La citologia nasale è una metodica diagnostica di grande utilità in ambito rinoallergologico. 1-2

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1 CITOLOGIA NASALE IN PEDIATRIA: NUOVE ACQUISIZIONI Matteo Gelardi Department of Otolaryngology, University of Bari, Italy INTRODUZIONE La citologia nasale è una metodica diagnostica di grande utilità in ambito rinoallergologico. 1-2 Essa permette di rilevare le variazioni cellulari di un epitelio esposto a irritazioni (fisicochimiche) 3-4 acute o croniche, o flogosi di diversa natura (virale, batterica, fungina o parassitaria), 5-6 e da circa un secolo costituisce oggetto di interesse, sia in ambito clinico sia scientifico. Infatti, numerosa è stata la letteratura scientifica riguardante lo studio citologico nelle patologie nasali, e in particolare delle rinopatie vasomotorie allergiche e non allergiche, con un notevole contributo al chiarimento dei meccanismi fisiopatologici alla base di numerose rinopatie 7-9 Ad aumentare l interesse per questa diagnostica ed a permetterne la diffusione, hanno contribuito diversi fattori: da un lato la semplicità con cui vengono realizzati i prelievi, dall altro, la scarsa invasività, che consentono l eventuale ripetizione dell esame, spesso necessaria nel follow-up delle patologie vasomotorie e nel monitoraggio dell efficacia di alcuni trattamenti medico-chirurgici. Essendo una metodica semplice, sicura, non cruenta, poco costosa, presenta le caratteristiche ideali per un applicazione ambulatoriale, da effettuare anche in età pediatrica. 20

2 CENNI DI TECNICA CITOMICROSCOPICA DELLA MUCOSA NASALE La mucosa nasale è costituita da un epitelio pseudostratificato ciliato (Fig 1) composto da cellule ciliate, mucipare, striate e basali. La cellula ciliata (fig.2) è l elemento cellulare più differenziato della mucosa nasale. Essa, assieme alla cellula mucipara, costituiscono la prima linea di difesa delle vie aeree (sistema muco-ciliare). Il rinocitogramma normale è rappresentato dalle sole cellule che compongono la mucosa nasale e qualche raro neutrofili. (Fig.3) Il riscontro, nel rinocitogramma, di eosinofili, mastcellule, batteri, spore ed ife micotiche, sarà un chiaro segno di patologia. La tecnica citologica prevede i seguenti momenti: - prelievo (detto anche campionamento); - processazione (che comprende la fissazione e la colorazione); - osservazione microscopica. Il prelievo citologico consiste nella raccolta di cellule superficiali della mucosa nasale e ciò può essere effettuato sia con l ausilio di un tampone sterile (tampone comunemente utilizzato per eseguire un tampone orofaringeo), sia con l utilizzo di una piccola curette (scraping) in materiale plastico monouso (Rhino-probe ). 10 Il campionamento va effettuato in corrispondenza della porzione media del turbinato inferiore, notoriamente sede del giusto rapporto tra cellule ciliate e mucipare ( ¼ a favore delle ciliate). Solitamente, nei piccoli pazienti, si preferisce il tampone nasale allo scraping in quanto più agevole e meno fastidioso, riservando lo scraping ai più collaboranti. Il campionamento va effettuato sempre sotto attenta visione, in rinoscopia anteriore, per mezzo di uno speculum nasale e una buona illuminazione. Come già precisato, non essendo una metodica cruenta, non richiede alcun tipo di anestesia. Una volta effettuato il campionamento, il materiale cellulare presente sul tampone o Rhinoprobe viene disteso su un vetrino portaoggetti, fissato mediante asciugatura all aria e successivamente colorato secondo il metodo di May Grunwald-Giemsa (MGG). Tale metodo di colorazione è quello solitamente utilizzato, in quanto in grado di colorare tutte le componenti cellulari della mucosa nasale, le cellule dell immunoflogosi (neutrofili, eosinofili, linfociti e mastcellule) (fig 4 ), i batteri, le spore micotiche e le ife fungine. 21

3 La tecnica di colorazione richiede un tempo di circa 30 anche se oggi sono disponibili sistemi di colorazione rapida (MGG QUICK STAIN Bio-Optica Milano - Italia) che, in un tempo estremamente breve ( ), permettono una discreta colorazione cellulare. L osservazione del vetrino viene effettuata mediante l utilizzo di un comune microscopio ottico, purché provvisto di obiettivo capace di ingrandire sino a 1000X. Per l analisi del rinocitogramma si procede con una lettura per campi (non meno di 50), al fine di reperire gli elementi cellulari importanti ai fini della diagnosi (eosinofili, mastcellule, neutrofili, batteri, spore ecc.), calcolando, al termine della lettura, la percentuale di essi. 11,12 CITOPATOLOGIA NASALE Numerose sono le patologie nasali e numerose sono state le classificazioni riportate negli anni in varie riviste scientifiche, anche se attualmente non esiste una universalmente accettata. In Tab I riportiamo una nostra classificazione, a nostro avviso completa ed esaustiva, che comprende uno spettro di patologie estremamente eterogeneo 13. Dal punto di vista cellulare, le patologie nasali dell infanzia colpiscono le cellule ciliate, le più differenziate, con un rimaneggiamento dell epitelio della mucosa a favore delle cellule caliciformi mucipare (metaplasia mucipara). 14 Questo dato ha delle implicazioni sia fisiopatologiche che cliniche; infatti, il proporzionale incremento delle cellule mucipare determina un aumento della produzione di muco, mentre la riduzione della componente cellulare ciliata causa una ridotta dinamica del trasporto mucociliare (TMC). Tutto ciò favorisce il ristagno di secrezioni catarrali all interno delle cavità naso-sinusali, e predispone ad un rischio maggiore di infezione da sovrapposizione batterica. Tenendo conto che il normale turn-over della cellula ciliata è di circa tre settimane, le flogosi ricorrenti, di fatto, impediranno il ripristino del normale rapporto tra i vari citotipi, instaurando un circolo vizioso automantenentesi. In ambito pediatrico le patologie naso-sinusali di più frequente riscontro sono le rinopatie infettive e quelle che rientrano nel grande capitolo delle riniti vasomotorie. 22

4 Riniti infettive Ogni qualvolta un agente patogeno viene a contatto con la superficie epiteliale della mucosa nasale, avendo superato la barriera mucosa gel-sol, si verificano le condizioni per l avvio della flogosi. In coincidenza di tale processo, compaiono nell essudato nasale diverse popolazioni cellulari, residenti o circolanti (prevalentemente neutrofili, linfociti e rari macrofagi), ed aumentano le cellule epiteliali sfaldate, di cui la maggior parte di esse presentano alterazioni cellulari. Sebbene possano essere considerati non patologici la modica presenza di batteri e di neutrofili, un gran numero di batteri, sia extra che intracellulari, deve suggerire una diagnosi di rinite infettiva. In associazione alla presenza di batteri e neutrofili si riscontrano, inoltre, le seguenti anomalie citologiche: 1) diminuito numero di cellule ciliate; 2) aumento di cellule caliciforme mucipare, cellule metaplasiche e platicellulare; 3) aumento di macrofagi, linfociti e plasmacellule. Quindi, l assenza di neutrofili nel secreto nasale, dà scarse probabilità di trovarci di fronte ad una patologia naso-sinusite misconosciuta. A conferma dell alta sensibilità della diagnostica citologica, in uno studio sulla rinosinusite acuta e cronica, Wilson e collaboratori compararono i citogrammi con i reperti radiologici. La correlazione tra la citologia nasale e la radiografia dei seni paranasali si riscontrò nell 80%. Va comunque precisato che nonostante l alta sensibilità di tale indagine, in caso di patologia infettiva è comunque ancora necessario eseguire ulteriori indagini di conferma (rinofibroscopia, TC, RMN, ecc.). E bene, infine, precisare che la percentuale di neutrofili rilevata nei pazienti con rinosinusite (90%) differisce quasi sempre dalle percentuali abitualmente riscontrate in pazienti affetti da rinite allergica (60 70 %). 23

5 Riniti vasomotorie Il grande capitolo delle riniti vasomotorie comprende un vasto numero di entità nosologiche, suddiviso in vasomotorie allergiche e non allergiche Citologia nasale nelle rinopatie vasomotorie allergiche Il paziente affetto da rinite allergica (R.A.), stagionale o perenne, se stimolato naturalmente, o mediante test di provocazione nasale specifico, sviluppa una risposta nasale immediata, cosiddetta early phase, ed una tardiva, denominata late phase. 15,16 Dal punto di vista microscopico, tali risposte sono sempre caratterizzate da una infiltrazione mucosa di cellule immunoflogistiche (eosinofili, mastcellule, neutrofili e linfociti), che in seguito al rilascio di numerosi mediatori chimici, sono causa dei principali sintomi che caratterizzano la malattia IgE mediata (prurito, congestione nasale, rinorrea, starnutazione, lacrimazione ecc). Quando l esposizione allergenica è di bassa intensità, ma persistente nel tempo, come è tipico delle riniti perenni (ad esempio da dermatofagoidi), si realizza quella condizione cellulare, definita Flogosi minima persistente, 17 caratterizzata da una persistente infiltrazione di neutrofili e, solo in minima parte, da eosinofili. Raramente si riscontrano mastcellule ed importanti segni di degranulazione eosinofilo-mastocitaria. (fig.5) Suddetta condizione cellulare, si traduce clinicamente, in una sintomatologia sub-cronica, che contraddistingue i pazienti affetti da queste forme perenni, dove i sintomi dominanti sono l ostruzione nasale e la rinorrea mucosa. Nelle forme di R.A. stagionale, il rinocitogramma potrà modificarsi a seconda se il paziente verrà esaminato durante, oppure fuori dal periodo pollinico. Nella prima condizione, il paziente presenterà tutti i segni clinici della malattia: la citologia nasale sarà caratterizzata da neutrofili, linfociti, eosinofili e mastcellule, in gran parte degranulati (Fig.6); di contro, se valutato al di fuori della stagionalità, presenterà chiaramente un silenzio sia clinico, sia citologico, specie se saranno trascorsi più di trenta giorni dal termine della pollinazione. In questi casi, per una diagnosi di certezza, occorrerà avvalersi o del test di provocazione nasale con allergene specifico, oppure rimandare lo studio citologico al periodo di massima pollinazione dell allergene sospetto. 24

6 Un dato interessante, nell ambito delle riniti allergiche, è emerso nel corso di un nostro studio 18 nel quale è stato rilevato che i soggetti con rinite perenne e i pollinosici monosensibili, hanno presentano aspetti differenti, sia per quanto riguarda la concentrazione delle cellule immunoflogistiche, sia per i valori di resistenza nasale allo studio rinomanometrico. In particolare, i pollinosici hanno mostrato livelli più elevati di infiltrazione di cellule immunoflogistiche (eosinofili, neutrofili e mastcellule) ed un maggior aumento delle resistenze nasali. Oltre alle differenze nella tipologia cellulare, si sono riscontrate variazioni riguardanti il grado di degranulazione eosinofilo-mastocitaria, che variava a seconda del tipo di polline interessato (graminacee, parietaria, cipresso e olivo), con il maggior grado di degranulazione per i pollini appartenenti alla famiglia delle graminacee. I pazienti sensibili ad allergeni perenni (per esempio acari) hanno presentato un più alto numero di cellule mucipare (metaplasia mucipara), condizione tipica di tutte le infiammazione ad andamento cronico. L eosinofilia nasale si riscontra nella patologia allergica in tutte le età; la presenza di batteri intra ed extracellulari è segno di infezione batterica sovrapposta (rinosinusite allergica). Citologia nasale nelle rinopatie vasomotorie non allergiche Nell ambito delle rinopatie croniche, il capitolo delle riniti vasomotorie non allergiche costituisce ancora oggi un aspetto non chiaro, e dall approccio clinico-diagnostico-terapeutico non univoco. Queste forme sono il più delle volte non diagnosticate e di conseguenza etichettate come vasomotorie aspecifiche o idiopatiche Sono rinopatie solitamente caratterizzatee da una intensa sintomatologia di tipo pseudoallergico, (ostruzione nasale, prurito, starnutazione a salve, bruciore delle mucose nasali, rinorrea, ecc), tanto da essere molto frequentemente confuse con le riniti IgE mediate. Presentano, inoltre, una reattività aspecifica che si manifesta con la comparsa dei sintomi in presenza di svariati stimoli (sbalzi di temperatura, aria fredda, profumi intensi, fumo di tabacco, irrigazioni nasali, trattamenti farmacologici topici, ecc.). Spesso i piccoli pazienti, così come nei pazienti adulti, frequentanti il nuoto in piscina, sono costretti ad abbandonare l attività sportiva per la comparsa di una intensa ipereattività nasale (starnutazione, ostruzione 25

7 e bruciore nasale) conseguente al contatto dell acqua clorata con la mucosa nasale 19. Inoltre, lamentano ostruzione nasale, spesso a bascula, che si accentua durante il sonno, tanto da essere causa di russamento e respirazione orale, ed una facile irritabilità della mucosa nasale, evocata principalmente da stimoli aspecifici. Un dato anamnestico caratteristico di queste forme di rinopatie è l alto numero di consultazioni specialistiche che i genitori effettuano per il piccolo paziente durante la sua crescita (ORL, Allergologi, Pediatri, Pneumologi) finalizzata alla ricerca di una diagnosi definitiva, tanto che si potrebbe considerare questo dato anamnestico patognomonico di tali rinopatie. Difatti, difficilmente esse vengono immediatamente inquadrate dallo specialista corso della prima visita, specie se questi non ricorre rutinariamente a indagini diagnostico-strumentali, a nostro avviso indispensabili per una precisa diagnosi rinoallergologica (Anamnesi, Prick test, endoscopia, Citologia nasale, rinomanometria, kit diagnostici per test di provocazione nasale specifici, ecc). Trattandosi di patologie su base cellulare, tanto da poterle definire riniti Cellulari il Gold Standard diagnostico per questi pazienti è rappresentato solo ed esclusivamente dall esame citologico della mucosa nasale. E frequente nella storia anamnestica di questi pazienti una familiarità per asma e/o poliposi nasale, familiari sottoposti a trattamenti di chirurgia sui turbinati e/o interventi di polipotomie nasali. L intensa e persistente sintomatologia nasale, assieme ad una particolare tendenza ad associarsi a sintomi e malattie più importanti (asma bronchiale, ASA sensibilità, sindrome rinobronchiale, sinusopatia, e nell adulto a poliposi nasale,) danno a queste rinopatie, aspetti negativi non trascurabili, sia in termini di spesa sociale, sia relativa alla qualità della vita di questi pazienti. Il gruppo delle riniti vasomotorie non allergiche o cellulari comprende la NARNE (Non Allergic Rhinitis whit Neutrophils), la NARES (Non Allergic Rhinitis whit eosinophils), la NARMA (Non Allergic Rhinitis whit Mast cells) ed infine la forma NARESMA (Non Allergic Rhinitis whit Eosinophils and Mast cell) (Fig 7 A,B,C,D). La NARNE è caratterizzata microscopicamente da una importante infiltrazione di neutrofili (> del 50%). A differenza delle riniti infettive, i neutrofili non si accompagnano alla presenza di batteri e/o spore e/o ife fungine. 26

8 L aumentata incidenza di questa rinopatia, in particolare negli adulti, è verosimilmente legata a un aggressione fisico-chimica della mucosa, dal momento che i soggetti più colpiti risultano essere i lavoratori dell industria, dell artigianato, gli abitanti di centri industrializzati oltre che i fumatori cronici. In età pediatrica, così come nell adulto, l infiltrato neutrofilo si ritrova frequentemente nei pazienti affetti da patologia da reflusso gastro-esofageo, dove, l esalazione di acido cloridrico, e il successivo contatto con la mucosa nasale, è causa responsabile del richiamo di queste cellule dell infiammazione. La loro permanenza e il loro continuo rilascio di mediatori chimici (in particolare l elastasi neutrofila) rappresentano la causa principale di formazione di radicali liberi e della conseguente sofferenza dell epitelio mucoso, che si traduce clinicamente nella comparsa di alcuni di sintomi quali la rinorrea catarrale, il bruciore e la congestione nasale. A differenza delle altre forme vasomotorie cellulari (NARMA, NARES e NARESMA), la sintomatologia è sicuramente meno intensa e può regredire una volta individuata e rimossa la causa patogenetica. Nell ambito delle rinopatie croniche il quadro neutrofilico è specifico per le forme che si accompagnano alla fibrosi cistica e al polipo antro-coanale. La NARES è una rinite vasomotoria non IgE mediata, caratterizzata da una infiltrazione eosinofila della mucosa nasale che solitamente raggiunge percentuali piuttosto elevate (50-70%) E stata descritta per la prima volta da Jacobs nel , pubblicando uno studio condotto su 52 pazienti che presentavano sintomi rinitici (rinorrea, prurito nasale, starnutazione e congestione nasale) con RAST e PRIST negativi. La fisiopatologia della NARES così come per le altre forme cellulari è tutt oggi sconosciuta. Come per la NARMA e la NARESMA si accompagna spesso a poliposi nasale, e/o asma e/o ASA sensibilità. In una percentuale dei pazienti l eosinofilia nasale si accompagna a iper-eosinofilia ematica. A volte, queste forme di rinopatia possono reclutare, per motivi ancora sconosciuti, mast cellule, trasformandosi, di fatto, in forme eosinofilo-mastocitarie (NARESMA), dove anche la sintomatologia si fa più intensa e continua. 27

9 La NARMA descritta inizialmente da Connel 21 è caratterizzata microscopicamente dalla presenza di mastcellule nella mucosa nasale in parte degranulate. Il quadro clinicosintomatologico è molto intenso (ostruzione nasale, rinorrea, starnutazioni a salve e prurito), e si associa spesso alla presenza di asma e/o poliposi naso sinusale. Come per le NARES possono rappresentare forme di passaggio verso la NARESMA. La NARESMA è una entità nosologica recentemente descritta 22. L aspetto più importante della NARESMA è che, a differenza delle altre forme precedentemente descritte, si associa più frequentemente alla poliposi nasale, asma, rinosinusiti, ecc. oltre che ad una peggiore qualità della vita con disturbi del sonno (continui risvegli, roncopatia e sleep-apnea). Se associata a poliposi nasale costituisce un indice prognostico di recidiva più sfavorevole. La NARESMA, come le NARES e la NARSMA, risponde molto bene alla terapia corticosteroidea, sia topica che sistemica, e come per tutte le rinopatie vasomotorie, necessitano di controlli clinico-citologici ravvicinati nel tempo. Inoltre, essendo tali entità nosologiche patologie croniche, necessitano di trattamenti terapeutici cronici e follow-up personalizzati, rivolti al controllo dei sintomi ed alla prevenzione delle complicanze (rinosinusiti, poliposi, asma ecc). Pertanto è compito specifico dello specialista, quello di dare ai genitori del piccolo paziente chiare ed esaustive informazioni riguardanti sia la sua rinopatia, sia il suo programma terapeutico, chiarendo i punti di forza e i limiti che tali trattamenti farmacologici hanno sul controllo della patologia, al fine di avere la massima aderenza al trattamento medico assegnato, evitando false aspettative di definitiva guarigione. Riniti Sovrapposte Il contributo più importante che la citologia nasale ha dato nell ambito della diagnostica delle rinopatie, è stato quello di aver introdotto, per la prima volta, il concetto della Sovrapposizione di più patologie nasali; 23 è infatti possibile, grazie ad essa, individuare pazienti affetti da più entità nosologiche (ad esempio: R.A. associata a NARES; R.A. associata a NARESMA, ecc). La possibilità di riconoscere tali condizioni cliniche, permette di evitare errate impostazione terapeutiche. Solitamente si tratta di pazienti che, pur avendo una 28

10 positività per allergeni stagionali, presentano una sintomatologia rinitica perenne, con citologia positiva per eosinofili e/o mastcellule, anche al di fuori della stagione pollinica dell allergene corrispondente. Lo studio rinocitologico è in questi casi di grande utilità, in quanto unica diagnostica in grado di smascherare in una sorta di diagnosi differenziale citologica la sovrapposizione di più patologie. Proprio su queste ultime forme va rivolta una particolare attenzione. Trattasi di condizioni cliniche caratterizzate da una sintomatologia vasomotoria più intensa, ad andamento cronico, la cui diagnosi è esclusivamente citologica. Se non diagnosticate e trattate farmacologicamente in maniera adeguata, il più delle volte personalizzate (cicli di corticosteroidi nasali, a volte sistemici, antistaminici, antileucotrieni, ecc.) tendono a complicare (ipertrofia dei turbinati, rinosinusite, sindrome rinobronchiale, e dopo alcuni anni in poliposi nasale). In ambito allergologico, la diagnosi delle suddette forme è di fondamentale importanza per un corretto approccio terapeutico; Tali pazienti, se sottoposti a immunoterapia specifica (ITS), per un verso trarranno tutti i benefici legati alla ITS (blocco della cosiddetta marcia allergica e del decorso verso la polisensibilizzazione), per altro verso, non presenteranno rilevanti miglioramenti sul piano sintomatologico, derivante dalla co-presenza della forma non allergica non sensibile all ITS. Tale condizione andrà ad inficiare le aspettative di guarigione, che solitamente sono attese dal trattamento con ITS.. Pertanto, tali forme richiedono trattamenti farmacologici cronici, da effettuare sia durante che al termine del trattamento con ITS, al fine di un maggiore controllo dei sintomi nasali. Alla luce di quanto su riferito è auspicabile che la citologia nasale entri in modo sistematico in programmi di screening di massa che coinvolga in particolar modo la popolazione scolastica di ogni ordine e grado (materna, elementare, medie, superiori), grazie alla collaborazione delle Società Scientifiche (Allegologia, Pediatria, Otorinolaringoiatria, Medicina Scolastica ecc.) con l unico obiettivo: giungere a una diagnosi precoce. Tale obiettivo rappresenta l unica condizione in grado di prevenire e scongiurare le innumerevoli complicanze (polisensibilizzazione, sindrome rinobronchiale, asma, poliposi nasale ecc.) e di attuare una più mirata ed efficace strategia terapeutica oltre che a migliorare la qualità di vita del paziente. 29

11 EPITELIO PSEUDOSTRATIFICATO CILIATO

12 Cellula ciliata

13 CITOLOGIA NORMALE

14 Neutrofilo Eosinofilo Mastcellula Linfocito Plasmacellula

15 N N N E N N

16 eosinofili neutrofili linfociti Mast cell

17 C D A B

18

19 Bibliografia 1) Bogaerts P, Clement P. The diagnostic value of a cytogram in rhinopathology. Rhinology 1981; 19: ) Malmberg H, Holopainen E. Nasal smear as a screening test for immediate-type nasal allergy. Allergy 1979; 34: ) Gluck U, Gebbers JO. Cytopathology of the nasal mucosa in smokers: a possible biomarker of air pollution? Am J Rhinol 1996; 10: ) Boysen M, Zadig E, Digerne V et al. Nasal mucosa in workers exposed to formaldehyde: a pilot study. Br J Indust Med 1990; 47: ) Gelardi M, Tomaiuolo M, Cassano M, Besozzi G, Fiorella ML, Calvario A, Castellano MA, Cassano P Epstein-barr virus induced cellular changes in nasal mucosa Virology Journal 2006, 3: ) Bickmore JT. Nasal cytology in allergy and infection. Otorhinolaryngology Allergy 1978; 40: ) Gelardi M, Cassano P, Cassano M, Fiorella ML. Nasal cytology: description of hyperchromatic supranuclear stria as a possible marker for the anatomical and functional integrity of the ciliated cell. Am J Rhinol 2003;5: ) Gelardi M. Fiorella ML, Marasco E., Passalacqua G., Porcelli F. Blowing a nose black and blue. Lancet 2009; 373:780 9) Gelardi M,.Fiorella M.L,.Leo G, Incorvaia C. Cytology in the diagnosis of rhinosinusitis. Pediatr Allergy Immunol. 2007: 18 (Suppl.18); ) Gelardi M : Atlas of nasal cytology Centro Scientifico Editore Turin Italy ) Meltzer EO, Jalowayski AA. Nasal cytology in clinical practice. Am J Rhinol 1988; 2: ) Lee HS, Majima Y, Sakakura Y, Shinogi J, Kawaguchi S, Kim BW. Quantitative cytology of nasal secretions under various conditions. Laryngoscope 1993; 103: ) Canonica GW, Bonini S., Passalacqua G., Corbetta L. Allergic rhinitis and its impact on asthma Progetto ARIA (aggiornamento Italia 2010). 14) Chapelin C, Coste A, Gilain L, Poron F, Verra F, Escuidier E. Modified epithelial cell distribution in chronic airways inflammation. Eur Respir J 1996;2: ) Pelikan Z, Pelikan-Filipek M. Cytologic changes in the nasal secretions during the immediate nasal response. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: ) Pelikan Z, Pelikan-Filipek M. Cytologic changes in the nasal secretions during the late nasal response. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: ) Ciprandi G., Buscaglia S., Pesce GP., et al. Minimal persistent inflammation is present at mucosal level in asymptomatic rhinitis patients with allergy due to mites. J Allergy Clin Immunol. 1995; 96:

20 18) Gelardi M, Maselli Del Giudice A, Candreva T, Fiorella ML, Allen M, Klersy C, Marseglia GL, Ciprandi G Nasal resistance and allergic inflammation depend on allergen type. Int Arch Allergy Immunol 2006 Aug 30, 141: ) Gelardi M, Ventura MT, Fiorella R, Fiorella ML, Russo C, Candreva T, Carretta A, Passalacqua G.Allergic and non-allergic rhinitis in swimmers: clinical and cytological aspects. Br J Sports Med Jun 20) Jacobs RL, Freedman PM, Boswell RN. Non allergic rhinitis with eosinophilia (NARES syndrome): clinical and immunologic presentation. J Allergy Clin Immunol 1981;67: ) Connell JT.. Nasal Mastocytosis. J Allergy 1969; 43: ) Gelardi M, Maselli Del Giudice A et al. Non-allergic rhinitis with eosinophils and mast cells (NARESMA) constitutes a new severe nasal disorder. Int Journal Immunopathol Pharmacolol. 2008;23: ) Gelardi M. Fiorella ML, Fiorella R, Russo C, Passalacqua G. When allergic rhinitis is not onlyallergic. Am. J. Rhinology May-Jun; 23(3):312-5 DIDASCALIE FIGURE: Fig. 1: Mucosa nasale. Epitelio pseudostratificato ciliato. Colorazione MGG 400X Fig. 2: Cellula ciliata. Colorazione MGG 2000X Fig. 3: Rinocitogramma normale. Sono evidenti numerose cellule ciliate e rari neutrofili. Colorazione MGG 1000X. Fig. 4: Cellule della immunoflogosi. Colorazione MGG Fig. 5: Rinite allergica perenne. Flogosi Minima persistente. Sono evidenti numerosi neutrofili (N) e rari eosinofili. (E) Colorazione MGG 1000X Fig. 6: Rinite allergica stagionale. Sono evidenti numerosi neutrofili (N), eosinofili (E), linfociti (L) e mastcellule (M),in parte in fase di degranulazione. Colorazione MGG 1000X Fig. 7: Riniti non allergiche: A) NARNE; B) NARES; C) NARMA; D) NARESMA. Tab. I Classificazione delle rinopatie (sec. Gelardi M) 31