RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO. Una compressa rivestita con film contiene 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Cotareg 320 mg/25 mg compresse rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Una compressa rivestita con film contiene 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, gialla, ovaloide, dai bordi smussati, con impresso (inciso) NVR su di un lato e CTI sul lato opposto. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento dell ipertensione arteriosa essenziale. L associazione fissa Cotareg 320 mg/25 mg (valsartan 320 mg e idroclorotiazide 25 mg) è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La dose raccomandata di Cotareg 320 mg/25 mg è di una compressa rivestita con film al giorno. Se clinicamente appropriato, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all associazione fissa. Cotareg 320 mg/25 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan e la cui pressione diastolica è 100 mmhg dopo il trattamento con valsartan 320 mg in monoterapia. Il trattamento deve sempre iniziare con il dosaggio inferiore di valsartan 320 mg/idroclorotiazide 12,5 mg e continuare per almeno 4-8 settimane prima di iniziare il trattamento con Cotareg 320 mg/25 mg. A livello individuale si raccomanda la titolazione della dose con i componenti. L effetto antipertensivo massimo di Cotareg 320 mg/25 mg si osserva entro 4-8 settimane. Se dopo tale periodo non si osserva un effetto additivo rilevante con Cotareg 320 mg/25 mg, deve essere considerata una riduzione della dose o il trattamento con un ulteriore farmaco antipertensivo in aggiunta o sostituzione (vedere paragrafo 5.1). Cotareg 320 mg/25 mg può essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con un liquido. Compromissione della funzionalità renale Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata (clearance della creatinina >30 ml/min). Compromissione della funzionalità epatica

2 Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Pertanto Cotareg 320 mg/25 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti. Anziani Cotareg 320 mg/25 mg può essere somministrato indipendentemente dall età del paziente. Bambini e adolescenti (<18 anni) L uso di Cotareg 320 mg/25 mg non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità a valsartan, idroclorotiazide, altri derivati della sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Secondo e terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Grave compromissione della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi. Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria e pazienti sottoposti a dialisi. Ipopotassiemia, iposodiemia e ipercalcemia refrattarie ed iperuricemia sintomatica. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Modifiche degli elettroliti sierici L'uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela. In corso di trattamento con diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, è stata osservata ipopotassiemia. Si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio. La terapia con diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, è stata associata con iposodiemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici, compresa l idroclorotiazide, aumentano l escrezione urinaria di magnesio e pertanto è possibile che si verifichi ipomagnesiemia. L escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici e ciò può provocare ipercalcemia. Devono essere effettuati controlli periodici degli elettroliti sierici, ad intervalli appropriati. Pazienti con deplezione di sodio e/o volume I pazienti che assumono diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, devono essere osservati per segni clinici o per squilibri di fluidi o elettroliti. Segnali di attenzione per uno squilibrio di fluidi o elettroliti sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito. In pazienti con grave deplezione di sodio e/o volume, quali coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può in rari casi verificarsi ipotensione sintomatica dopo l inizio della terapia con Cotareg 320 mg/25 mg. La deplezione di elettroliti e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Cotareg 320 mg/25 mg. Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni che stimolino il sistema reninaangiotensina-aldosterone Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensinaaldosterone (per es. pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, con Pagina 2

3 insufficienza renale acuta. Non è stata stabilita la sicurezza d'impiego di Cotareg 320 mg/25 mg in pazienti con grave insufficienza cardiaca. Pertanto non può essere escluso che, a causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, anche la somministrazione di Cotareg 320 mg/25 mg possa essere associata con un peggioramento della funzionalità renale. Cotareg 320 mg/25 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti. Compromissione della funzionalità renale Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale con clearance della creatinina >30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). Quando Cotareg 320 mg/25 mg è utilizzato in pazienti con compromissione della funzionalità renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico. Trapianto renale A tutt'oggi non esiste esperienza sull'impiego sicuro di Cotareg 320 mg/25 mg in pazienti sottoposti a trapianto renale recente. Stenosi dell arteria renale Cotareg 320 mg/25 mg non deve essere utilizzato come antipertensivo in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell arteria renale di rene unico perché in questi pazienti possono aumentare l azotemia e la creatinina sierica. Iperaldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con Cotareg 320 mg/25 mg in quanto il loro sistema renina-angiotensina è già alterato dalla malattia di base. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica E necessaria particolare cautela quando si usa Cotareg 320 mg/25 mg nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica. Compromissione della funzionalità epatica Cotareg 320 mg/25 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Lupus eritematoso sistemico E stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare un lupus eritematoso sistemico. Differenze etniche Valsartan è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera, presumibilmente a causa di una maggior prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa di razza nera. Altri disturbi metabolici I diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi ed acido urico. Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell angiotensina II (ARAII) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARAII. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell angiotensina II deve essere interrotto Pagina 3

4 immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e.4.6). Generali E necessaria particolare cautela in pazienti che hanno in precedenza avuto reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell angiotensina II. Reazioni di ipersensibilità all idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Altri medicinali antipertensivi: Cotareg 320 mg/25 mg può aumentare l'effetto ipotensivo di altri medicinali antipertensivi. Litio: in caso di impiego contemporaneo di litio con ACE inibitori e/o diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Non esistono dati sull'uso contemporaneo di valsartan e litio, per cui si raccomanda di controllare i livelli sierici di litio in caso di impiego contemporaneo di litio e Cotareg 320 mg/25 mg. Medicinali che possono aumentare i livelli di potassio o indurre iperpotassiemia: l uso contemporaneo di supplementi di potassio, di diuretici risparmiatori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. ACE inibitori, eparina, ciclosporina) deve essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di potassio (vedere paragrafo 4.4). A causa del componente tiazidico di Cotareg 320 mg/25 mg possono verificarsi le seguenti potenziali interazioni con altri medicinali. Medicinali associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (ad es. diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e derivati). Se questi medicinali devono essere prescritti con l'associazione valsartan-idroclorotiazide è consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Questi medicinali possono potenziare l'effetto dell'idroclorotiazide sul potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico: si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico ed un ECG in caso di somministrazione contemporanea di Cotareg 320 mg/25 mg e farmaci influenzati da disturbi del potassio sierico (ad es. glicosidi digitalici, antiaritmici) ed i seguenti farmaci che inducono torsioni di punta (compresi alcuni antiaritmici), in quanto l'ipopotassiemia è un fattore predisponente le torsioni di punta. - Antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide) - Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) - Alcuni antipsicotici (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo) - Altri (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina i.v., alofantrina, chetanserina, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.) Glicosidi digitalici: ipopotassiemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale. Sali di calcio e vitamina D: la somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, con vitamina D o con sali di calcio può potenziare l aumento del calcio sierico. Medicinali antidiabetici (insulina e antidiabetici orali): può essere necessario aggiustare la dose dei medicinali antidiabetici. Beta-bloccanti e diazossido: l uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, possono aumentare l effetto iperglicemico del diazossido. Medicinali usati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): può essere Pagina 4

5 necessario aggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici, in quanto l idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, può aumentare l incidenza delle reazioni di ipersensibilità all allopurinolo. Anticolinergici (ad es.: atropina, biperiden): la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai farmaci anticolinergici a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Amine pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina): l'effetto delle amine pressorie può essere ridotto. Amantadina: i diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall amantadina. Colestiramina e resine del colestipolo: l assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, viene diminuito in presenza di resine a scambio anionico. Farmaci citotossici (ad es.: ciclofosfamide, metotressato): i diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, possono ridurre l escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressori. Farmaci antiinfiammatori non steroidei: quando gli antagonisti dell angiotensina II sono somministrati contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es.: inibitori selettivi della COX-2, acido salicilico >3 g/giorno e FANS non selettivi), l effetto antiiperensivo può attenuarsi. Inoltre, l uso contemporaneo di antagonisti dell angiotensina II e di FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale ed i livelli sierici di potassio. Si raccomanda quindi il controllo della funzionalità renale all inizio del trattamento, insieme ad un adeguata idratazione del paziente. Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (ad es. tubocurarina): i diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, potenziano l'azione dei derivati del curaro. Ciclosporina: la somministrazione contemporanea di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso. Tetracicline: la somministrazione contemporanea di tetracicline e diuretici tiazidici aumenta il rischio di innalzamento dei livelli di urea, indotto da tetraciclina. Questa interazione probabilmente non riguarda la dossiciclina. Alcolici, anestetici e sedativi: si può verificare un potenziamento dell ipotensione ortostatica. Metildopa: sono stati riportati in letteratura casi di anemia emolitica verificatisi in caso di somministrazione contemporanea di metildopa e idroclorotiazide. 4.6 Gravidanza e allattamento L uso degli antagonisti del recettore dell angiotensina II (ARAII) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L uso degli ARAII è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell angiotensina II (ARAII), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARAII. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E noto che l esposizione ad ARAII durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Vedere anche paragrafo 5.3. Pagina 5

6 Se dovesse verificarsi esposizione ad un ARAII dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ARAII devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non è noto se il valsartan venga escreto nel latte umano. Il valsartan è stato escreto nel latte di ratte in allattamento. L idroclorotiazide viene escreta nel latte umano; pertanto non è consigliabile la somministrazione di Cotareg 320 mg/25 mg alle madri durante allattamento (vedere paragrafo 4.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sull'effetto di Cotareg 320 mg/25 mg sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza. 4.8 Effetti indesiderati Associazione fissa Gli effetti indesiderati riportati nelle sperimentazioni cliniche e verificatisi con maggior frequenza con valsartan + idroclorotiazide rispetto al placebo o derivanti da segnalazioni individuali sono presentati secondo la classificazione sistemica organica. Durante il trattamento con Cotareg 320 mg/25 mg possono verificarsi anche effetti indesiderati segnalati con ogni singolo componente somministrato in monoterapia, sebbene non evidenziati negli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati ordinati in base alla convenzione MedDRA sulla frequenza: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1.000, <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). Esami diagnostici Patologie cardiache Raro: Molto raro: Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: Patologie del sistema nervoso Patologie dell'occhio Patologie dell orecchio e del labirinto Raro: Aumenti dell acido urico sierico, aumenti della creatinina e della bilirubina, ipopotassiemia, iponatriemia Dolore toracico Ipotensione Aritmia Trombocitopenia, anemia Capogiri Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Patologie gastrointestinali Comune: Disturbi visivi Vertigini, tinnito Diarrea Nausea, dispepsia, dolore addominale Pagina 6

7 Patologie renali e urinarie Pollachiuria Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro: Edema angioneurotico, rash, prurito, vasculite cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: Dolore alle braccia ed alle gambe, distorsione dei legamenti, artrite Mialgia, debolezza muscolare Infezioni e infestazioni Comune: Nasofaringite Infezioni del tratto respiratorio superiore, infezioni delle vie urinarie, infezioni virali, riniti Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Affaticabilità Raro: Molto raro: Iperidrosi Emorragia, edema, alopecia Disturbi del sistema immunitario Molto raro: Ipersensibilità e razioni allergiche, malattia da siero Ulteriori informazioni sui singoli componenti Gli effetti indesiderati già riportati per ciascuno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti indesiderati di Cotareg 320 mg/25 mg, anche se non sono stati osservati negli studi clinici con questo medicinale. Valsartan astenia, dolore alla schiena, congiuntivite, depressione, epistassi, insonnia, crampi muscolari, sinusite, vertigini. Raro: nevralgia. Molto raro: artralgia, gastroenterite. I dati di farmacovigilanza hanno evidenziato rari casi di edema angioneurotico, rash, prurito e altre reazioni allergiche, comprese malattia da siero e vasculite, casi molto rari di compromissionedella funzionalità renale; in alcuni casi veniva temporaneamente intensificato una preesistente compromissione renale. In pazienti trattati con valsartan sono stati riportati aumenti non comuni dei valori di funzionalità epatica. Idroclorotiazide Nei pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, a dosaggi spesso superiori a quelli contenuti in Cotareg 320 mg/25 mg, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. Comune: orticaria ed altre forme di rash, perdita dell appetito, leggera nausea e vomito, ipotensione posturale, impotenza. Raro: fotosensibilizzazione, stipsi, diarrea, disturbi gastrointestinali, colostasi intraepatica o ittero, aritmie cardiache, cefalea, capogiri o sensazione di testa vuota, disturbi del sonno, depressione, parestesie, disturbi della visione, trombocitopenia, a volte con porpora. Molto rari: vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili a quelle indotte da lupus eritematoso, riattivazione di un lupus eritematoso cutaneo, pancreatite, leucopenia, Pagina 7

8 agranulocitosi, depressione midollare, anemia emolitica, reazioni di ipersensibilità, ambascia respiratoria, compresa la polmonite e l edema polmonare. Disturbi elettrolitici e metabolici: vedere paragrafo Sovradosaggio Sintomi Il sovradosaggio di valsartan può provocare marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. Inoltre, in seguito a sovradosaggio di idroclorotiazide possono verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari. Trattamento Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie. Si deve somministrare al paziente una quantità sufficiente di carbone attivo. In caso di ipotensione si deve porre il paziente in posizione supina e somministrare rapidamente soluzioni saline. Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine sieriche, mentre la rimozione dell idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell angiotensina II in associazione con diuretici, valsartan e idroclorotiazide. Codice ATC: C09D A03. Valsartan Il valsartan è un antagonista specifico dei recettori dell angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT 1, responsabile degli effetti dell angiotensina II. L aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT 1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT 2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l azione dei recettori AT 1. Il valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore AT 1 ed ha un'affinità molto maggiore per il recettore AT 1 (circa volte) rispetto al recettore AT 2. Il valsartan non inibisce l ACE, noto anche come chininasi II, che converte l Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Non è previsto un potenziamento degli effetti indesiderati relativi alla bradichinina. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l incidenza di tosse secca è stata significativamente (P <0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P <0,05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare. La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l inizio dell attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 4-8 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine. Una Pagina 8

9 ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide. Idroclorotiazide Il sito d azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. E stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito di legame primario per l azione dei diuretici tiazidici e l inibizione del trasporto di NaCl (sodio cloruro) nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d azione dei tiazidici si attua attraverso l inibizione del trasporto di Na + Cl -, forse per competizione con il sito del Cl -, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell attività della renina plasmatica, della secrezione dell aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico è meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide. Valsartan/idroclorotiazide Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli ha dimostrato, alla fine dello studio, una normalizzazione della pressione arteriosa (definita come PA diastolica in posizione seduta < 90 mmhg al tempo di valle) con Cotareg 80 mg/12,5 mg nel 42,6% dei pazienti (non controllati con idroclorotiazide). Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli ha dimostrato che l'associazione fissa di valsartan 160 mg e HCTZ (idroclorotiazide) 12,5 mg o 25 mg ha migliorato il controllo della pressione arteriosa in una proporzione maggiore di pazienti rispetto a quelli trattati in monoterapia con valsartan 160 mg. Inoltre, l'associazione fissa con idroclorotiazide 25 mg è stata significativamente più efficace dell'associazione fissa con la dose inferiore di idroclorotiazide. Sono state osservate le seguenti percentuali di pazienti che rispondono al trattamento: valsartan 160 mg: 49%; valsartan 160 mg + HCTZ 12,5 mg: 61,7%; valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg: 68%. Un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 320 mg in monoterapia, ha dimostrato che le associazioni fisse di valsartan/hctz 320 mg/25 mg e 320 mg/12,5 mg sono state più efficaci di valsartan 320 mg. Si sono osservate le seguenti percentuali di pazienti che rispondono al trattamento: valsartan 320 mg: 52,7%; valsartan 320 mg + HCTZ 12,5 mg: 68,8%; valsartan 320 mg + HCTZ 25 mg: 74,9%. Un analisi aggiuntiva ha dimostrato che i pazienti più gravi (pressione diastolica media in posizione seduta al basale 100 mmhg) hanno risposto maggiormente al trattamento con valsartan 320 mg + HCTZ 25 mg (69,2%) rispetto a valsartan 320 mg + HCTZ 12,5 mg (56,1%). Uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni di valsartan + idroclorotiazide con i rispettivi componenti e con placebo. Si sono osservate le seguenti riduzioni di MSSBP/MSDBP (pressione sistolica media in posizione seduta/pressione diastolica media in posizione seduta): 24,7/16,6 mmhg per valsartan/hctz 320/25 mg; 21,7/ 15,0 mmhg per valsartan/hctz 320/12,5 mg; 20,3/ 15,2 mmhg per valsartan/hctz 160/12,5 mg. Negli studi clinici controllati con valsartan + HCTZ si è verificata ipopotassiemia dose-dipendente. L ipopotassiemia si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto 25 mg di HCTZ, rispetto a quelli che ne hanno ricevuto 12,5 mg. Reazioni ortostatiche dose-dipendenti sono state osservate in meno dell 1% dei pazienti che hanno ricevuto un associazione di valsartan + HCTZ. E stato osservato un aumento dose-dipendente della frequenza dei capogiri in pazienti trattati con dosi variabili da valsartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg a valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg. In uno studio non controllato in cui è stato somministrato per 4 settimane Cotareg 160 mg/25 mg a pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 160 mg e HCTZ 12,5 mg, il colesterolo totale è aumentato da 209 a 220 mg/dl. Pagina 9

10 Non sono attualmente noti gli effetti benefici dell associazione tra valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la terapia a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari. Sono attualmente in corso studi clinici intesi a valutare gli effetti del valsartan e dell associazione valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Valsartan Dopo somministrazione per via orale, il valsartan viene rapidamente assorbito, sebbene la quantità assorbita sia notevolmente variabile. La biodisponibilità assoluta media di valsartan è del 23%. Il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½ α < 1 ora e t½ β di circa 9 ore). Nell'ambito delle dosi studiate, la farmacocinetica del valsartan è lineare. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica del valsartan in seguito a somministrazione ripetuta e l accumulo è modesto quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Le concentrazioni plasmatiche sono simili nei due sessi. Il valsartan è altamente legato alle proteine sieriche (94-97%), principalmente all'albumina sierica. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è circa 17 l. La clearance plasmatica è relativamente bassa (circa 2 l/ora) rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 30 l/ora). Il valsartan viene eliminato principalmente come prodotto immodificato nella bile e nell'urina. In caso di velocità di filtrazione glomerulare normale (120 ml/min), la clearance renale è circa il 30% della clearance totale plasmatica. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'auc per il valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo. Dopo somministrazione orale, l'83% della dose viene escreta nelle feci ed il 13% nell'urina, principalmente come composto immodificato. Quando il valsartan viene assunto assieme al cibo, l area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) del valsartan si riduce del 48%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell effetto terapeutico. Idroclorotiazide Dopo somministrazione per via orale l idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (t max = circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento simili sia per la sospensione che per le compresse. Le cinetiche di distribuzione ed eliminazione sono state generalmente descritte mediante una funzione a decadimento biesponenziale, con un emivita terminale di 6-15 ore. L aumento nell AUC media è lineare e proporzionale alla dose nell intervallo terapeutico. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg. L idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), prevalentemente all albumina sierica. L idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità superiori (circa 1,8 volte) ai livelli plasmatici. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell idroclorotiazide è del 60-80%; più del 95% della dose assorbita viene escreta nell urina come composto immodificato. E stato segnalato che la somministrazione contemporanea con il cibo può aumentare o diminuire la disponibilità sistemica dell idroclorotiazide, in confronto ai soggetti a digiuno. L entità di questi effetti è minima e riveste una limitata importanza clinica. Valsartan / Idroclorotiazide La disponibilità sistemica dell idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica del valsartan non viene notevolmente influenzata dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. Questa interazione osservata non ha impatto Pagina 10

11 sull uso combinato di valsartan e idroclorotiazide, in quanto studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con i singoli farmaci somministrati da soli, o con il placebo. Gruppi speciali di pazienti Anziani In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico. Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell idroclorotiazide venga ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani. Compromissione della funzionalità renale In caso di somministrazione di Cotareg 320 mg/25 mg alle dosi raccomandate, non è richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min. Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di Cotareg 320 mg/25 mg in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) ed in quelli sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante emodialisi, mentre la rimozione dell idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi. La clearance renale dell idroclorotiazide è il risultato di una filtrazione passiva e di una secrezione attiva nel tubulo renale. Come ci si attenderebbe da un composto che venga eliminato quasi esclusivamente per via renale, la funzionalità renale ha un effetto notevole sulla cinetica dell idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.3). Compromissione della funzionalità epatica In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica lieve (n=6) o moderata (n=5) l esposizione al valsartan ha evidenziato un aumento dei valori di AUC e di C max di circa 2 volte rispetto ai volontari sani. Pertanto Cotareg 320 mg/25 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell idroclorotiazide. 5.3 Dati preclinici di sicurezza La potenziale tossicità dell associazione valsartan + idroclorotiazide somministrata per via orale è stata esaminata nel ratto e nel marmoset nel corso di studi condotti per periodi fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l uso di dosi terapeutiche nell uomo. Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall associazione sono state molto probabilmente causate dal valsartan. L organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una reazione molto più marcata nel marmoset che nel ratto. L associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dell urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nel ratto e mg/kg/die nel marmoset), probabilmente tramite un alterazione dell emodinamica renale. Alte dosi dell associazione valsartan + idroclorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito, da mg/kg/die nel ratto e mg/kg/die nel marmoset). Nel marmoset sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da mg/kg/die). L associazione ha inoltre provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a mg/kg/die nel ratto e da mg/kg/die nel marmoset). Pagina 11

12 Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell inibizione del rilascio di renina indotto dall angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati non sembrano avere alcuna rilevanza per l uso di dosi terapeutiche di valsartan nell uomo. L associazione valsartan + idroclorotiazide non è stata esaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi tests sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato effetti di mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi. 6. Informazioni farmaceutiche 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone Magnesio stearato. Rivestimento: Ipromellosa Macrogol 4000 Talco Titanio diossido (E 171) Ferro ossido giallo (E 172). 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura non superiore ai 30 C. Conservare nel contenitore originale per proteggere dall umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister di PVC/PVDC/Alu 7, 14, 28, 56, 98, 280 compresse rivestite con film. Blister di PVC/PVDC/Alu 56x1, 98x1, 280x1 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Pagina 12

13 Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I Origgio (VA) 8. NUMERI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 7 compresse rivestite con film A.I.C. n /M 14 compresse rivestite con film A.I.C. n /M 28 compresse rivestite con film A.I.C. n /M 56 compresse rivestite con film A.I.C. n /M 98 compresse rivestite con film A.I.C. n /M 280 compresse rivestite con film A.I.C. n /M 56x1 compresse rivestite con film A.I.C. n /M 98x1 compresse rivestite con film A.I.C. n /M 280x1 compresse rivestite con film A.I.C. n /M 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Autorizzazione: 29/09/ DATA DI REVISIONE DEL TESTO 09/2009 Pagina 13