dal numero di geni, piuttosto dal modo in cui questi geni sono utilizzati, cioe' dalle diverse varianti di proteine che ciascun organismo produce

45 Numero di pezzi simile Auto notevolmente diverse

46 Human Chimp Gorilla Orang Mouse TSSNTSKASPPITHHSIVNGQSSVLSARRDSSSHEETGAS TSSTTSKASPPITHHSIVNGQSSVLNARRDSSSHEETGAS TSSTTSKASPPITHHSIVNGQSSVLNARRDSSSHEETGAS TSSTTSKASPPITHHSIVNGQSSVLNARRDSSSHEETGAS TSSTTSKASPPITHHSIVNGQSSVLNARRDSSSHEETGAS

47 Dati salienti sul genoma umano Percentuale del genoma corrispondente a sequenze codificanti (esoni) 1,1-1,4 %

48 Il DNA corrispondente agli esoni rappresenta solo circa l'1,5% di tutto il genoma Gene A Gene B

49 DUUBDSVUDSBVUUVUVUTUBGTVOITTBEFCWEEWICIEBWUIWBFBUEQUBFEQUYFBUUBBUISABUCBUEUCBURBIVREUGBRBTVUVBREUIVRBUEVRUVRUBVVBURVBB IUWVBEUWBCASCAASCSSINYVNBSEEHFFWFNOIFFSACJHASFOWENLAWEWIRENVLDSISQUELRAMODELLAGODICOMOCHEVOLGEADHFFFNCIWEWNCLIFJHEPFNJ FJFGJJOSJGFOJGORTPBMNKRPFLNWJUWQOCNSJKVAIODHUHFDJNFVUIREGHHIAOIQFVJFNBIORGRUGHREOWPOSMNKNSKXASAXNXZXDJEIFJRENCSLKSXCNW EOIFJDKCNKLSCJSOIIFJREIRINVLKFNFIUWEEFEWJFBNJHOYRFJPGNFVBKJGHKSDDBVKJXCCBVUFGHERKUBJNDFKJFJGHKUSXXSQWDGIUQWFDKJWEEDCKJ SNHDOIQIWHDKSJNCJBNVFDKUJVHTRIHJYTJHYTJHPHONBJGBVFOIEHWDFASXSCSHXVWEUFDGREHGFRTGHTNBBKLGFNBLKNVVIEWFDHEWWBREKVBNITRHNB NDLKNVEKKFVNREEKJVNIRNVIUSDVWNWEURBHVIUREHUUVCBKSJDNFERGNERLKVNKJDFNBOITRHIOTRHFIOUEHBBUDFEBFIUGBRBGVKJUERBGUUBVKUGRTG QUEL RAMO DEL LAGO DI COMO CHE VOLGE A BNFBVDBVRBVURBVREBVUIBVIUWUVIURWEBUFVBCVWEFWUERBGDVSDVBSDUUBGREVBDUUBDSVUDSBVUUVUVUTUBGTVOITTBEFCWEEWICIEBWUIWBFBUEQUB FEQUYFBUUBBUISABUCBUEUCBURBIVREUGBRBTVUVBREUIVRBUEVRUVRUBVVBURVBBIUWVBEUWBVIUWUREVTHUIKJSNHDOIQIWHDKSJNCJBNVFDKUJVHTRI 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50 Percentuale del genoma corrispondente a sequenze intergeniche 63,6-74,5 % Gene A Sequenze intergeniche Gene B Sequenze intrageniche (introni) Percentuale del genoma corrispondente a sequenze intrageniche (introni) 24,4-36,4 %

51 Sequenze intergeniche + sequenze intrageniche: 98,5 % del genoma!!! Junk DNA (DNA spazzatura)

52 So di non sapere??? Human genome

53 Studio del genoma Clonazione Cellule staminali Organismi geneticamente modificati Procreazione assistita Terapia genica

54 Terapia genica

55 Trial clinici di terapia genica

56 Severe combined immunodeficiency (SCID) David Phillip Vetter (September 21, 1971 February 22, 1984) Rhys Evans

57 Gennaio 2003 Casi di leucemia in pazienti sottoposti a terapia genica della SCID In Francia due bambini si sono ammalati di leucemia dopo essere stati sottoposti a terapia genica nel trattamento di una grave immunodeficienza ereditaria (SCID). E in corso uno studio per determinare la causa della malattia

58 Jesse Gelsinger ( ) Jesse Gelsinger era un ragazzo diciottenne affetto da un deficit di ornitinatranscarbamilasi (OTCD), una epatopatia ereditaria. Nel 1999, all Istituto per la Terapia Genica Umana dell Universita della Pennsylvania, Jesse fu incluso in una sperimentazione clinica di una nuova terapia genica. Degli Adenovirus modificati, avrebbero dovuto portare nelle sue cellule epatiche una copia del gene sano, in grado di codificare correttamente l ornitina transcarbamilasi, eliminando gli effetti del deficit. Dopo poco tempo dalla somministrazione il ragazzo comincio a sentirsi male con gravi sintomi respiratori, verosimilmente dovuti ad una sindrome da distress acuto. In breve si manifesto un insufficienza organica multipla acuta e ingravescente che porto il ragazzo alla morte in pochi giorni.

59 Terapia genica

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61 Genoma umano - Interrogativi e illusioni - Realta - Prospettive

62 Farmacogenetica - Studio gli effetti delle variazioni genetiche nella risposta individuale ai farmaci, includendo in cio la sicurezza, l efficacia e le interazioni tra farmaci - Come tale la farmacogenetica e finalizzata allo sviluppo di terapie personalizzate

63 Controllo genetico della risposta ai farmaci Puo esercitarsi a diversi livelli: - Assorbimento del farmaco - Metabolismo, trasporto ed eliminazione - Caratteristiche del bersaglio - Reazioni avverse

64 Trattamento con antidepressivi (nortriptilina) - Nortriptilina e un farmaco antidepressivo che viene metabolizzato nel fegato dall enzima citocromo P450 CYP2D6 - Esistono circa 70 diverse varianti alleliche del gene che codificano per proteine con efficenze diverse nel metabolizzare il farmaco Marti: la terapia funziona senza effetti collaterali Toni: la terapia funziona ma con effetti collaterali indesiderati Brianna: la terapia non funziona

65 Farmacogenomica - La farmacogenomica e una scienza emergente sviluppatasi dalla farmacogenetica classica e dal Progetto Genoma Umano - La farmacogenomica puo essere definita come la scienza che si interessa di come le nuove conoscenze sul genoma umano possano essere utilizzate nella scoperta e sviluppo di nuovi farmaci e come aiuto nella individualizzazione delle dosi

66 Farmacogenomica e sviluppo di nuovi farmaci - Sono circa 500 i prodotti di geni umani individuati come bersaglio diretto dei farmaci attualmente in uso - Tramite la farmacogenomica si prevede che tale numero possa essere portato a , includendovi anche i geni e i prodotti genici capaci di funzionare come effettori terapeutici

67 Visita Test di laboratorio Prescrizione O G G I D O M A N I

68 In farmacia, in un futuro piu remoto. Buongiorno dottore, questa e la sequenza del mio genoma

69 Personal Genomics Many scientists are competing in a challenge issued by the National Institutes of Health to produce a sequencing method that costs less than $ per genome by 2009, and a method for $1000 or less by 2014

70 - The first human genome decoding, completed by a public consortium in 2003, cost more than $ 1 billion - With the same technology, dependent on DNA sequencing machines made by Applied Biosystems, a human genome could probably now be decoded for $10 million to $15 million $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $

71 Craig Venter s genome - Venter proposes to publish for the first time the entire genome of a single individual - himself - in a databank available to all DNA researchers - Venter has learned a few things by sequencing his own DNA; for example, he now takes a statin drug to prevent heart disease after finding a gene sequence associated with heart problems

72 Genome Venter has offered a $10 million prize to the first person to develop a way to sequence a genome at a cost of $1,000 or less - On top of the $10 million, the winning team will receive a further $1 million to sequence the genomes of 100 celebrities and other chosen ones - The so-called Genome 100 volunteers include Microsoft cofounder Paul Allen, Google s Larry Page, CNN s Larry King, and Cambridge University astrophysicist Stephen Hawking

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74 Vogliamo veramente conoscere la sequenza del nostro genoma?