10 C.R.O.I. n. 9 Inverno Rivista di Informazione sull HIV

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1 Spedizione in A.P. - art.2 comma 20/c legge 662/96 Reg.Trib. Roma n.373 del n. 9 Inverno 2003 Rivista di Informazione sull HIV 10 C.R.O.I. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Boston, Febbraio 2003 David Osorio IN QUESTO NUMERO EDITORIALE 1 AIDSVAX (Vaxgen) Simone Marcotullio 2 L AFFAIRE SILCAAT (II parte) FVS 3 METABOLIC CLINIC Giovanni Guaraldi 4 FONDO GLOBALE Valentina Biagini 10 COMMISSIONE NAZIONALE AIDS Redazione 11 NUOVO SITO WEB DI NADIR Mauro Guarinieri C.R.O.I. Schloesser - Osorio Marcotullio - Guarinieri 13 In Italia il nuovo iter burocratico per la commercializzazione dei farmaci impedisce l'accesso a terapie salvavita La legge italiana non favorisce l accesso ai farmaci innovativi o salvavita,e ciò nega prospettive di sopravvivenza o di migliore qualità della vita a tanti malati italiani. In Italia si impedisce ai pazienti di poter accedere ai nuovi farmaci, soprattutto quelli salvavita, a causa delle procedure burocratiche introdotte dal comma 9ter, dell articolo 3 della legge che hanno allungato notevolmente i tempi per l introduzione in commercio dei farmaci innovativi. E disponibile da tempo sul mercato americano ed europeo una nuova opportunità terapeutica per la cura dell epatite C, approvata sia dall FdA che dall EMEA (interferone pegilato alfa 2a) che risponde alle esigenze dei pazienti coinfetti. In Italia la commercializzazione di questo e di altri nuovi farmaci sta tardando oltre i 6 mesi dall approvazione degli organi europei competenti, come invece previsto da relativa normativa. Si stima che nel mondo vi siano circa 170 milioni di persone con infezione da Epatite C (HCV), e oltre 40 milioni di persone con infezione da HIV. L efficacia e la rapidità della cura delle patologie epatiche in questi soggetti è fondamentale. Inoltre l evoluzione dell epatite C è molto più rapida nel paziente con HIV e trattarla bene ed in fretta significa aumentare l aspettativa di vita delle persone! E giusto che un paziente italiano rischi di morire e comunque non abbia accesso ai farmaci innovativi nei tempi previsti dall Unione Europea per motivi burocratici? L Italia si deve adeguare a tutti gli altri paesi europei. Nadir

2 AIDSVAX (VAXGEN) Risultati dal primo studio sull'efficacia di un vaccino AIDS. Significati e implicazioni. Simone Marcotullio I l 2003 sarà l'anno della svolta per i vaccini anti-aids. Cosa significa "la svolta" in un trial vaccinale? Per fermare immediatamente facili entusiasmi diciamo subito che significa avere risultati di uno studio di efficacia su popolazione selezionata, cosiddetta ad alto ri schio. Verranno infatti resi noti, nel corso del 2003, i risultati dei primi due studi al mondo su candidati vaccini preventivi (quindi "veri vaccini") nel campo HIV/AIDS, e nello specifico, VaxGen (la compagnia biofarmaceutica produttrice) renderà noti i risultati dei seguenti studi (per due sottotipi specifici di HIV): "AIDSVAX B/B (strains BMN & BGNE8) studio di fase III (randomizzato, in doppio cieco e placebo controlled), terminato, che coinvolge 5400 persone (5100 uomini e 300 donne) sieronegative, tra Usa, Canada, Paesi Bassi, Porto Rico, specifico per il sottotipo B. Volontari reclutati su popolazione ad alto rischio di infezione. Lo scopo dello studio è misurare l'efficacia su vasta scala della strategia dell'anticorpo neutralizzante (gp 120), per bloccare il virus in ambiente extracellulare attraverso la formazione di anticorpi contro gli antigeni di superficie (il vaccino è composto da proteine geneticamente costruite, di "disegno" simile alla vera proteina gp-120 sulla superficie del virus dell'hiv: non essendo presenti nel vaccino vere parti dell'hiv, non è possibile contrarre l'infezione dalla vaccinazione; l'obiettivo della vaccinazione è dunque "insegnare" al corpo umano come creare gli anticorpi neutralizzanti, in modo da prevenire la potenziale vera infezione una volta che si è eventualmente entrati in contatto con il vero virus). Si sono somministrate 7 iniezioni (0, 1, 6, 12, 18, 24, 30) in tre anni. Siti clinici coinvolti: 59, fine arruolamento nell'ottobre del Ai volontari sono stati posti quesiti sulla loro "storia sessuale" ed hanno ricevuto, ad ogni visita, counseling sulla prevenzione. I volontari Il concetto di vaccinazione La vaccinazione è una pratica di profilassi immunitaria, cioè di prevenzione delle malattie infettive, ottenuta stimolando il sistema immunitario del soggetto con vaccini, specifici per ogni microrganismo infettivo. Questa stimolazione viene mantenuta molto a lungo (per i vaccini più efficaci dura tutta la vita), in modo che quando il soggetto viene a contatto con il microrganismo il suo sistema immunitario è in grado di reagire con una risposta molto potente e specifica, tale da impedire l'insorgere dell'infezione (il soggetto è immune). Lo scopo della vaccinazione non è solo di protezione individuale. Infatti se si riesce a vaccinare più dell'80% degli individui esposti al rischio d'infezione, si determina immunità di massa che, in certa misura, protegge anche gli individui non vaccinati: infatti, la catena di trasmissione, necessaria ad alcuni microrganismi per mantenersi vivi all'interno di una popolazione, sarà continuamente spezzata dai soggetti immuni. Con l'immunizzazione di massa, prodotta per un certo numero di anni, si può quindi eliminare completamente l'infezione nella popolazione. Su un principio diverso si basa, invece, la vaccinazione selettiva, il cui fine è la protezione di gruppi della popolazione esposti a un rischio di malattia particolarmente alto. Nel nostro caso specifico? Il trial AIDSVAX dovrà dare risposte principalmente a due domande: il vaccino previene l'infezione da HIV? Il vaccino fa diminuire la replicazione virale o contribuisce ad una modulazione dell'infezione, nel caso in cui un individuo, ricevuta la vaccinazione, diventi infetto? Per valutare la capacità del vaccino di rallentare la replicazione virale, VaxGen pensa di continuare a seguire i volontari che si sono infettati per almeno 12 mesi dopo l'annuncio dei risultati di efficacia. Per queste persone dunque lo studio continua a rimanere blindato fino alla fine del follow-up. Se AIDSVAX si dimostrerà efficace nel prevenire l'infezione da HIV, VaxGen intende continuare a seguire i volontari dello studio per altri 36 mesi. Lo scopo è quello di valutare quanto duri la protezione (ogni quanto fare un eventuale richiamo), quanto duri la risposta degli anticorpi, quanto il vaccino sia sicuro a lungo termine e il monitoraggio di possibili cambiamenti di comportamento negli individui dopo l'annuncio dei risultati, in altre parole si cercherà di rispondere a questo quesito: se un individuo sa di essere vaccinato con un vaccino efficace, anche parzialmente, è indotto a cambiare i suoi comportamenti abituali rispetto ad atteggiamenti potenzialmente rischiosi? Possibili scenari dei risultati Primo scenario: i risultati potrebbero dare esito univocamente negativo, ossia AIDSVAX non protegge dall'infezione dell'hiv. Secondo scenario: i risultati potrebbero dire che il vaccino è parzialmente o altamente efficace, questo significherebbe che esso protegge almeno una percentuale misurabile di persone contro l'hiv, con un certo intervallo di affidabilità (si sa già che per AIDSVAX questo intervallo sarà alto). La protezione potrebbe essere parziale, cioè solo alcuni dei fruitori del vaccino sarebbero protetti e/o il vaccino si è dimostrato efficace ma non per tutto il tempo dello studio. Molti vaccini sono efficaci parzialmente, con percentuali variabili dal 70% al 95%. Un vaccino con una efficacia più bassa potrebbe avere un impatto importante sulla epidemia AIDS. VaxGen reputa che il minimo livello richiesto dall'fda (Food and Drug Administration) per l'approvazione sia il 30%. che sono risultati, a qualunque visita, sieropositivi, non hanno più ricevuto il vaccino e sono stati seguiti per più di due anni (6 visite). I risultati saranno noti nei primi quattro mesi del " AIDS- VAX B/E (strains BMN & EA244) studio di fase III (randomizzato, in doppio cieco e placebo controlled), che coinvolge 2500 persone in Tailandia, tutti drug-users, sieronegativi, che permetterà di dare dati sull'efficacia del vaccino a strategia identica a quella precedentemente descritta, però nel sottotipo E nella trasmissione dell'infezione da HIV attraverso vie non sessuali. Siti clinici coinvolti: 17, fine arruolamento nell'agosto del I risultati saranno noti a fine Per comprendere meglio le implicazioni di un vaccino anti-aids, indipendentemente dalla sua percentuale di efficacia, cerchiamo di comprendere i concetti che sottendono ad una eventuale campagna di vaccinazione, per qualunque patologia infettiva. 2 Luigi Cecere

3 Terzo scenario: i risultati potrebbero essere inconclusivi o dubbi, ossia potrebbero esserci tracce di efficacia, ma non statisticamente rilevabili. Questo scenario richiederebbe ulteriori chiarimenti alquanto imprevedibili da parte di VaxGen. Quarto scenario: (effetti correlati allo studio): i ricercatori potrebbero riscontrare che i partecipanti allo studio hanno cambiato le loro "attenzioni ai fattori di rischio infezione", sentivano un falso senso di sicurezza, in quanto vaccinati. Notizie sugli studi sembrano escludere questo tipo di scenario: sembra infatti che non ci siano stati cambiamenti sostanziali nei comportamenti delle persone. Quinto scenario: (evidenze di rischi di sicurezza): Nonostante gli studi di fase I e II conclusisi positivamente per AIDSVAX, potrebbero rivelarsi problemi inerenti alla sicurezza del vaccino, o alterazioni nella potenziale infezione da HIV non prevedibili. Implicazioni di risultati parzialmente positivi Le implicazioni di un vaccino anti-aids parzialmente efficace sono complesse e su diversi piani. Se da un lato si comprende come, in situazione di emergenza sanitaria, un vaccino, anche se parzialmente efficace, proprio in forza della definizione del concetto di vaccinazione, potrebbe dare risvolti importanti per "tamponare" l'epidemia, dall'altro non si può fare a meno di chiedersi, in contesti non di emergenza sanitaria (come nel mondo occidentale dove sono presenti terapie antiretrovirali efficaci e sicuri mezzi di prevenzione), quali sarebbero i cambiamenti delle persone che hanno comportamenti a rischio. Si sentirebbero più "autorizzati" a calare la guardia? Sta di fatto comunque che si prende atto da VaxGen che l'intenzione è quella di mettere in commercio un vaccino secondo i canali tradizionali di commercializzazione, quindi FDA, EMEA, mondo occidentale e poi il resto del mondo. Molti saranno i quesiti che ci troveremo a fronteggiare, soprattutto nel campo dell'attivismo. Ricordiamo ai lettori che l'fda ha concesso un cammino rapido per l'analisi dei dati degli studi su AIDSVAX alla VaxGen, il che significa che dal deposito del fascicolo con la documentazione necessaria, l'fda dovrà dare una risposta entro 6 mesi. Prezzi e capacità produttiva Nulla si sa, sempre in caso di risultati positivi, riguardo al prezzo che questo prodotto potrebbe avere. Teniamo presente che VaxGen è una piccola compagnia statunitense che ha fatto investimenti enormi su questo progetto, ne segue che, in qualche modo, non stupirà un prezzo considerevole. La capacità produttiva di VaxGen è supposta essere per il vaccino di 5/10 milioni di dosi all'anno, a partire dal Si prevede, a inizio 2006, una capacità produttiva di 200 milioni di dosi l'anno. Ricordiamo che non è assolutamente un' operazione diretta e senza ostacoli l'approvazione di tutte le pratiche da parte dell'fda per la produzione, la conservazione e la distribuzione di un vaccino (filiera produttiva-distributiva). Potrebbero dunque esserci ritardi organizzativi. Vittoria o sconfitta? Dal nostro punto di vista, sicuramente una sconfitta. Non possiamo, infatti, concepire che potenzialmente possa essere disponibile un vaccino preventivo anti-aids a prezzo non nullo o quasi non nullo, indipendentemente dalla sua percentuale di efficacia. Non possiamo concepire che questo vaccino segua una strada tradizionale, di commercializzazione e distribuzione, rispetto ai problemi di emergenza che sussistono nei paesi in via di sviluppo. L'attivismo in campo "vaccini anti-aids" si pone da tempo la preoccupazione rispetto a queste problematiche. Le considerazioni sono molte, di carattere etico e sociale. Potremmo fare tante e ulteriori considerazioni, ma non mancheranno occasioni nei prossimi mesi, sulla base della pubblicazione di prossimi risultati e dei pareri delle agenzie regolatorie che riporteremo in questa rivista. David Ososrio L'AFFAIRE SILCAAT (II parte) N el numero 8 di Delta, abbiamo dato notizia della decisione unilaterale di Chiron USA di chiudere lo studio SILCAAT che ha arruolato 1934 pazienti in 11 paesi per studiare la funzione immunostimolante di Interleuchina 2 (IL- 2) in pazienti con HIV e con un numero di CD4 tra 50 e 299. Da recenti notizie provenienti dal Comitato Scientifico dello studio abbiamo appreso che, dopo notevoli pressioni dei ricercatori e delle associazioni di pazienti, Chiron ha accettato di non chiudere tale studio e di trasferirne la responsabilità ai ricercatori, con l'accordo del comitato scientifico. Tale trasferimento è previsto per l'inizio del 2003 ed i ricercatori saranno direttamente responsabili della raccolta dei dati e del monitoraggio dello studio. Chiron continuerà ad avere accesso ai dati per le questioni regolatorie, finanziando solo parzialmente tale studio, fornendo il farmaco e un supporto finanziario di dollari per paziente in studio, anziché i previsti all'inizio del SILCAAT. L'impegno finanziario di Chiron scende pertanto dai 20 milioni di dollari all'anno previsti per i prossimi quattro anni, ai 5 milioni di dollari all'anno. I ricercatori responsabili della gestione del SILCAAT, sostengono che alcuni centri clinici coinvolti nello studio non saranno in condizioni di supportare tale studio con un finanziamento così esiguo e pertanto potrebbero essere obbligati ad interrompere la propria partecipazione, con evidente discapito dei pazienti arruolati. I dati dell'analisi interinale ottenuti dalla fase II dello studio mostrano sostanziali aumenti di CD4 e nessun effetto negativo sulle cariche virali dei pazienti in studio. Purtroppo non sono 3 FVS i dati scientifici che hanno spinto Chiron ad interrompere il SILCAAT, la decisione infatti è stata presa esclusivamente in considerazione dell'impegno finanziario dell'impresa. Probabilmente Chiron sperava di poter fare pressione sulle autorità regolatorie solo sulla base dei dati iniziali, di poter concludere lo studio SILCAAT prima di quanto previsto dalla tempistica di programma e di commercializzare il prodotto in tempi brevi. E' inoltre possibile che Chiron abbia valutato che, una volta ottenga l'approvazione per la commercializzazione, il mercato dell'il-2 in HIV non sia molto ampio, non permettendo ritorni industriali nei tempi previsti dal business plan aziendale. A tale proposito invitiamo i nostri lettori a rileggere l'articolo pubblicato in Delta 8 "Etica e Ricerca" di Gaia Marsico.

4 LA "METABOLIC CLINIC" UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE ALLA LIPODISTROFIA Giovanni Guaraldi - Clinica di malattie infettive, Università di Modena e Reggio I n questi ultimi 3 anni si è detto molto sulla lipodistrofia e sulle alterazioni metaboliche ad essa associate, ma spesso si ha l'impressione che questo crescente numero di informazioni, disponibile dalla letteratura internazionale, non venga trasferito nella gestione clinica della persona con infezione da HIV. In questa trattazione cercherò di evidenziare gli aspetti ancora oscuri e contraddittori che tutt'ora esistono nella descrizione di questo fenomeno, ma, soprattutto, sottolineare alcuni punti chiave che hanno già oggi applicazioni cliniche e che rappresentano il razionale della proposta di un servizio polispecialistico dedicato a questa sindrome, nonché la nostra esperienza di "Metabolic clinic" presso la Clinica delle Malattie Infettive dell'università di Modena e Reggio. COS È, COSA NON È Troppo spesso la lipodistrofia viene considerata ineluttabile o un prezzo da pagare in rapporto all efficacia delle terapie antiretrovirali. Questa impostazione è sicuramente scorretta. La lipodistrofia rappresenta oggi la principale manifestazione clinica del soggetto con infezione da HIV che esegue una terapia antiretrovirale efficace, pertanto va considerata, alla stessa stregua delle infezioni opportunistiche, come una condizione morbosa da prevenire e trattare. Rifacendoci alla prima descrizione di Carr, siamo soliti identificare con questo termine, una condizione caratterizzata dalla riduzione del tessuto adiposo periferico degli arti e/o dall accumulo di grasso a livello addominale e dorso-cervicale e da alterazioni metaboliche quali iperlipemia e insulino-resistenza [1]. Dobbiamo quindi distinguere le alterazioni morfologiche, di tipo lipoatrofico, lipoipertrofico o miste, dalle alterazioni metaboliche, quali ipetrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza insulinica, iperglicemia, e acidosi lattica. Oltre a questo, vengono abitualmente descritte in questa condizione, i fenomeni di osteonecrosi (la morte di tessuto osseo per insufficienza circolatoria) e di alterato rimaneggiamento osseo che porta all osteopenia e all osteoporosi, ovvero infine l ipogonadismo e le alterazioni della funzione sessuale. ALTERAZIONI MORFOLOGICHE, E METABOLICHE Ciò che tiene unite queste manifestazioni cliniche così difformi è da un lato il frequente riscontro che le alterazioni metaboliche e quelle morfologiche appaiono associate e dall altro l estrinsecarsi di questa sindrome con l inizio della terapia antiretrovirale. Nessuna di queste due condizioni è però vera in assoluto. Esistono infatti alterazioni metaboliche non associate con alterazioni morfologiche e viceversa. Tuttavia le alte- razioni metaboliche, quando presenti, sembrano precedere le manifestazioni morfologiche [2], così come le alterazioni morfologiche quali ad esempio l aumento del tessuto adiposo viscerale, anche in analogia con altre alterazioni metaboliche note, come ad esempio la Sindrome X, sostengono la resistenza insulinica e l iperlipemia. Inoltre, recentemente sono state descritte sindromi lipodi-strofiche in soggetti che non avevano mai assunto farmaci antiretrovirali, questi casi sono però complessivamente limitati se si escludono le ipetrigliceridemie nei pazienti con AIDS avanzato e cachessia. Non è quindi possibile, a mio avviso, pensare di trattare in maniera indipendente le alterazioni metaboliche rispetto a quelle morfologiche. UNA MALATTIA O UNA SINDROME. UNA O TANTE CAUSE Le prime descrizioni cliniche della lipodistrofia risalgono al 1999, a distanza di circa 2 anni dall introduzione nella pratica ambulatoriale della HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy). E quindi evidente che i farmaci possano giocare un ruolo patogenetico nell insorgenza della lipodistrofia. Gli studi epidemiologici però ci dimostrano, con sempre maggior chiarezza, che altre variabili virologiche, immunologiche, genetiche e comportamentali svolgano un ruolo determinante nell insorgenza di questa condizione (vedi figura di seguito). A questo riguardo mi sembra importante sottolineare che le più recenti linee guida di terapia antiretrovirale hanno timidamente cominciato a considerare la Fran Beaufrand lipodistrofia come una variabile da tenere in considerazione nella decisione di quando iniziare la terapia farmacologica. Sappiamo infatti che se da un lato il rischio di lipodistrofia aumenta con la durata com-plessiva di esposizione ai farmaci antiretrovirali - tale da fare consigliare di posticipare il più possibile l inizio del trattamento - dall altro il rischio aumenta anche nelle persone che iniziano la terapia antiretrovirale con bassi valori immunologici, sperimentando un rapido aumento dei livelli di CD4. Appare importante, in una prospettiva preventiva e terapeutica, considerare contemporaneamente più interventi per modificare questi fattori di rischio. Personalmente, trovo ingiustificato che alcuni interventi comportamentali quali la sospensione del fumo o l astinenza da alcool non possano essere concordati con pazienti HIV positivi esattamente con lo stesso rigore con cui vengono proposti nella popolazione generale. La tabella 1 (nella pagina sucessiva) riporta in maniera sintetica i concetti fondamentali dell eziologia della lipodistrofia. IL RUOLO DEI SINGOLI FARMACI Essendo la terapia antiretrovirale un associazione di più farmaci, diventa molto difficile studiare il contributo dei singoli principi attivi nell insorgenza della lipodistrofia. In queste analisi un importante fattore confondente deriva dal fatto che i farmaci sono stati messi nel commercio in tempi diversi, pertanto l associazione tra un farmaco e una manifestazione clinica può dipendere semplicemente da una maggior esposizione in termini temporali o a un maggior utilizzo di tale farmaco nelle associazioni terapeutiche. La figura 2 e principali alterazioni metaboliche che si associano con la classe degli inibitori della proteasi (IP) e con gli analoghi nucleosidici (NRTI). Parimenti gli studi di switching terapeutici non possono rappresentare in maniera inequivocabile la dimostrazione della tossicità di un farmaco perché 4

5 mento dei 10% della massa grassa alle gambe valutata con tecnica di assorbimento bidimensionale a raggi X (DEXA). Sebbene questo cambiamento non è risultato percepibile alla valutazione obiettiva semiologica del medico, si può ipotizzare che con un più lungo periodo di osservazione questo gruppo di pazienti potrà avere un miglioramento clinicamente rilevante. Al contrario il gruppo di soggetti che ha mantenuto il regime te-rapeutico iniziale non ha mostrato un peggioramento evolutivo della lipoatrofia, probabilmente a indicare che, in casi di lipoatrofia severa agli arti, una volta che il tessuto adiposo è totalmente scomparso, non si può avere un ulteriore peggioramento. Il vantaggio dello switching terapeutico ad abacavir va tuttavia attentamente valutato sulla base del rischio di resistenza virale al farmaco e al rischio di ipersensibilità ad abacavir che nella casistica sopra riportata è risultata essere del 10% [4]. Una terzo studio recentemente presentato al 4 th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV San Diego settembre 2002 ha dimostrato un maggior rischio di lipoatrofia agli arti in soggetti naives trattati con l associazione D4T+ddI rispetto all associazione AZT+3TC [5]. In merito al rischio di acidosi lattica anche le linee guida nazionali oggi sconsigliano l associazione D4T+ddI, soprattutto nei pazienti con steatosi epatica, perché maggiormente riscontrata, nella descrizione dei casi clinici segnalati, con questa grave manifestazione metabolica. In maniera riassuntiva, anche se forse un po superficiale, possiamo schematizzare nella tabella 3 le migliori e le peggiori opzioni terapeutiche che si correlano con le manifestazioni morfologiche e metaboliche della ipodistrofia. raramente le alterazioni lipodistrofiche, soprattutto nella manifestazioni morfologiche appaiono reversibili, oltre che non è possibile stabilire in maniera standardizzata in un particolare soggetto, l evoluzione della sindrome lipodistrofica in funzione dell assetto genetico, immunovirologico e comportamentale del soggetto. Solo l analisi prospettica di coorti di soggetti naives non esposte a una classe di farmaci potrà valutare il contributo delle singole classi o dei singoli farmaci, rimane tuttavia che altri fattori non farmacologici, modificano in maniera sostanziale il rischio e l evoluzione della lipodistrofia. A questo riguardo ci sembra però importante sottolineare tre studi recenti che per le caratteristiche metodologiche ci sembrano dare una maggior luce sul ruolo dei singoli farmaci e già indicare alcuni atteggiamenti terapeutici da considerare. Lo studio TRIZAL ha recentemente dimostrato più utile la sostituzione degli IP con efavirenz rispetto alla sostituzione di stavudina o zidovudina con abacavir, sul miglioramento dei parametri metabolici [3]. Un secondo studio ha valutato in soggetti gravemente lipoatrofici, il beneficio di sostituire zidovudina o stavudina con abacavir, rispetto al proseguimento della terapia in atto. Nei soggetti che venivano randomizzati al cambiamento terapeutico, era possibile registrare, dopo 24 settimane, un incre- LA STORIA NATURALE La lipodistrofia è un processo dinamico sia per le fluttuazioni dei parametri metabolici che per le manifestazioni metaboliche. La situazione metabolica del soggetto prima dell inizio del trattamento e l indice di massa corporea o BMI (si calcola dal rapporto tra peso e altezza al quadrato) rappresentano i principali indici prognostici. Infatti soggetti che presentano alterati livelli di trigliceridi e basso BMI, avranno maggiore probabilità di sviluppare alterazioni metaboliche e morfologiche. Le prime possono portare nel tempo a fenomeni di resistenza insulinica, fino a quadri di diabete mellito. Le seconde, come mostra schematicamente le figura 3, possono presentarsi inizialmente con fenomeni di accumulo sottocutaneo, caratteristicamente del petto nel sesso femminile o nell addome. Queste alterazioni, più caratteristicamente correlate all uso degli inibitori della proteasi, spesso sono spontaneamente reversibili e lasciano il posto a una progressiva lipoatrofia degli arti dei glutei e del volto con la caratteristica accentuazione del solco naso-labiale e perdita della bolla del Bichat delle guance. Si osserva poi una superficializzazione e dilatazione del reticolo venoso superficiale. Nelle fasi avanzate, spesso la lipoatrofia si associa a evidenti accumuli adiposi intraviscerali che rendono l addome prominente. Questi fenomeni possono essere aggravati o accelerati da repentini cali o incrementi ponderali del soggetto che, in entrambe le circostanze, ridistribuisce il tessuto adiposo in maniera anomala. I lipoaccumuli sottocutanei della regione dorso cervicale noti con il termine gobba di bufalo - o della regione mentoniera, solo raramente migliorano spontaneamente. 5

6 PERCHE TRATTARE LA LIPODISTROFIA Si è soliti affrontare il problema delle alterazioni metaboliche in funzione dell impatto che questa hanno sul rischio cardiovascolare. Sebbene però la correlazione tra iperlipemia e insorgenza di malattia coronarica sia biologicamente plausibile, non abbiamo, al momento, dati epidemiologici che avvalorino quest associazione [6-7]; sembrano quindi necessari tempi di osservazione più prolungati per poter verificare un effettivo aumento della patologia coronarica. Inoltre, la valutazione del rischio cardiovascolare non è stata valicata per le persone HIV positive. Occorre poi sottolineare che, l ipertrigliceridemia in particolare, rappresenta un fattore di rischio e un marcatore predittivo delle alterazioni morfologiche della lipodistrofia, quindi occorre trattare anche alterazioni metaboliche lievi, anche in persone con basso rischio cardiovascolare, per prevenire le alterazioni morfologiche. Non dimentichiamo inoltre che anche le ipertrigliceridemie isolate rappresentano un fattore di rischio indipendente per la pancreatite acuta. E intuitivo che le alterazioni morfologiche abbiano evidenti conseguenze sul vissuto dell immagine corporea delle persone con infezione da HIV. I lavori scientifici a questo riguardo sono ancora limitati [8]. Una nostra recente esperienza ha mostrato come la persona con lipodistrofia percepisca con accuratezza la propria immagine corporea. L insorgenza delle alterazioni morfologiche comporta una diminuzione dell aderenza alla terapia antiretrovirale, e, soprattutto, un peggioramento della qualità della vita, per le ripercussioni psicologiche che essa determina [9-10]. Non tutti i soggetti che sperimentano alterazioni morfologiche sembrano vivere con la stessa intensità questa condizione, occorre pertanto disporre di indicatori di gravità soggettiva in grado di valutare lo stress psicologico di questa condizione indipendentemente dai parametri antropometrici misurati. Nel nostro centro è in corso di validazione un questionario in italiano che si prefigge questo scopo, tale da permettere di individuare quali persone necessitano di un più immediato intervento terapeutico. LA METABOLIC CLINIC La Metabolic Clinic nasce dalla consapevolezza che la presa in carico delle complicanze metaboliche e morfologiche della lipodistrofia trascendono le competenze infettivologiche e necessitano di una rete di specialisti integrati in un percorso facilitato per il paziente. L obiettivo della Metabolic Clinic è la diagnosi il monitoraggio e il trattamento della alterazioni metaboliche e morfologiche che si verificano in corso di infezione da HIV attraverso un percorso multispecialistico. La metodologia di lavoro si attua attraverso una valutazione infettivologica di triage focalizzata alla diagnosi di lipodistrofia. Questa valutazione prevede: - Il riconoscimento del problema e del suo impatto psicologico con particolare riferimento alla valutazione soggettiva del paziente - La valutazione dell assetto metabolico e del rischio cardiovascolare - La valutazione antropometrica, radiologica e strumentale delle manifestazioni morfologiche - La decisione sull opportunità di un trattamento e sulle priorità di intervento da attuare La valutazione in merito alla proposta di studi clinici - L informazione e counselling al paziente con particolare riferimento alla prevenzione dei rischi che derivano dallo stile di vita - L individuazione di un percorso specialistico di consulenza e trattamento - La valutazione infettivologica permette di contestualizzare la lipodistrofia nell ambito della storia naturale della malattia da HIV e del percorso terapeutico del paziente. Valuta in particolare lo stato immunologico del soggetto al momento dell inizio della terapia antiretrovirale, l entità dell immunorestaurazione ed esclude fenomeni di cachessia o infezioni opportunistiche in atto. Una dettagliata anamnesi farmacologica e la valutazione dei test di resistenza genotipica o fenotipica di HIV permette di considerare possibili opzioni terapeutiche alternative al regime in atto in cui si è manifestata la lipodistrofia. Un accurato esame obiettivo distrettuale e la valutazione antropometrica con misurazione di BMI, circonferenze, misurazione delle pliche cutanee e una valutazione fotografica delle varie parti del corpo permette di analizzare nel tempo le manifestazioni morfologiche. Quando è possibile e comunque rigorosamente all interno di studi clinici è necessario ricorrere ad esami strumentali quali la TAC in un unica scansione a livello di L4 per la misurazione volumetrica del tessuto adiposo sottocutaneo e viscerale (SAT e VAT) e un indagine DEXA, finalizzata alla distinzione tra massa magra e massa grassa (soprattutto indicata per lo studio delle lipoatrofia agli arti) e della mineralometria ossea computerizzata sono attualmente le più accurate indagini strumentali per raccogliere elementi obiettivi di descrizione delle modificazioni morfologiche associate alla lipodistrofia. La valutazione infettivologica si conclude con l indicazione di monitoraggio ed eventualmente di trattamento attraverso una cambiamento di regime antivirale e/o con l intervento di altri specialisti. Lo Psicologo Esegue l accoglienza del paziente e la valutazione attraverso questionari autosomministrati dell immagine corporea e della qualità della vita. L immagine corporea si riferisce alle esperienze psicologiche riguardo all aspetto e al funzionamento del proprio corpo. E possibile valutare sia la modalità percettiva dell immagine corporea (stima della propria taglia corporea) che riguarda l accuratezza o distorsione della percezione dimensionale del proprio corpo, sia la modalità attitudinale.quest ultima include sia una dimensione cognitivo-comportamentale, sia elementi affettivi. La dimensione affettiva comprende le valutazioni, i sentimenti, le emozioni e la soddisfazione nei confronti sia del proprio corpo e la dimensione cognitivo-comportamentale riguarda il grado di coinvolgimento psicologico nel proprio aspetto in termini di pensieri, credenze, importanza, centralità, azioni e attività di cura. L esperienza corporea, infine, non riguarda solo l aspetto fisico (estetica), ma anche altri domini somatici quali l integrità fisica (salute/malattia) e la forma fisica. L immagine corporea è quindi un costrutto multidimensionale che comprende percezioni, pensieri, sentimenti e azioni nei confronti del proprio corpo. La valutazione della qualità della vita viene eseguita attraverso questionari quali il MOS-HIV o il WHOQOL che prendono in considerazione in maniera ponderata i vari domini che costituiscono l area della salute fisica e di quella mentale [11]. Personalmente ritengo che i questionari sulla qualità di vita, non essendo stati costruiti specificamente per questa condizione clinica, non esplorino in maniera accurata la dimensione psicologica della lipodistrofia e soprattutto non siano in grado di individuare le persone a rischio di subire le conseguenze maggiori di questa sofferenza psicologica come l isolamento sociale o la diminuzione dell aderenza terapeutica. Lo psicologo esegue poi una presa in carico dei disturbi psicologici del paziente e partecipa al supporto psicologico finalizzato al cambiamento degli stili di vita di rischio del paziente. L Internista L attività dell internista si concentra principalmente nella valutazione delle ipertrigliceridemie e ipercolesterolemie nel contesto del rischio cardiovascolare e nella gestione della terapia con fibrati o statine. La tabella 4 indica le indagini utili per lo screening e il monitoraggio delle alterazioni metaboliche. La valutazione della resistenza insulinica e del diabete si attua con il clamp test che si attua attraverso il dosaggio seriato della glicemia e dell insulinemia durante l infusione di una quantità nota di glucosio e insulina. Tale indagine è particolarmente laboriosa. Altri indici, che si possono derivare dalle sole glicemia ed insulinemia basali (HOMA, QUICKI), possono essere utilizzabili nella valutazione di screening [12-13]. L internista è chiamato a seguire, nei pazienti con infezione da HIV, le stesse linee guida del III Programma educativo di controllo dell ipercolesterolemia (NCEP)che parte dalla valutazione del rischio cardiovascolare per proporre interventi sia sullo stile di vita, sia sull approccio farmacologico, di intensità ingravescente finalizzati all abbassamento del rischio di aterogenesi al fine di ridurre la morbilità e mortalità legate a malattia cardiocircolatoria. I farmaci più comunemente utilizzati nella pratica clinica sono i fibrati (gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato) che hanno un azione sia ipotrigliceridemizzante che ipocole sterolemizzante e le statine. Queste ultime possono presentare importanti interazioni farmacologiche con i farmaci antiretrovirali, pertanto si è soliti limitarne l uso e usare pravastatina che ha una minore interferenza metabolica con il sistema P450 [14]. Una recente osservazione di Galli e collaboratori [15] dimostra che le alterazioni metaboliche isolate e in modo particolare l ipertrigliceridemia può di per sé rappresentare un rischio di successive alterazioni morfologiche di tipo lipoatrofico. Pertanto occorre considerare l utilità del trattamento delle ipertrigliceridemie isolate anche nei pazienti con un rischio cardiovascolare inferiore al 5-10%. Tale approccio clinico deve ancora essere validato con studi che abbiano come endpoint la comparsa delle manifestazioni morfologiche. Nella nostra esperienza è risultato utile proporre in questo contesto una valutazione del metabolismo osseo attraverso un esame DEXA per la valutazione della densitometria ossea del rachide lombosacrale e della testa del femore. In caso di riscontro di osteopenia o osteoporosi viene eseguita una ricerca di eventuali cause secondarie di osteoporosi (ioeraparatirosidismo, disfunzioni tiroidee, ecc) e un bilancio del metabolismi di calcio plasmatici e urinario. I pazienti vengono poi sottoposti a te-rapia con calcio e vitamina D e randomizzati a un trattamento con Alendronato sodico, nell ambito di uno studio clinico controllato. Il Fisiatra Il fisiatra esegue valutazioni mirate a dare indicazioni sull attività fisica da svolgere per ridurre il rischio cardiovascolare, per controllare le obesità talora associate ai fenomeni di lipoaccumulo e per dare indicazioni utili per migliorare le alterazioni morfologiche modellando il volume e l a massa muscolare. Studi recenti mostrano che programmi standardizzati di esercizi fisici possono contribuire nel trattamento de lipoaccumuli sottocutanei o intra-addominali. Nel soggetti con lipoatrofia il rischio di ulteriore deplezione del tessuto adiposo sottocutaneo legato all attività fisica probabilmente non accelera in maniera significativa il processo spontaneo di lipoatrofia, fenomeno peraltro progressivo in queste condizioni cliniche. E inoltre indubbio che la lipodistrofia di per sé non altera il tessuto muscolare. Il fisiatra può quindi dare indicazioni di attività motoria finalizzata a ricostruire i volumi di tessuto adiposo perso con il progredire della lipo-atrofia (ad esempio ai glutei o agli arti) ipertrofizzando la muscolatura corrispondente. Parimenti, 6

7 adeguati esercizi sui muscoli addominali permettono di contenere meglio il fenomeno di ipoaccumulo intra-addominale evitando l aspetto globoso dell addome. Il Dietologo Il dietologo coordina l attività dei dietisti che eseguono un accurata anamnesi alimentare contestualmente a un percorso di counselling nutrizionale del paziente. L approccio dietetico è spesso il primo trattamento proposto per contrastare le alterazioni metaboliche della lipodistrofia e si fonda sulla costruzione di diete personalizzate che devono tenere conto delle abitudini alimentari del soggetto, del rispetto delle modalità di assunzione dei farmaci antiretrovirali e del fabbisogno calorico del soggetto, modulato anche dall attività fisica consigliata dal fisiatra. Le diete si prefiggono il controllo dell ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperglicemia e talora il trattamento dell obesità o della malnutrizione, quando presenti. Il Chirurgo Plastico La valutazione chirurgica ha il compito di verificare l utilità di un trattamento chirurgico della lipodistrofia attraverso procedimenti di liposuzione con tecnica tradizionale o con cannula a ultrasuoni per il trattamento dei lipoaccumuli sottocutanei, ovvero nei casi di lipoatrofia al volto, di un trattamento di lipofilling secondo la tecnica di Coleman (autotrapianto di tessuto adiposo) nelle lipodistrofia miste, piuttosto che il trattamento con un materiale riempitivo. I materiali riempitivi proposti sono l acido polilattico, un composto biodegradabile e riassorbibile gia sperimentato in studi clinici in questa applicazione è la poliacrilamide. Questi trattamenti possono essere eseguiti a regime ambulatoriale e consistono nell infiltrazione sottocutanea dei materiali riempitivi sopra citati. Presso il nostro centro è in corso una valutazione comparativa prospettica dei vari trattamenti. L approccio terapeutico che viene proposto per il trattamento della lipodistrofia può essere raggruppato in 4 principali categorie: - modifiche dello stile di vita, della dieta e dell attività fisica del soggetto - modifiche del regime terapeutico antiretrovirale - specifici trattamento farmacologici finalizzati al trattamento delle singole manifestazioni metaboliche - chirurgia plastica. Nella seconda parte del lavoro analizzerò lo stato dell arte delle proposte di trattamento che si possono offrire al paziente in funzione della manife-stazione clinica che si vuole trattare. Eseguirò un approccio sindromico analizzando separatamente il trattamento delle manifestazioni lipoatrofiche, lipoipertrofiche, delle iperlipemie, della resistenza insulinica e dell acidosi lattica. RESISTENZA INSULINICA E DIABETE La resisteza insulinica, l alterata tolleranza al glucosio e il diabete erano entità cliniche descritte solo sporadicamente prima dell avvento della HAART. Oggi la prevalenza di tali fenomeni è quasi del 40% nelle persone in terapia con inibitori della proteasi. Non sono noti i meccanismi patogenetici che conducono a tali condizioni morbose, in particolare se si tratti di un effetto diretto dei farmaci sul metabolismo glucidico o un effetto indiretto conseguente di fenomeni di lipoaccumulo intra-addominale. Recenti studi hanno dimostrato che indinavir, ma non amprenavir, somministrato per 4 settimane a volontari sani, può portare a alterata tolleranza glucidica per resistenza insulinica [16-17]. E quindi consigliabile valutare i fattori di rischio per diabete e misurare la glicemia basale prima dell inizio della terapia antiretrovirale e monitorarla accuratamente ogni 3-6 mesi. In caso di valori di glicemia superiori a 100 mg/dl è opportuno eseguire una curva da carico di glucosio determinando in maniera sequenziale la glicemia dopo avere somministrato per os 75 mg di glucosio. Si definisce diabete una glicemia basale persistentemente > 126 mg/dl oppure > 200 mg/dl a distanza di 2 ore dalla somministrazione del carico di glucosio. Non esistono studi controllati sul trattamento del diabete o della intolleranza glucidica in coso di infezione da HIV, tuttavia appare razionale proporre i seguenti interventi: Quando possibile sostituire la terapia con inibitori della proteasi ed indinavir in particolare. Lo switching a nevirapina, efavirenz ed abacavir [18-20] si sono dimostrati utili nel diminuire la resistenza insulinica nel breve termine. La dieta e l esercizio fisico, appaiono particolarmente importanti nei soggetti con resistenza insulinica e diabete. Devono essere volti a correggere l obesità o l accumulo lipidico intra-addominale, quando presente, oltre che diminuire l introito di zuccheri. Il trattamento con agenti insulino-sensibilizzanti quali la metformina e i tiazolidinedioni. Le esperienze di utilizzo della metformina hanno dimostrato un beneficio nel ridurre la resistenza insulinica, la circonferenza addominale, la pressione sanguigna e il rischio cardiovascolare. Utilizzati abitualmente alla dose di 500 mg due volte al giorno, possono tuttavia aumentare il rischio di acidosi lattica. Non esistono invece esperienza descritte sull uso combinato delle biguanidi e delle solfanilureee. Più interessante, in base al meccanismo di azione, appare la terapia con tiazolinedioni. In Italia è attualmente registrato il rosiglutazione, essendo stati ritirati dal commercio altri farmaci di questa classe per il potenziale rischio di epatotossicità. Il rosiglutazione è prescrivibile solo da centri ospedalieri, come terapia di seconda linea rispetto alla metformina. Le esperienza di utilizzo di tale farmaco in corso di infezione da HIV necessitano di una valutazione prospettica più a lungo termine. La terapia insulinica va riservata nei casi resistenti agli agenti insulino-sensibilizzanti. Il più delle volte occorre eseguire alti dosaggi di insulina, portando il paziente a rischio di coma ipo o iper glicemico. DISLIPIDEMIE I pazienti in terapia antiretrovirale, in particolare con inibitori della proteasi, mostrano frequentemente un profilo lipemico pro-aterogenetico. In particolare si osserva un incremento dei valori di triglicerdi, colesterolo LDL e diminuzione del colesterolo HDL. Nonostante gli studi epidemiologici, a causa del relativamente breve periodo di osservazione, siano ancora contraddittori nel dimostrare un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con infezione da HIV e dislipidemia, viene raccomandato che i pazienti siano trattati secondo le linee guida del National Cholesterol Education Program (NECP) III. Occorre valutare il rischio cardiovascolare nel contesto del substrato genetico e dello stile di vita del soggetto. Per maggiori indicazioni le linee guida possono essere consultate al sito internet: La tabella 4 riassume i valori soglia oltre i quali appare opportuno un intervento te-rapeutico. Mi preme sottolineare che il profilo dismetabolico è solo una componente del rischio cardiovascolare e va trattato contemporaneamente ad altri fattori di rischio quali il fumo di sigaretta, l ipertensione (BP>140/90 mmhg), il diabete. Fattori di rischio legati al contesto genetico-familiare sono rappresentati da una familiarità per infarto del miocardio (in età < di 55 anni se maschile o < 65 anni se femminile) e dalle dislipidemie familiari. Come già detto nella prima parte dell articolo, è suggestiva l ipotesi che la dislipidemia, indipendentemente dal rischio cardiovascolare possa rappresentare la condizione favorente e/o necessaria per l insorgenza delle manifestazioni morfologiche della lipodistrofia, pertanto nel nostro centro si propone il trattamento della dislipidemia anche in situazioni di basso rischio cardiovascolare. Non tutti gli inibitori della proteasi mostrano un impatto equivalente sul metabolismo lipidico: ritonavir e l associazione lopinavir/ritonavir sembrano aumentare i livelli di trigliceridi e colesterolo in maniera più rilevante rispetto a indinavir e nelfinavir. In questo panorama appare molto interessante da valutare nella pratica ambulatoriale atazanavir, un nuovo inibitore della protasi in prossima commercializzazione anche in Italia, che non sembra alterare il profilo lipidico dei pazienti con infezione da HIV. Il trattamento delle dislipidemie prevede i seguenti interventi: Modificazione delle terapia antiretrovirale I pazienti naives con preesistenti fattori di rischio cardiovascolare non dorebbero intraprendere una terapia iniziale contenente inibitori della protasi. In pazienti experienced con iperlipemia, numerosi studi di switching terapeutico hanno mostrato un impatto degli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) con miglioramento del profilo lipemico, e in particolare dell ipertrigliceridemia, passando da un regime contenente inibitori della proteasi a un regime contenente NNRTI o abacavir. Dieta. Le abitudini dietetiche variano a seconda delle culture, ed è indubbio che anche in Italia vi siano rilevanti differenze nelle varie regioni. E semplicistico ridurre l intervento dietetico a consigli generici quali l esclusione dei cibi grassi o dei latticini, rischiando ad esempio, come abbiamo verificato nella nostra esperienza, uno scarso introito di calcio che comporta un rischio di osteoporosi. Occorre pertanto rivolgersi a un dietologo che possa costruire una dieta personalizzata che non stravolga le abitudini alimentari del soggetto e che non contenga un apporto lipidico superiore al 25-30% del fabbisogno calorico del soggetto, di cui meno del 7% deve essere rappresentato da grassi saturi. L alcool, anche in considerazione dello scarso contributo nutrizionale diretto, dovrebbe essere evitato soprattutto nei pazienti con ipertrigliceridemia. Farmaci ipolipemizzanti. Occorre considerare l uso di farmaci ipolipemizzanti per trattare le ipetrigliceridemie isolate o severe che espongono il paziente al rischio di pancreatite acuta. I farmaci più utilizzati sono il gemfibrozil e il fenofibrato che appaiono di efficacia equivalente, ma raramente riescono a normalizzare il valore dei trigliceridi. L uso di statine è da riservarsi ai casi in cui prevale l ipercolesterolemia. Pravastatina 20 mg/die o atorvastatina 10 mg/die sono i farmaci che mostrano minori interazioni farmacologiche con gli inibitori della proteasi. Solo in casi selezionati e sotto stretta sorveglianza specialistica è possibile associare queste due classi di farmaci. Attività fisica. L attività fisica di resistenza è in grado di ridurre il livello plasmatico dei trigliceridi, senza modificare i livelli di colesterolo HDL o LDL. ALTERAZIONI MORFOLOGICHE (Sindrome da redistribuzione del tessuto adiposo) Il trattamento delle alterazioni morfologiche di tipo lipoatrofico o di tipo lipoipertrofico presuppone che sia possibile misurare queste condizioni in senso antropometrico per valutarne la gravità e il loro cambiamento nel tempo. Queste misurazioni sono di difficile standardizzazione, vista l elevata variabilità interindividuale della distribuzione del tessuto adiposo nelle varie razze e anche all interno dello stesso soggetto con il progredire dell età. Inoltre la lipodistrofia comporta un alterata distribuzione del tessuto adiposo più che non cambiamenti assoluti del rapporto tra massa magra e massa grassa nell individuo. Per questi motivi gli strumenti antropometrici più comunemente utilizzati per la valutazione dei lipoaccumuli sono il rapporto tra il volume del tessuto adiposo intraviscerale VAT- visceral adipose tissue - e quello sottocutaneo SAT subcutaneous adipose tissue misurate con indagine TC o RNM in corrispondenza della 4 vertebra lombare o la misurazione ecografica dei lipoaccomuli sottocutanei come la gobba di bufalo. Per la valutazione della lipoatrofia del volto o degli arti sono comunemente usate la misura dello spessore del derma e del sottocute delle guance, rilevata con ecografia e la DEXA in corrispondenza della coscia, che misura il rapporto tra massa grassa e massa magra. Uno strumento qualitativo, ma di facile utilizzo è il confronto di fotografie del paziente nel tempo. Personalmente ritengo però, che la gravità delle alterazioni morfologiche debba essere valutata non tanto in base a una valutazione antropometrica, quanto, piuttosto, sul piano psicologico, in tutti quegli atteggiamenti di autolimitazione della vita sociale (non vado più in piscina, non vado più in discoteca, non metto più le gonne, ecc.) che denotano una vera sofferenza interiore e possono portare progressivamente all isolamento. Nel nostro centro è in corso di validazione uno strumento autocompilativo finalizzato alla misurazione della gravità della lipodistrofia in funzione dello stress psicologico che essa determina nella vita delle persone affette. Nella prospettiva terapeutica delle alterazioni è impor- 7

8 tante focalizzare, insieme ai pazienti, quali obiettivi specifici di intervento ci si propone di trattare. Infatti il trattamento delle alterazioni morfologiche non è un percorso finalizzato a un risultato estetico derivante da un capriccio narcisistico ma un tentativo di ricostruire un armonia con il proprio corpo, che comunque è stato violato in primo luogo da HIV e successivamente, anche in maniera iatrogena, dai farmaci. In questa prospettiva, un risultato estetico talora anche minimo, può in realtà essere percepito con grande soddisfazione dai pazienti se il paziente diventa attivamente coinvolto in questo trattamento. Bisogna scoraggiare chi si illude di risolvere i propri problemi legati alla lipodistrofia recandosi da un chirurgo plastico che trasformerà il proprio corpo. Il presupposto del trattamento è che il paziente sia il vero attore del cambiamento, attraverso la propria costanza e il proprio impegno nella dieta, nell esercizio fisico e, se necessario, attraverso interventi chirurgici, ma soprattutto attraverso un percorso psicologico che gli farà prendere contatto con un corpo comunque diverso. Il trattamento delle alterazioni morfologiche prevede i seguenti interventi: 1. Esercizio fisico L attività fisica sia aerobica che di resistenza è ben tollerata dalle persone con infezione da HIV, bisogna infatti ricordare che nella lipodistrofia il tessuto muscolare è del tutto integro. Nei casi di lipoaccumulo, l esercizio fisico può essere finalizzato a diminuire l accumulo adiposo soprattutto, inoltre il potenziamento dei muscoli addominali può risultare in un miglior contenimento tessuto adiposo intraviscerale. Nei casi di lipoatrofia agli arti l obiettivo dell attività fisica è di ricostruire con il tessuto muscolare la perdita di volume degli arti che deriva dalla scomparsa del tessuto adiposo. 2. Dieta Non esistono dati che dimostrino il beneficio di una particolare dieta nelle alterazioni morfologiche legate alla lipodistrofia, tuttavia occorre ricordare alcuni casi aneddotici, anche personali, che evidenziano come un rapido calo ponderale, derivante ad esempio da un infezione opportunistica, possa precipitare improvvisamente la comparsa di alterazioni morfologiche. Appare pertanto buona norma avere sempre una dieta con adeguato importo calorico, basso contenuto di grassi saturi, zuccheri semplici e alcool e un adeguato introito di vitamine e oligoelementi. 3. Ormone della crescita Diversi studi hanno mostrato il beneficio del trattamento dei lipoaccumuli intraaddominali (riduzione del VAT) durante il trattamento con l ormone della crescita. Non di poco conto è il rischio di alterazione dell omeostasi del glucosio. Negli Stati Uniti l ormone della crescita è approvato da anni per il trattamento della cachessia (wasting). Sono in corso studi che valutano l efficacia e la tollerabilità di bassi dosaggi del farmaco (1 mg/kg) nel trattamento dei lipoaccumuli. 4. Leptina Il trattamento con leptina è solo sperimentale. La leptina è un ormone sintetizzato dalle cellule adipose che agisce sul sistema nervoso centrale inibendo la fame e stimolando il consumo di grasso. Inoltre è in grado di modulare la sensibilità all insulina. E dimostrato che i pazienti con lipodistrofia hanno bassi livelli di leptina, pertanto il trattamento con questo ormone sintetico appare promettente. Per la prima volta a San Diego, al 4th International workshop on adverse drug reactions and lipodystrophy in HIV settembre 2002 sono state mostrate esperienze cliniche interessanti ma non totalmente soddisfacenti. 5.Testosterone Nei pazienti con lipoaccumulo centrale e resistenza insulinica si riscontrano frequentemente bassi livelli di testosterone e ipogonadismo. Il trattamento sostitutivo con tale ormone può avere un effetto benefico nella riduzione del tessuto adiposo viscerale e può portare a un benefico effetto delle condizioni generali. E da riservarsi esclusivamente alla popolazione maschile. 6.Terapia chirurgica Il trattamento chirurgico degli accumuli sottocutanei si attua con la tecnica della liposuzione. La liposuzione prevede l inserimento di cannule cave dentro la massa adiposa e la sua frammentazione meccanica seguita da aspirazione. Una variante del trattamento prevede l uso di cannule con attività ultrasonica; in questo caso il tessuto adiposo viene scaldato e disciolto prima della aspirazione. Esistono però forme di accumulo estremamente abbondanti o frammiste a un tessuto fibroso particolarmente denso. In queste condizioni è preferibile adottare un intervento di exeresi, cioè di rimozione chirurgica, rimuovendo l intera massa. La cicatrice dell intervento può sfruttare pieghe cutanee senza lasciare danni antiestetici. Il limite di questi trattamenti è la possibilità che gli accumuli recidivino nel tempo. Nella nostra esperienza, la recidiva si verificata nel 30% dei pazienti e non è stato necessario reintervenire entro un anno dal primo intervento. Il trattamento chirurgico delle forme lipoatrofiche è limitato alla correzione della lipoatrofia al volto è il trattamento di chirurgia plastica più diffuso. Ciò nonostante, non sono state finora pubblicate casistiche ampie e seguite nel tempo, esistono solo presentazioni in comunicazioni congressuali e con follow-up di breve durata. L approccio chirurgico prevede l autotrapianto di tessuto adiposo oppure gli impianti facciali con materiali riassorbibili o non riassorbibili. L autotrapianto di tessuto adiposo è effettuabile solo nelle persone con alterazioni morfologiche di tipo misto in cui alla lipoatrofia del volto si associa un accumulo di tessuto adiposo di tipo localizzato (ad esempio la gobba di bufalo ) o presente in sede sottocutanea (viene prelevato di preferenza in regione inguinale o periombelicale). L adipe può essere prelevato con liposuzione meccanica, separato dall olio e dal siero e re-iniettato in regione zigomatica. Questa tecnica chirurgica è ben consolidata negli interventi di chirurgia plastica e non presenta effetti collaterali a distanza, trattandosi di un materiale omologo del paziente. Per evitare complicanze infettive, l intervento deve essere eseguito in sala operatoria, in completa asepsi, ponendo il paziente in sedazione profonda o narcosi. Gli effetti collaterali possono essere rappresentati da ecchimosi che si riassorbono in una settimana circa o asimmetrie, se non si riesce a calcolare con precisione la quantità da inoculare. Il tessuto adiposo così reimpiantato viene rivascolarizzato e permane vitale. Dal punto di vista teorico è verosimile che questo tessuto vada incontro anch esso a fenomeni atrofici e con il tempo venga riassorbito facendo recidivare il danno biologico, ma a tutt oggi non si dispone di casistiche pubblicate sul follow up di questi interventi. Nella nostra esperienza non è stato necessario reintervenire entro un anno dal primo intervento. Purtroppo, il 40% circa delle persone con lipoatrofia grave del volto non presentano tessuto adiposo da prelevare e devono ricorrere a materiali riempitivi. Questi materiali vengono distinti in riassorbibili e non riassorbibili. Per tutti gli impianti esistono rischi di infezione e di formazione di ecchimosi. I trattamenti sono abitualmente di tipo ambulatoriale. Va sottolineato che negli ultimi anni sono stati messi in commercio numerosi materiali riempitivi di cui, in realtà, non si conoscono gli effetti collaterali a distanza. Pertanto, è opportuno farsi consigliare e rivolgersi a centri altamente specializzati per evitare di ripetere gli errori passati, quali l utilizzo del silicone liquido (ora bandito dal commercio): questo, a distanza di anni dall impianto, determinava la formazione di cicatrici permanenti per formazione di granulomi da corpo estraneo. Tra i materiali riempitivi riassorbibili, i più sicuri, nonché i più utilizzati in chirurgia estetica, sono il collagene e l acido ialuronico. Tali sostanze non sono utilizzabili in pratica nelle gravi lipoatrofie del volto perché il volume di riempitivo da utilizzare è troppo grande; sarebbe necessario reintervenire con frequenza ravvicinata e con costi estremamente elevati. Particolarmente interessante è invece l utilizzo dell acido polilattico (PLA). Questa sostanza sintetica appare biologicamente inerte, pur inducendo la formazione di neocollagene. E in corso uno studio anglo-francese per stabilire l efficacia e la tollerabilità di questo trattamento delle persone con infezione da HIV. Tra i materiali riempitivi non riassorbibili, quelli utilizzati nella lipoatrofia al volto sono la polacrilamide e il bioformacril. Il primo prodotto è stato estensivamente studiato in studi di tossicologia e appare un trattamento promettente, anche se le esperienze finora accumulate in Europa sono piuttosto scarse. Per entrambi i prodotti i pareri dei chirurghi plastici sono contradditori ed esistono esperienze aneddotiche di complicanze chirurgiche. Non esiste una correzione chirurgica della lipoatrofia agli arti, così come oggi è ancora difficilmente proponibile quella ai glutei. In tali situazioni cliniche è possibile posizionare protesi solide di silicone, ma, considerando la facilità di traumatismi in questa regione corporea, continuamente sollecitata in posizione seduta e le alte-razioni distrofiche della cute dei soggetti con lipoatrofia, il rischio di mobilizzazione della protesi sarebbe elevato, pertanto l intervento non è consigliabile. ACIDOSI LATTICA L acidosi lattica è la condizione metabolica più grave indotta dai farmaci antiretrovirali. Si definisce come un incremento dell acido lattico a livello plasmatico >18 mg/dl associato a un ph del sangue <7.3; si parla invece di lattacidemia quando non è presente l alterazione dell equilibrio acido-base. I sintomi clinici di accompagnamento sono astenia, anoressia, perdita di peso, dolore addominale, dispnea, aritmia cardiaca. L incidenza di questa condizione clinica è di 0.4 casi per 100 anni persona, le donne gravide appaiono maggiormente colpite. Dal punto di vista patogenetico la deplezione di DNA mitocondriale indotta dal trattamento con analoghi nucleosidici, determina l incapacità dei mitocondri di produrre energia per la cellula, portando all accumularsi di acido lattico. L organo maggiormente colpito è il fegato: sono frequenti alterazioni della funzionalità epatica, steatosi ed epatomegalia. Diversi studi hanno mostrato l associazione dell acidosi lattica con altre condizioni morbose quali la lipoatrofia periferica, l osteopenia, la neuropatia periferica, l epatopatia cronica da HCV. Il monitoraggio seriato del valore di lattacidemia non appare in grado di predire i pazienti che svilupperanno acidosi lattica. Non vi sono studi controllati che dimostrino il beneficio di interventi terapeutici specifici nel trattamento di questa condizione, oltre la sospensione della terapia antiretrovirale. Si è soliti trattare i pazienti con alti dosaggi di vitamine e coenzimi (tiamina e riboflavina), antiossidanti (vitamina C, E e K) e L-carnitina, oltre che correggere l equilibrio acido-base. La prognosi di questa condizione rimane severa con una mortalità dell 80% nelle persone sintomatiche con una lattacidemia >90 mg/dl. Personalmente ritengo che sia utile informare e discutere con i pazienti del rischio si acidosi lattica, sensibilizzandoli a riportare i sintomi, peraltro aspecifici, che insorgessero dopo almeno 6 mesi dall esposizione agli analoghi nucleosidici. Particolare attenzione va posta alle donne in gravidanza, alle persone con epatopatia cronica e steatosi. Sempre di più occorrono informazioni sulle strategia antivirali che possano, in talune circostanze, escludere l utilizzo degli analoghi nucleosidici. MALATTIE DELL OSSO Le malattie dell osso da considerare nel contesto delle alterazioni metaboliche HIV correlate sono l osteopenia-osteoporosi e la osteonecrosi, relativamente indipendenti le una dalle altre. L Organizzazione Mondiale della Sanità definisce l osteopenia e l osteoporosi, limitatamente alla popolazione femminile in età postmenopausale, riferendosi, rispettivamente, a valori di BMD compresi tra 1,5 e 2,5 e inferiori a 2,5 deviazioni standard, in rapporto alla densità minerale ossea di giovani adulti (t-score) [21]. Gli studi antropometrici sulla lipodistrofia eseguiti con DEXA hanno permesso di identificare, all inizio in maniera casuale, l osteoporosi come una nuova manifestazione clinica dell infezione da HIV. Tebas per primo, ha correlato l osteopenia e l osteoporosi con l utilizzo degli inibitori della proteasi [22]. Studi epidemiologici successivi, eseguiti in maniera prospettiva, non hanno confermato tale risultato, evidenziando, talora, un miglio- 8

9 ramento dei valori di BMD in pazienti trattati con nelfinavir o indinavir [23]. E possibile che la terapia con inibitori della proteasi non sia altro che il marcatore surrogato di altri fattori di rischio per l osteoporosi. A tutt oggi non siamo quindi in grado di conoscere se l aumento di incidenza di osteopenia e osteoporosi che si osserva nei pazienti con infezione da HIV sia primariamente indotto dall HIV stesso o dalle terapie antiretrovirali. Occorre sottolineare che l osteoporosi è una condizione sistemica in cui il problema clinico non è rappresentato del decremento di deposito minerale dell osso, quanto piuttosto dal rischio di fratture. Certamente la bassa densità minerale ossea è direttamente correlata al rischio di fratture, ma da ampi studi epidemiologici appaiono importanti altri fattori quali il peso, l altezza, l età, l acuità e la percezione visiva, la storia anamnestica di precedenti fratture, l attività fisica, la funzionalità tiroidea, l assunzione di caffeina e di farmaci quali le benzodiazepine e altri [24-25]. Ancora irrisolto è il rapporto tra osteoporosi e lipodistrofia. Non si può escludere, un ipotesi patogenetica comune derivante dalla differenziazione dei precursori midollari, comuni agli osteoclasti e agli adipociti [26-27]. La terapia dell osteoporosi in corso di infezione da HIV, non è ancora standardizzata e le esperienza cliniche sono del tutto sporadiche. I presupposti del trattamento, comunque non dovrebbero essere diversi da quanto già acquisito sulla base di studi randomizzati effettuati in pazienti non HIV-sieropositivi, pur nella consapevolezza che la maggior parte di queste ricerche è stata condotta soltanto in donne in età postmenopausale. Poiché l osteopenia e l osteoporosi rappresentano un continuum di eventi, occorre individuare e trattare tutte le persone affette da osteopenia in età giovanile che, con ogni probabilità, andranno incontro agli effetti invalidanti dell osteoporosi negli anni successivi. Il trattamento prevede: 1. Garantire un introito alimentare giornaliero di 1000 mg di Calcio e 500 UI di Vitamina D. Nella nostra esperienza, la popolazione dei soggetti HIV-sieropositivi, sensibilizzata dal problema delle iperlipemie indotte dagli antiretrovirali, spesso esclude dalla dieta latte e latticini rendendo limitato. l apporto nutrizionale di calcio 2. Esercizio fisico. Deve essere mirato all aumento della massa minerale ossea - tramite esercizi di carico di pesi - e alla diminuzione del rischio di cadute, grazie al miglioramento della funzionalità muscolare, si sono dimostrati efficaci indipendentemente dall età dei soggetti. 3. Trattamenti farmacologici. Nei pazienti con infezione da HIV, abitualmente giovani, la terapia ormonale sostitutiva (estroprogestinica nella popolazione femminile e testosteronica in quella maschile) appare indicata se è presente amenorrea o ipogonadismo. Sfortunatamente, tuttavia, l unico studio pubblicato sull impiego del testosterone nella popolazione HIV-sieropositiva non prevedeva il monitoraggio della BMD o la valutazione del rischio di fratture [28]. Ancor più promettente appare il ruolo dei bifosfonati, farmaci che agiscono prevalentemente riducendo il riassorbimento osseo, poiché favoriscono l apoptosi degli osteoclasti. I nuovi composti di questa classe - alendronato, risendronato e acido zolendronico - potendo essere somministrati rispettivamente per os 1 volta alla settimana o per via parenterale ogni 6-12 mesi, non peggiorano l aderenza alle terapie antiretrovirali e hanno un ottimo profilo di tollerabilità. Questi trattamenti possono essere monitorizzati anche a brevemedio termine, tramite lo studio dei marcatori del metabolismo osseo correlati con l incremento della BMD (a distanza di 2-3 anni dall inizio della cura); è possibile, così, individuare precocemente chi ne trarrà vantaggio. A seguito dell osservazione di efficacia di tali farmaci in una casistica personale abbiamo proposto, nel panorama italiano, uno studio multicentrico prospettivo randomizzato sul trattamento con alendronato sodico dei pazienti osteopenici e osteoporotici con infezione da HIV [29]. L osteonecrosi si definisce come la morte del tessuto osseo a causa di una insufficienza circolatoria che si pensa possa derivare dal difficoltoso flusso vascolare determinato dall iperlipemia [30]. Le sedi più frequentemente colpite sono la testa del femore (spesso bilateralmente), dell omero, ma anche i processi condiloidei del femore, la tibia prossimale e, in taluni casi, anche le piccole ossa della mano. Anche per questa condizione morbosa, gli studi epidemiologici non sono stati in grado di individuare un ruolo causale diretto dei farmaci antiretrovirali. I fattori di rischio noti sono l alcolismo, l ipercoaulabilità, la terapia con megestrolo acetato, l immunoricostituzione. La diagnosi viene abitualmente posta tramite la RMN delle ossa colpite. La presentazione clinica è abitualmente progressiva caratterizzata dalla comparsa del dolore periarticolare e da una difficoltà progressiva alla deambulazione. I principi di trattamento dipendono dall entità della lesione ischemica. Non esistono studi controllati sull utilizzo di farmaci anti-infiammatori, antiaggreganti o anticoagulanti nel migliorare le lesioni iniziali. Si sono proposti trattamenti con campi elettromagnetici pulsanti. Nelle fasi più avanzate si propone invece un trattamento chirurgico decompressivo per ridurre la pressione intra-articolare ovvero nelle condizioni avanzate il posizionamento di endoprotesi. E indubbio che il trattamento più efficace rimane quello preventivo. Conclusione Con questa trattazione mi sono proposto di condividere i principi e l esperienza della Metabolic Clinic che conduco presso l Università di Modena e Reggio Emilia. L elemento di base è riconoscere che le manifestazioni cliniche che ho descritto rappresentano oggi le principali manifestazioni cliniche dell infezione da HIV e necessitano di un approccio multidisciplinare. Gli studi sulla patogenesi di queste condizioni sono appena iniziati, e siamo ancora lontani dall avere una classificazione diagnostica esaustiva riguardante le complesse manifestazioni metaboliche e cliniche che raggruppiamo nell ambito della lipodistrofia. Esistono già indicazioni terapeutiche per trattamento di queste condizioni cliniche. Il trattamento ancora una volta, appare centrato sul ruolo attivo del paziente nel processo educativo e terapeutico. Nota della redazione: Ricordiamo ai nostri lettori che l'emea (Agenzia Europea di valutazione dei farmaci) ha istituito già da tempo uno Steering Committee sui "Metabolic Disorders" con l'obiettivo di definire patologia, patogenesi ed in seguito eventuali interventi per questo tipo di patologia. A tale gruppo di lavoro partecipano ricercatori, rappresentanti di associazioni di pazienti e quasi tutte le industrie farmaceutiche coinvolte nello sviluppo e commercializzazione di farmaci antiretrovirali. Le note editoriali di questo articolo sono consultabili sul sito web di Nadir all indirizzo 9 Fran Beaufrand

10 MAGGIORE TRASPARENZA SUL FONDO GLOBALE PER AIDS, TUBERCOLOSI E MALARIA Il Fondo Il Fondo Globale per combattere l'aids, la Tubercolosi e la Malaria è stato proposto nel 2001 da Kofi Annan e istituito nel gennaio del 2002 "Per soddisfare le esigenze di strumenti innovativi finalizzati ad aumentare finanziamenti e il loro impatto nella lotta contro queste tre malattie devastanti e al fine di scambiare risorse ed esperienze oltrepassando frontiere tra nazioni e tra settori pubblici e privati" (GFO, AIDSPAN). Ad un anno dalla la sua creazione, 2,1 miliardi di dollari sono stati promessi ed impegnati per il Fondo da governi di paesi sia industrializzati sia in via di sviluppo, da compagnie private, da fondazioni e da singoli individui. Le attività del Fondo Globale durante la conferenza di Barcellona La necessità urgente di maggiore denaro per combattere l'aids è stata al centro della XIV Conferenza Internazionale sull'aids svoltasi a Barcellona dal 7 al 12 luglio Tutti, da ACT-UP agli ex presidenti Nelson Mandela e Bill Clinton, hanno ricordato che la capacità di affrontare l'epidemia nel mondo dipende in grande misura dalla mobilitazione di risorse ben più ampie di quelle attuali. Altri partecipanti alla conferenza hanno sottolineato la necessità di ulteriori e consistenti contributi al Fondo Globale. Il nuovo Direttore Esecutivo del Fondo, Prof. Richard Feachem, dichiarando di essere un "instancabile fund-raiser", durante la conferenza ha promesso di adoperarsi per far confluire maggiori fondi per la realizzazione di programmi efficienti. (THE GLOBAL FUND UPDA- TE 3 September 2002) Alla conferenza, il Fondo Globale ha anche annunciato che "con i suoi primi grants pluriennali nell'arco dei prossimi 5 anni, un numero di persone pari a sei volte la popolazione africana potrebbe essere in grado di ricevere trattamenti antiretrovirali." Al fine di raggiungere questi impegni, sempre durante la conferenza, il Prof. Feachem ha stabilito delle priorità da raggiungere al secondo round di proposte avvenuto al meeting dell'ottobre del 2002, tra cui: 1) Attuare il primo round di proposte emerse nel febbraio del 2002 e approvate nell' aprile dello stesso anno aumentando l'impegno finanziario del Board dagli attuali 616 milioni di dollari impegnati per i primi due anni (e non i 2.1 miliardi di dollari promessi) a 1.6 miliardi di dollari nell'arco di 5 anni. Il 67% di questi fondi andrebbe per l'aids, 23% per la tubercolosi, 10% per la malaria. I grants supporterebbero programmi in tutte le regioni del mondo con fondi distribuiti per regione nel modo seguente: Africa 57%, America Latina 11%, Est Mediterraneo 1%, Europa dell'est e Asia Centrale 7%, Sud Est Asiatico 18%, paesi del Pacifico Occidentale 7%. 2) Ricevere e visionare il secondo round di proposte. Semplificazione e maggiore chiarezza sul Fondo In base alle esigenze riscontrate durante il primo round di febbraio, il Fondo ha pubblicato una nuova serie di linee-guida e un nuovo formulario per le proposte di progetto in modo da facilitare la procedura della domanda. Una delle novità più rilevanti emerse nelle rivisitate linee-guida,è la creazione del Country Coordinating Mechanism (CCM) realizzato dal GF per coordinare la fase dello sviluppo della proposta di progetto con quella dell'implementazione del programma. Con le nuove linee-guida si intende istruire i candidati sul CCM in quanto per sottomettere la proposta, i richiedenti dovranno collaborare con i CCM stessi rappresentanti i governi, la società civile, e persone affette dalle malattie in questione. (I fondi sarebbero stati vinti da proposte presentate per conto di governi, ONG e compagnie private che formano i suddetti CCM, ma nessuno ha ancora usufruito dei fondi e sembra che comunque sarebbero sempre e solo i governi a beneficiarne). La creazione del Global Fund Observer Newsletter Sempre al fine di fare più chiarezza sulle attività del Fondo Globale, si è pensato di creare un bollettino di informazione: il Global Fund Observer Newsletter (GFO). Il GFO Newsletter è offerto da AIDSPAN, un'organizzazione non-governativa americana, indipendente dal Global Fund, al fine di fornire " notizie, analisi e commenti sul Fondo Globale ber combattere l'aids, la TB e la malaria" (GFO, numero 1). E' inoltrato via ai suoi iscritti 2 volte al mese. E' strettamente legato al GFO Discussion Forum e il suo Editorial Advisory Board è costituito da: ICASO, GNP+ RedLA +(le 3 organizzazioni designate come 10 Valentina Biagini i Communication Focal Points tra le delegazioni di ONG del GF), più l'health & Development Networks (fondatore della lista Break- The -Silence ) e dell'international HIV/AIDS Alliance. Il primo numero, uscito il 23 dicembre 2002, dà una visione complessiva del Fondo tramite la selezione di documenti pubblicati da Aidspan sul Fondo Globale al fine di rendere il lettore più familiare con l'argomento. Il secondo numero illustra 1e conclusioni maggiori ottenute durante il Board meeting del ottobre 2002 considerato da Feachem "un miglioramento rispetto al precendente round ma frustrante in quanto non è stato possibile completare l'ordine del giorno e si è dovuto rimandare la conclusione alla prossima riunione di gennaio".(gfo, numero 2, 23 dicembre 2002). Tra le maggiori conclusioni dell'incontro di ottobre vi è: a. La costituzione di 4 Board Committees: "Monitoring, Evaluation, Finance and Audit"; "Portfolio Management and Procurement"; "Resource Mobilization", and "Governance and Partnerships". ( Il Fondo è stato formato dalla metà del 2001 ma solo dopo 15 mesi, alla riunione dell'ottobre del 2002, è stato creato un comitato per la mobilitazione dei fondi). b. Il procacciamento dei farmaci antiretrovirali basato su 3 princìpi: costo minore, assicurazione di qualità, conformità a accordi nazionali e internazionali. c. Discussione sui Local Fund Agents (LAFS) e sul loro ruolo: I Local Fund Agents dovrebbero essere 'gli occhi e le orecchie' del GF nei paesi in cui i progetti vengono implementati ma il loro ruolo è molto discusso. Il ruolo dei LFA secondo il Fondo è "quello di aiutare nella valutazioni di trattattive per l'implementazione e di sottomettere richieste per gli stanziamenti." (GFO numero 2). Per il momento, il Fondo ha scelto 4 organizzazioni per assumere il ruolo delle LFA: UNOPS (UN Office for Project Services), Crown Agents (compagnia a partecipazione del governo britannico), PriceWaterhouseCoopers e KPMG (compagnie di consulenza e revisione globale). d. Esigenze finanziarie: Il Segretariato ha calcolato che, in base alle proiezioni di quante proposte saranno ricevute nei round successivi degni di approvazione, il Fondo necessiterà circa 3 miliardi di dollari nel 2003 e di 4.9 miliardi nel Di questi complessivi 7.9 miliardi di dollari necessari nei prossimi due anni, ad oggi solo 1 miliardo di dollari è stato promesso (GFO, numero 2). La Global Aids Alliance ed altri hanno proposto un "Equitable Contributions Framework" nel quale il 90% della somma di cui ha bisogno il Global Fund dovrà essere fornito dai 47 paesi con elevato Human Development Index (Hdi). Le contribuzioni di ogni paese devono essere in proporzione al proprio PIL, e il rimanente 10% deve derivare dal settore privato. Nel terzo numero del GFO, del 24 gennaio del 2003, sono stati pubblicati i nomi dei 3 delegati delle ONG al board del GF: - Membro di ONG da 1 paese industriale (durata dell'incarico. 2 anni) Hélène Rossert, MD MPH, della ONG francese AIDES (hrossert@aides.org) - Membro Alterno di ONG da 1 paese industriale (1 anno di incarico): Massimo Barra, fondatore e direttore di Villa Maraini, (mbarra@villamaraini.it) - Membro alterno della comunità affetta da HIV/TB/ o Malaria (2 anni di incarico): Rodrigo Pascal (rpascal@vivopositivo.org), membro fondatore di Vivo Positivo, organizzazione cilena di persone con HIV. Impegno, Impegno, Impegno Come ripetuto da Stephane Lewis, Inviato Speciale per l'aids in Africa del Segretariato delle Nazioni Unite: "L'unica speranza per l'africa di affrontare economicamente l'epidemia dell'aids è il Fondo Globale.". " Ciò che è necessario è una combinazione di impegno politico e di risorse. L'impegno politico sta aumentando; i soldi no". Sempre l'inviato delle Nazioni Unite ha detto che "visto che il Fondo ha soldi giusto a sufficienza per arrivare al round di proposte del 29 gennaio 2003, alla fine di questo mese il GF affronterà il momento della verità. Dopo questo mese potrebbe essere affermato che il Fondo è veramente in crisi."... (GF Press Briefing dell' 8 gennaio 2003). Per iscriversi al GFO Newsletter, inviare un a: receive-gfo-newsletter@aidspan.org Per iscriversi al GFO Discussion Forum, scrivere a: join-gfo-forum@aidspan.org.

11 Le tabelle seguenti mostrano le contribuzioni eque per i paesi con alto HDI e quelle impegnate al 1 ottobre (In inglese e in milioni di dollari USA) (GFO Newsletter, Numero 2). Contribuzioni eque (Equitable contributions) proposte dalla Global Aids Alliance e da altri partiti (GFO Newsletter, Numero 2): Argentina e.c. $80 p. $0 Australia e.c. $111 p. $0 Austria e.c. $54 p. $0 Bahamas e.c.$2 p.$0 Bahrain e.c. $2 p. $0 Barbados e.c. $1 p. $0 Belgium e.c. $65 p. $6 (9% of e.c.) Brunei e.c. $2 p. $0 Canada e.c. $190 p. $25 (13% of e.c.) Chile e.c. $20 p. $0 Costa Rica e.c. $5 p. $0 Croatia e.c. $6 p. $0 Cyprus e.c. $2 p. $0 Czech Rep. e.c. $14 p. $0 Denmark e.c. $45 p. $0 Estonia e.c. $2 p. $0 Finland e.c. $33 p. $0 France e.c. $356 p. $49 (14% of e.c.) Germany e.c. $521 p. $34 (7% of e.c.) Greece e.c. $32 p. $0 Hungary e.c. $13 p. $0 Iceland e.c. $2 p. $0 Ireland e.c. $26 p. $0 Israel e.c. $31 p. $0 Italy e.c. $300 p. $100 (33% of e.c.) Japan e.c. $1,304 p. $0 Kuwait e.c. $9 p. $0 Lithuania e.c. $3 p. $0 Luxembourg e.c. $6 p.$1 (18% of e.c.) Malta e.c. $1 p. $0 Netherlands e.c. $102 p.$44 (43% of e.c.) New Zealand e.c. $14 p. $0 Norway e.c. $42 p. $0 Poland e.c. $44 p. $0 Portugal e.c. $29 p. $0 Qatar e.c. $3 p. $0 Singapore e.c. $26 p. $0 Slovakia e.c. $6 p. $0 Slovenia e.c. $5 p. $0 South Korea e.c. $128 p.$0 Spain e.c. $156 p. $0 Sweden e.c. $64 p. $29 (45% of e.c.) Switzerland e.c. $67 p. $5 (7% of e.c.) U.A.Emirates e.c. $13 p. $0 UK e.c. $395 p.$39 (10% of e.c.) USA e.c. $2,749 p. $200 (7% of e.c.) Uruguay e.c. $6 p. $0 Pvt. Sector e.c. $790 p. $50 (6% of e.c.) COMMISSIONE NAZIONALE AIDS, LE NOMINE PER IL 2003 Redazione Nadir I l Ministro della Salute ha di recente nominato i membri della Commissione Nazionale AIDS per il Sono: Il Ministro Sirchia Presidente. Il Prof. Luigi Ortona (Università Cattolica del Sacro Cuore) Vice Presidente, il Prof. Fernando Aiuti (Università La Sapienza, Roma), il Dott. Antonio Boschini (Comunità San Patrignano), il Prof. Giampiero Carosi (Università di Brescia), il Prof. Ferdinando Dianzani (Campus Biomedica), la Dott.ssa Barbara Ensoli (Istituto Superiore di Sanità), il Prof. Enrico Garaci (Presidente Istituto Superiore di Sanità), Rosaria Iardino (esperta), il Dott. Giuseppe Ippolito (IRCCS Lazzaro Spallanzani), il Prof. Adriano Lazzarin (IRCCS San Raffaele, Milano), il Prof. Mauro Moroni (Università di Milano), il Dott. Fabrizio Oleari (Ministero della Salute), il Dott. Leonardo Palombi (Comunità sant'egidio), il Dott. Giovanni Rezza (Istituto Superiore di Sanità), il Prof. Umberto Tirelli (Centro Oncologico, Aviano), il Dott. Stefano Vella (Istituto Superiore di Sanità), il Dott. Alberto Vito (psicologo, ospedale Cotugno), il Dott. Giovanni Zotta (Ministero della Salute), la Dott.ssa Fiorenza D'Ippolito (Ministero della Salute) con le funzioni di segretario. La Commissione può prevedere, per l'esame di problematiche informative, educative ed assistenziali, la partecipazione di rappresentanti dei ministeri competenti per materia, di tre rappresentanti regionali designati dalla Conferenza Stato-Regioni e di un rappresentante designato dalla Consulta del volontariato per i problemi dell'aids. Non sufficiente, a nostro avviso, la presenza in Commissione di esperti delle associazioni di pazienti che, data la costante operatività e conoscenza della problematiche relative all'infezione, potrebbero apportare notevoli contributi ai lavori. Basterebbe USA: o"equitable contribution" per il = 2,749 millioni di dollari - Totale impegnato per questi due anni all'ottobre 2002: $200 milioni (Questo è il 7% della sua "equitable" contribution) (Secondo Feachem un giusto contributo da parte degli USA dei 7.9 miliardi di dollari necessitati nei due anni, si aggira intorno ai miliardi di dollari ). Unione Europea: Equitable contribution per il : miliardi di dollari - Al 1 Ottobre 2002 sono stati promessi 302 milioni di dollari (il 14% dell'equitable contribution europea) - Equitable contribution del Settore privato per il : 790 milioni di dollari. Il totale promesso per i due anni è di 50 milioni di dollari (il 6% dell'equitable contribution del settore privato). Paesi e organizzazioni che hanno promesso di pagare 1 milione di dollari o più al GF per la fine del 2002 ma che non hanno mantenuto fino in fondo le loro promesse sono: Austria ($1.0 m. dovuti), European Commission ($62.3 m. dovuti), Lussemburgo ($1.0 m. dovuri), USA ($25 m. dovuti), Winterthur corporation ($1.0 m. dovuti). Paesi che hanno promesso 1 milione di dollari o più ma che non hanno erogato niente: Kuwait ($1 m.), Rwanda ($1 m.), Saudi Arabia ($10 m.), Uganda ($2 m.), Zimbabwe ($1 m.), Spagna (50 milioni di dollari!!!) - (GFO Newsletter 3). copiare il modello degli altri paesi europei che hanno inserito ampie rappresentanze di membri di associazioni di pazienti e citiamo ad esempio la Francia, la Grecia, la Finlandia, il Portogallo. L'associazione Nadir, di recente ammessa alla Consulta Nazionale del Volontariato per l'aids, si augura che la facoltà che ha la Commissione di convocare rappresentanti della Consulta sia applicata con la necessaria saggezza. e.c.=equit.contr. p. = Pledged 11

12 'avevamo ormai annunciato da tempo: a partire da questo mese sarà finalmente possibile utilizzare il Lnuovo sito web dell'associazione Nadir. Oltre ad aver cambiato indirizzo il sito è stato completamente rinnovato [figura 1]. Abbiamo deciso di costruire il nuovo sito come uno spazio virtuale gestito autonomamente dagli utenti che consentirà di pubblicare in "tempo reale" notizie, informazioni e commenti di ogni genere. Si tratta di un nuovo modo per "esprimersi" in rete: una nuova tipologia di sito Internet a metà tra il newsgroup, le pagine personali e i portali d'informazioni. Il nuovo sito sarà dunque un ambiente dove i navigatori potranno esprimersi e interagire con le scritture di altri, commentandole o integrandole. Come collettore di notizie il sito vuole essere infatti una forma di comunicazione "diffusa" e "dal basso". Oltre ai moduli informativi "classici", che conterranno informazioni sulla nostra organizzazione e sui servizi a disposizione degli utenti, sarà possibile trovare informazioni aggiornate in tempo reale, scaricare tutti i numeri della ri-vista DELTA e Nadir POINT, iscriversi alle mailing list, consigliare siti da aggiungere alla lista dei links disponibili, interagire con la Redazione, partecipare a sondaggi, intervenire nei forum ed inviare direttamente i propri contributi personali. La parte centrale del sito è, infatti, costituita da un "blog" aggiornato in tempo reale. Nonostante siano passati ormai tre anni da quando Derek Powazek [ si chiedeva "cosa diavolo fossero i blog" il concetto non è ancora chiaro a tutti i frequentatori del web. Molti rimarrebbero delusi sapendo che si tratta semplicemente di pagine contenti brevi interventi organizzati in senso cronologico. Nella realtà si tratta di un sistema incredibilmente semplice per pubblicare informazioni e favorire la nascita di comunità virtuali. Questo modo di scrivere rispecchia l'idea originale del web nella mente del suo creatore, Tim Berners-Lee, che nel 1997 scriveva che il web era stato progettato per essere uno spazio universale di informazioni e che la sua forza stava soprattutto nella possibilità di collegare qualsiasi pezzo d'informazione accessibile sulla rete. Tale sistema permette inoltre di creare nuovi spazi di discussione attorno ai quali riunire comunità virtuali e gruppi di individui che condividono gli stessi interessi. Bene, mettiamo che questa faccenda del web log vi intrighi e che vogliate cominciare a scrivere qualcosa anche voi: come fare? Sarà sufficiente registrarsi utilizzando la funzione "Il Tuo Account" ed inviare le notizie che volete vedere pubblicate sul web tramite la funzione "pubblica News". Una volta selezionata la funzione sarà possibile inserire qualsiasi notizia tramite una maschera per l'inserimento del testo che desiderate inviare al nostro sito [figura 2]. Nel caso voleste inviare un commento ad una notizia già esistente sarà sufficiente utilizzare la funzione "Posta commento" che troverete in fondo alla notizia che volete commentare [figura 3]. Il sito si arricchirà così di notizie e contribuirà a costruire un flusso di informazioni costanti. Trattandosi di uno spazio dinamico il sito si arricchirà di nuove funzioni che lo renderanno sempre più aderente ai bisogni degli utenti. A questo punto non vi resta che collegarvi a e dare un'occhiata a tutte le altre funzioni disponibili. Il mese scorso è stato inoltre edito il primo numero della newsletter Nadir POINT [4]. Nadir Point si propone di affrontare temi specifici legati al panorama nazionale ed internazionale integrandosi con gli altri strumenti di comunicazione curati dalla nostra associazione. La newsletter viene inviata via in formato PDF. Per ricevere la Nadir POINT è sufficiente inviare un messaggio in bianco a nadir_point-subscribe@yahoogroups.com. Il lettore gratuito è disponibile all'indirizzo figura 2 Mauro Guarinieri figura 1 figura 3 figura 4 12

13 10 C.R.O.I. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Boston febbraio 2003 Schloesser - Osorio - Marcotullio - Guarinieri Bill Clinton ha aperto la decima edizione del CROI (Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections, Boston 9-14 febbraio 2003) sottolineando come l epidemia di HIV/AIDS stia ormai disgregando la struttura demografica, sociale ed economica della maggior parte del pianeta. L epidemia sta cancellando intere generazioni, e rappresenta attualmente una delle principali minacce alle democrazie di tutto il mondo. Secondo Clinton viviamo all interno di un sistema globale interdipendente che ci obbliga a considerare la pandemia di HIV/AIDS come un problema al quale è impossibile sottrarsi senza andare incontro ad un disastro senza precedenti. La soluzione non può che essere globale e richiede una stretta collaborazione tra comunità scientifica e società civile. Ascoltando il suo bel discorso ci si chiede perché diavolo non abbia fatto qualcosa di più durante i suoi otto anni di presidenza?! Per quale motivo ha licenziato Joycelyn Elders? Per quale motivo non ha mosso un dito per abolire le norme sull immigrazione che impediscono l ingresso delle persone sieropositive negli Stati Uniti? Per quale motivo non ha richiamato alle loro responsabilità morali le multinazionali farmaceutiche imponendo una riduzione globale dei prezzi? Per quale motivo non ha implementato i programmi di riduzione del danno negli Stati Uniti, quando aveva la possibilità di farlo? Su questo ultimo tema Clinton ha pubblicamente ammesso di aver sbagliato. L efficacia dei programmi di riduzione del danno, tra cui lo scambio di siringhe, è ormai evidente. Mi scuso pubblicamente per aver ignorato tali dati, assumendo una posizione la cui natura era esclusivamente ideologica ha detto Clinton. Un riferimento diretto alle evidenze scientifiche che dimostrano inequivocabilmente come lo scambio di siringhe sia una strategia efficace nel ridurre la trasmissione dell HIV ed una critica indiretta alla politica dell amministrazione Bush in materia. Mauro Guarinieri EPIDEMIOLOGIA - AUMENTO DEI CASI DI HIV/AIDS NEGLI STATI UNITI I dati presentati il giorno successivo dal Center for Disease Control (CDC, Atlanta) hanno messo in evidenza una preoccupante recrudescenza di nuovi casi di HIV/AIDS negli Stati Uniti. Considerando il periodo 2000/2001 i nuovi casi di AIDS sono aumentati, infatti, dell 1%. Il dato era in diminuzione dal In 25 stati le infezioni sono aumentate dell 8% nel periodo 1999/2001. Considerato che il campione non include la città di New York, la California, e molti altri stati ad alta incidenza, che rendono conto del 75% dei casi di AIDS NUOVI ANTIRETROVIRALI: SOLUZIONI ANCORA LONTANE 13 in tutti gli Stati Uniti, è probabile che il dato sottostimi la situazione reale. Circa 300,000 persone sieropositive su un totale di 950,000 non saprebbero di esserlo, e la maggior parte delle nuove diagnosi riguarda ormai persone che richiedono il test quando sono ormai già ammalate. Tra il 1999 ed il 2001 è stato inoltre osservato un aumento delle nuove infezioni tra gli omosessuali del 14% - una percentuale significativamente superiore rispetto a quella osservata nella popolazione generale. Sono state presentate molte nuove molecole il cui studio e ancora in fase di analisi pre-clinica e quindi i dati esposti alla CROI si riferiscono principalmente a risultati in vitro. Abbiamo colto un gap notevole tra i farmaci attualmente commercializzati e quelli in fase di studio pre-clinico. Ci riferiamo in particolare al fatto che la ricerca ha impiegato troppo tempo per identificare gli obiettivi primari per lo sviluppo di nuovi antivirali: farmaci poco cross resistenti, con pochi effetti collaterali e di facile assunzione. Tale scenario propone una serie di nuove molecole molto avanzate che rispondono a tali caratteristiche, ma che sono tuttora in fase di studio e non saranno disponibili se non tra alcuni anni. Senza dubbi, questa situazione comporta notevoli difficolta nel reperimento di farmaci efficaci per le persone che attualmente hanno esaurito le opzioni terapeutiche e si trovano di fronte al problema delle resistenze crociate e della non disponibilita di nuovi farmaci. Tra le molecole che sono state presentate, riteniamo utile citare in particolare: TMC114, inibitore della proteasi in sviluppo presso Tibotec, in Belgio, il quale, in uno studio a 14 giorni ha mostrato notevole efficacia antivirale sia in pazienti naive che in quelli con HIV resistente agli IP. Il dosaggio somministrato in questo studio e stato di 600 mg/100 mg ritonavir, 300 mg/100, 900/100 BID. Tutti i pazienti arruolati in questo studio hanno mostrato a 14 giorni una diminuzione della carica virale maggiore di 0.50 log ed il 42% dei pazienti aveva carica virale inferiore a 400 copie/ml. Il farmaco, generalmente ben tollerato, ha dato effetti collaterali soprattutto nel tratto gastrointestinale e nel sistema nervoso centrale. Benzofenoni Non Nucleosidici Inibitori della Trascrittasi Inversa, in studio presso la Glaxo Smithkline, la cui efficacia e stata dimostrata anche in presenza di molpteplici mutazioni conferenti resistenza agli NRRTI ( , , , ). Gia da tempo GSK aveva in fase di studio un NNRTI attivo sui ceppi resistenti, ma le ricerche erano state abbandonate in quanto le interazioni della molecola non permettevano la co-somministrazione con altri farmaci. Attualmente sembra che GSK abbia preselezionato una molecola tra i benzofenoni che potrebbe presentare oltre ai vantaggi di efficacia sui ceppi resistenti, anche minori interazioni in quanto gli effetti di legame proteico serico erano modesti con citotossicita minima. RO4649, un inibitore della proteasi in sviluppo presso la Roche, il quale anche in presenza di tutte le mutazioni conferenti resistenza agli IP sembra mantenga la propria efficacia e non vi sia bisogno di aumentare il numero di nm per ottenere efficacia antivirale. I risultati si riferiscono a studi in vitro, ma la fase I di valutazione clinica e appena cominciata. Piranodipirimidine, nuova classe di inibitori dell integrasi basata sulle piranodipiridimine in fase di studio presso l Universita di Lovanio e quella di San Pietroburgo che hanno presentato uno studio congiunto. Questa classe potrebbe produrre un inibizione nella fase dell integrasi dell HIV tale da incoraggiare maggiori approffondimenti. AK602 e UK-427, due diverse molecole della classe dei CCR5 sviluppate rispettivamente dall Universita di Kumamoto in Giappone e della Pfizer. Tuttora in fase di studio pre-clinico, queste molecole ancora non hanno convinto sul rischio di eventi avversi con l utilizzo a lungo termine in regime terapeutico. T-1249, un nuovo inibitore della fusione peptidico, scoperto da Trimeris, che in monoterapia a 40 giorni aveva mostrato potente attività antiretrovirale, è stato sperimentato in 50 pazienti in fallimento terapeutico da T-20. La molecola è stata somministrata con iniezioni sottocutanee ai pazienti che avevano carica virale tra e copie dopo la somministrazione del T-20 (192 mg/giorno). La diminuzione di HIV/RNA al giorno 11 è stata mediamente di 1,12 log. Il 63% dei pazienti presentava 1,0 log di diminuzione. I pazienti in fallimento da T-20 per settimane hanno risposto meglio di quelli che avevano avuto fallimento virologico maggiore di 48 settimane. Non sono stati riscontrati eventi avversi gravi da collegare a questa molecola. Il farmaco deve essere somministrato con una sottocutanea al giorno, ma i ricercatori stanno cercando di migliorarlo in modo da poterlo somministrare una volta alla settimana per diminuire i problemi legati all infiammazione nel sito dell iniezione.

14 10 C.R.O.I. VACCINI Vaccini preventivi Se il campo dello sviluppo delle nuove molecole è lento, la strada per un vaccino preventivo per HIV/AIDS lo è ancor di più. E quello che si evince, e comunque quello che si aspettava, dalla sessione del CROI dedicata a fare il punto della situazione sulla questione. Mark Feinberg, nella sua presentazione, si è dedicato alle differenze tra modello animale e modello umano: in estrema sintesi ha parlato di differenze e analogie, speculando sul fatto che forse non è proprio corretto l approccio dell utilizzo di virus SIV super-aggressivi costruiti in laboratorio, in quanto, comunque, non simulanti la realtà. Ha sottolineato, infine, la necessità, urgente e imperativa, dell ottimizzazione delle risorse, sia umane che strategiche, e di un comportamento sinergico e collaborativo tra scienziati e istituzioni, anche in ambito pre-clinico. Susan Zolla Pazner invece ha presentato studi, sempre in ambito pre-clinico o in vitro, sul ruolo degli anticorpi neutralizzanti nella prevenzione dell infezione da HIV. La Pazner ha evidenziato il limite delle strategie attualmente esistenti per un ampia induzione di anticorpi ed ha presentato uno studio su una nuova tipologia di anticorpi (DB3) che, interferendo anche con i recettori delle chemiochine (es. CCR5, CXCR4), potrebbe generare una risposta ampia e, allo stesso tempo, che risponda ai requisiti delle diverse conformazioni del virus, data l enorme variabilità della superficie esterna del virus dell HIV. L enciclopedico Scott Hammer ha fatto uno splendido riassunto della situazione internazionale sugli studi vaccinali, fase per fase e strategia per strategia (è sufficiente riguardare l articolo di rassegna scritto in proposito su Delta n.6 - Barcellona). Concentrandoci sulla fase III, questo numero di Delta riporta un ampio articolo sulle aspettative dei risultati di fase III dei primi trial vaccinali (AIDSVAX) che verranno pubblicati quest anno. Da citare, oltre questi due, uno studio di fase III che, attenzione, partirà quest anno: USMHRP/WRAIR, si svolgerà in Tailandia su soggetti non infetti, e utilizzerà come priming ALVAC-HIV (vcp1521) e come boosting AIDSVAX gp120b/e. Lo studio vede la collaborazione di Aventis-Pasteur, VaxGen, del governo statunitense, di quello tailandese e della fondazione Henry M..Jackson. La presentazione di Steve Self ha chiuso la sessione facendo un analisi sulle tempistiche: tra 5 anni probabilmente i vaccini CTL saranno in piena fase III, o la staranno iniziando. Interessanti considerazioni sull efficacia: attraverso una suddivisione del concetto di efficacia classicamente definito, ossia la percentuale di riduzione nella popolazione dell incidenza (di una determinata patologia) o della rapporto tra morbilità e mortalità, Steve fa già comprendere come sia necessario, nel caso dell HIV/AIDS, prepararsi ad una definizione di efficacia assiomaticamente differente: divide, infatti, la definizione, e dunque l analisi rispetto a potenziali risultati, in tre classi: % di riduzione nella popolazione del rapporto di infezione, % di riduzione nel rapporto tra morbilità e mortalità; % di riduzione del rapporto di una seconda trasmissione del virus. Un attenzione particolare agli anticorpi neutralizzanti Al CROI è stata dedicata un attenzione particolare nel disegnare immunogeni per indurre anticorpi neutralizzanti. Già a Barcellona qualcuno si era fatto avanti con questa strategia, che, sinceramente, sembrava un po vecchia e sorpassata. Il motivo è semplicissimo: si fallisce nella stimolazione ampia, cioè pluriceppico e molto elevata, di anticorpi in quanto la regione superficiale dell HIV non si conserva facilmente. Dennis Burton ha presentato un nuovo approccio, sempre a livello ancora molecolare, basato su due nuove regioni da prendere in considerazione: la B12 e la 2G12. Carol Weiss invece evidenzia l opportunità di concentrarsi sulla vecchia e cara gp41, regione mediatrice della fusione, attraverso inibitori della fusione o opportuni vaccini neutralizzanti. In fine Joseph Sadroski fa il punto sulla ancor più vecchia gp120. Per concludere è da citare, tra le aziende, la Merck, quella più avanzata nello sviluppo di vaccini, che assieme ad Aventis-Pasteur, oltre che a programmi individuali, sviluppano studi in accordo con le principali organizzazioni non governative che si occupano di vaccini. Citiamo, per l originalità e per le potenziali connessioni per la prevenzione verticale dell infezione, uno studio che si discosta un po da quelli usuali sui vaccini preventivi: Il vaccino ALVAC è sicuro e immunogenico in bambini nati da madri sieropositive Questo è il primo studio neonatale di un vaccino contro l HIV, l ALVAC (Aventis Pasteur). Il vaccino si è dimostrato sicuro e sembra che stimoli una risposta immunogenica. La risposta è stata osservata dopo sole due dosi del vaccino, i ricercatori dunque ipotizzano che ALVAC o un altro vaccino possa essere utile nella prevenzione dell infezione verticale attraverso l allattamento. Il vaccino ALVAC-HIV vcp205 è un vaccino ricombinante Canarypox, espressore delle proteine gag, p55,p15, gp41 delle regioni di ancoraggio dell HIV-1 LAI e gp120 dell HIV-1 MN. Il candidato si era dimostrato sicuro e immunogenico negli adulti. Il Dr. McFarland, dell University of Colorado - Health Sciences Center in Denver, ha spiegato che lo studio era randomizzato, con controllo di placebo, in doppio cieco, di fase I/II, condotto in 7 centri clinici negli USA, che partecipano al Pediatric AIDS Clinical Trials Group 326. Sono stati arruolati 28 neonati, 5 i ritiri prima del completamento del trattamento. Tutte le madri erano sieropositive, la maggior parte in terapia HAART. I neonati erano stati divisi in tre gruppi e hanno ricevuto una dose alta o bassa di vaccino o placebo nelle prime 72 ore dopo la nascita, e, ancora, alle settimane 4, 8 e 12. Il vaccino si è dimostrato sicuro. Pochissimi gli effetti collaterali. Su un totale di 104 dosi, nessun effetto collaterale di grado 3 o 4. Un neonato ha avuto febbre di grado 2, che si è risolta velocemente. Sembra che il vaccino sia immunogenico, per confermare questo è necessario un follow-up e comunque uno studio più ampio, ma le risposte sono state specifiche all HIV, sia di tipo proliferativo che di tipo citotossico (linfociti T), rispettivamente nel 30% e nel 40% dei neonati. Molti neonati, nella saliva, avevano le IgA. I neonati sono stati seguiti per 104 settimane. Da notare che la risposta è stata rapida, dopo solo 6 settimane, questo suggerisce il possibile intervento per la prevenzione dell infezione verticale da allattamento. Un vaccino su neonati potrebbe avere un impatto tremendo nei paesi in via di sviluppo. Ref.: E MCFarland and others. A phase I/II study of the safety and immunogenicity of an HIV-1 ALVAC vaccine in infants born to HIV-infected mothers. Abstract th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections. February 10-14, Boston, MA, USA. Vaccini terapeutici: controllo dell infezione da HIV Interessante sessione su terapie immunostimolanti e/o terapie immunostimolanti associate al potenziamento di vaccini terapeutici. La sessione ha fatto il punto, in generale, sulle differenti strategie utilizzabili per potenziare il sistema immunitario ed una eventuale associazione di queste strategie con i cosiddetti vaccini terapeutici. Da citare la presentazione di David Weiner (Pennsylvania University), che ha mostrato come possa potenzialmente essere corretto procedere, per i vaccini DNA a più antigeni, al loro potenziamento tramite IL-12 e IL-15 e quella di George Shaw, sugli anticorpi neutralizzanti e le strategie adottate dall HIV per districarsi dagli stessi. Riportiamo a tale proposito uno studio che ci sembra degno di nota, non tanto per i risultati, quanto per l approccio e le analisi connesse: Efficacia immunologica e virologica di ALVAC-VIH 1433 ed gli HIV- Lipopeptidi (Lipo-6T) combinati con SC IL-2 in pazienti HIV-cronici: risultati dello studio randomizzato ANRS 093 Lo studio ANRS 093 presentato da Y. Levy, comprende un gruppo di controllo che non riceve la vaccinazione. Questa variabile non era invece presente nelle altre presentazioni, ecco perché riteniamo importante riportare questo studio. Entrambi i gruppi hanno ricevuto HAART per 40 settimane dopo essere entrati nello studio. Il gruppo vaccinato ha ricevuto i due vaccini alle settimane 0, 4, 8 e alla settimana 12 ed poi ha ricevuto Il-2 a 4,5 milioni di unità SC due volte al giorno, per cinque giorni, alle settimane 16, 24 e 32. I soggetti con carica virale minore di 50 copies/ml alla settimana 36, hanno avuto l interruzione della HAART alla settimana 40. Si voleva verificare : 1) la carica virale > cp/ml alla settimana 44 oppure > cp/ml dopo la settimana 48 e 2) la risposta linfoproliferativa (LPR) alla p24 ed ad altri 11 peptidi. Il cambiamento di CD4 alla settimana 36 era +60 cells/mm3 per il gruppo di controllo e +323 cells/mm3 per il gruppo vaccini/il-2 (p=<0.001). Il livello del RNA dell HIV era meno di 50 copie per l 86 % del gruppo di controllo e invece 97% per il gruppo vaccini/il-2. Il successo virologico definito come il tempo di re-inizio della HAART o il tempo di quando si manifestava un picco era più alto nel gruppo vaccini/il-2 che nel gruppo di controllo (42 giorni contro 29 giorni e 41,5 e 34 giorni rispettivamente). Il numero di soggetti nel braccio vaccini/il-2 con una sostenuta p24 LPR alle settimane 16 e 24 e con LPR=1 HIV-peptide era superiore che nel gruppo di controllo (p=0.046 e 0,014 rispettivamente). L analisi logisticoregressionale ha riscontrato che quei parametri immunologici erano predittivi del controllo dell HIV alla settimana 52. Questo era lo studio meglio progettato in questa sessione. L uso di IL-2 ha reso difficile il valutare l effetto dei due vaccini sui miglioramenti modesti nei parametri immunologici e virologici. Inoltre, la definizione stretta e di breve durata di fallimento virologico non permette la valutazione di che cosa potrebbe accadere durante un periodo più lungo senza terapia. Poiché vi è spesso un rebound nella viremia quando la terapia è interrotta, un punto importante è se il set point virale è ad un livello più basso nel gruppo che ha ricevuto il trattamento. Ciononostante, questo studio ha dimostrato il beneficio virologico modesto connesso con una risposta immunitaria da un intervento terapeutico immunologico combinato (quindi la necessità di valutare separatamente IL-2 e le vaccinazioni). Ref: Authored by Y. Levy, H. Gahery-Segard, C. Durier, A-S. Lascaux, V. Meiffredy, C. Goujard, J-P. Cassuto, C. Rouzioux, R. Elhabib, J-G. Guillet, J-P. Aboulker, J-F. Delfraissy, ANRS 093 Study Group. Abstract

15 10 C.R.O.I. I MICROBICIDI: OLD & NEXT GENERATION Aumenta l interesse fra gli scienziati del HIV per i microbicidi, prodotti chimici che impediscono l infezione da HIV durante il sesso vaginale o anale e possono essere incorporati nei lubrificanti sessuali ed in altri prodotti quali i diaframmi. Sono stati presentati un certo numero di lavori in progress verso microbicidi chimici molto più sofisticati e più specifici rispetto all HIV. La prima generazione Per essere un mezzo efficace di prevenzione un microbicida per i paesi poveri dovrebbe essere poco costoso, facilmente producibile, universalmente disponibile e culturalmente accettabile. La ricerca si è dunque concentrata sui prodotti chimici molto semplici che interrompono o bloccano il virus dell HIV in modo secco ed efficace. Questi includono gli agenti tensioattivi [cioè che agiscono in superficie] (essenzialmente, saponi) che dissolvono la membrana virale grassa del HIV. Un esempio, che è abbastanza noto, è nonoxynol- 9, un composto già ampiamente usato come spermicida. Certamente uccide l HIV, ma siccome ha danneggiato l epitelio rettale e vaginale, è stato riscontrato che fa aumentare piuttosto che far diminuire la probabilità dell infezione da HIV. I ricercatori quindi si sono diretti verso i gel che imitano il muco protettivo ed acidi che neutralizzano l alcalinità dello sperma. L HIV ha infatti bisogno di un ambiente alcalino. Anche la spremuta del limone è stata suggerita come ingrediente per microbicida. Il problema, sottolineato da Jeffrey Klausner, il direttore della Bill & Melinda Gates foundation, è che queste molecole hanno effetti ugualmente deleteri sulla membrana vaginale, molto fragile, per non parlare di quella rettale, ancor più fragile. I microbicidi inoltre devono poter non essere dispersi facilmente negli ambienti di applicazione, non dovrebbero essere assorbiti facilmente nella circolazione del sangue in cui potrebbero causare tossicità ed idealmente devono essere applicati in modo molto corretto e completo sia nella vagina che nel retto/colon: lo sperma HIV-infetto è, dopo tutto, mobile, ed è stato trovato che le pareti uterine e del colon sono più vulnerabili all infezione da HIV che i tessuti più bassi. La seconda generazione I nuovi microbicidi hi-tech incorporano farmaci commercializzati o sperimentali anti-hiv. Alcuni hanno un effetto sistemico, significa che bloccano l infezione da HIV un certo tempo dopo l applicazione formando cellule contro l HIV piuttosto che fungendo da barriera semplice. Uno studio già incorpora un farmaco attualmente disponibile per l HIV in un microbicida. Il Tenofovir è in esame nella forma di gel come possibile microbicida vaginale. Il gel di Tenofovir è in fase I in uno studio di sicurezza fra le donne degli Stati Uniti e sta per iniziare uno studio di fase II tra donne africane. Due candidati incorporano farmaci contro l HIV non-nucleosidici (NNRTIs). Uno, il dapivirine o TMC 120, è stato brevemente sotto prova come farmaco orale per l HIV dai produttori Tibotec-Virco (ora comperata da Johnson e da Johnson, i produttori di gel KY, forse potrebbe dargli un certo vantaggio nello sviluppo). Lo studio iniziale di tipo pre-clinico diede risultati incoraggianti in ambiente vaginale, ora è allo studio in ambiente rettale. Un secondo NNRTI, Uc-781, è stato abbandonato ancora prima come farmaco orale per l HIV, causa la piccola biodisponibilità (una proprietà che rende un composto invece ideale come microbicida). Una equipe dell ospedale di St George a Londra lo ha esaminato finora soltanto sul tessuto cervicale in provetta (e si stanno preparando per fare lo stesso con il tessuto rettale). L osservazione più interessante era che le cellule sono diventate impermeabili contro l infezione da HIV fino ad una settimana dopo l applicazione, suggerendo che questo composto potesse in qualche modo avere un effetto sistemico duraturo. Altri candidati per microbicidi includono i lectins, ossia le lettine. Queste sono piccole proteine, trovate in piante, che si legano molto agli zuccheri. Quelle che si legano specificatamente al mannosio (zucchero) sono sotto esame poichè è questo zucchero che ricopre principalmente la proteina della superficie dell HIV. Le Lettine non sono tossiche, sono incolori, inodori e non vengono assorbite nella circolazione del sangue. Due lettine, la GNA (estratta dagli snowdrops, tipo di pianta) e la HHA (estratta dagli amaryllis, pianta del giardino) hanno la proprietà di inibire il virus dell HIV a percentuali di concentrazioni dal 10 al 50 per cento rispetto a quella di determinati farmaci per l HIV, come tenofovir. Sono addirittura attive contro ceppi di HIV resistenti a IP e NRTIs. Il virus resistente alla GNA è stato sviluppato, ma non è resistente ad altri farmaci contro l HIV e poiché deve perdere gli zuccheri per diventare resistente, potrebbe essere più vulnerabile ai vaccini. Una nuova classe di farmaci contro l HIV, gli inibitori dei recettori, le chemochine (CRIs), è stata utilizzata per i microbicidi. Questi sono farmaci che imitano i prodotti chimici naturali del corpo che ostruiscono le molecole CCR5, che si depositano sulla superficie delle cellule e agiscono come co-recetttori delle varietà più comuni dell HIV. Due CRIs-CCR5 di recente sviluppo, PSC-Rantes ed UCB-Rantes, sembra che blocchino l infezione con l HIV delle cellule Langherane, a concentrazioni paragonabili a farmaci a somministrazione orale per HIV. Queste sono cellule che si trovano appena sotto lo strato di superficie delle cellule epiteliali nelle membrane vaginali e rettali e si pensano essere fra le prime ad essere infettate a causa di abrasioni o tagli nelle membrane. Vaccino o microbicida? La ricerca più avanzata su microbicidi ad alta-tecnologia sta cominciando a prendere in considerazione ciò che potremmo definire un vaccino topico, che incorpora anticorpi contro l HIV. Un anticorpo neutralizzante largamente efficace, il b12, è stato incorporato in un gel idrossimetilico di cellulosa ed è stato usato per proteggere la metà di un gruppo di 25 macachi dall infezione. Ha trasformato il grado di infezione dal 92 % al 25 %. L anticorpo b12 solo recentemente è stato scoperto nel sangue di alcuni nonprogressors. È un prodotto costoso che è attualmente, inoltre, un candidato veramente ottimo (cioè preso molto in considerazione) per un vaccino contro l HIV. Il problema è che non è poco costoso né abbastanza stabile da poter essere usato realisticamente per i microbicidi. Ma ora, e questo è importante, i ricercatori hanno la prova di concetto che un microbicida, che comprenda anche una difesa immunitaria, può funzionare. Altri anticorpi come l anti- ICAM, inoltre sono stati usati come candidati per i microbicidi. Questi diventeranno, oggettivamente parlando, commercialmente possibili se gli anticorpi potranno essere prodotti all ingrosso, possibilmente da piante geneticamente costruite. L impermeabilità delle cellule Un ultima idea per i microbicidi non è quella di rendere impermeabile le cellule contro il virus dell HIV, ma bensì abbassare l infiammazione stessa, causata dai residui, quali, per es, di nonoxynol-9 e causata da altre infezioni sessualmente trasmesse che facilitano l infezione da HIV. Un gruppo di ricercatori ha trovato che le donne infettate con le varianti di HPV causanti cancro hanno prodotto grandi quantità di citochine infiammatorie (segnale chimico) IL-8 dalle loro cellule cervicali, ciò a sua volta rende le cellule molto più vulnerabili verso l HIV. Una piccola molecola denominata SB è un antagonista dell IL-8 e potrebbe essere usata come microbicida antinfiammatorio. Passeranno molti anni fra questi tentativi di ricerca iniziale e la disponibilità di un prodotto che deve essere necessariamente, per definizione, poco costoso, potente e HIV-specifico. L ultima presentazione sui microbicidi ha sottolineato proprio questo su un candidato molto promettente è il DCB (2-hydrxypropyl-betaciclodestrine). Questa molecola ha la proprietà di eliminare il colesterolo sia dall HIV, in particolare dalla membrana di superficie, sia dalle cellule CD4, ed è ricca colesterolo sulle membrane delle cellule che sembrano essere i punti principali dell entrata del virus. Già è conosciuto per essere un composto non tossico e non-irritante, è infatti usato come elemento portante per l itraconazolo topico e farmaci anti-rush. Gli esperimenti in scimmie hanno indicato che ha ridotto la probabilità dell infezione da HIV con un margine enorme, almeno una diminuzione di 100 volte nella probabilità dell infezione delle cellule in provetta - e negli studi su animali vivi un microbicida a base di DCB ha ridotto il grado di infezione da SHIV (HIV della scimmia) dall 80 per cento al 16,6 per cento. Tuttavia, in modo sorprendente e molto deludente al tempo stesso, l esperimento è stato ripetuto su tre scimmie che già avevano ricevuto prima il microbicida, poi, come usualmente si fa, l infezione virale una volta sola: tutte e tre le scimmie si sono infettate. Era come se una forma molto rapida di resistenza o di memoria al DCB fosse presente nelle cellule vaginali. Al momento nessuno sa perchè questo è accaduto e la maggior parte delle spiegazioni (un effetto infiammatorio nascosto, una resistenza virale) sembrano improbabili. Questo risultato indica che il cammino per un prodotto chimico semplice ed altamente protettivo che possa essere comprato o fornito in ogni olio lubrificante sessuale è ancora molto lungo e tortuoso. 15

16 COMPLICANZE DEL METABOLISMO E DELLE INFEZIONI OPPORTUNISTICHE La terapia antiretrovirale ha ridotto la mortalita e la morbilita associate all HIV, prolungando la vita delle persone colpite. I ricercatori, consapevoli della difficolta e della complessita della terapia antiretrovirale, stanno svolgendo studi sui rischi ad essa collegati. In mancanza di soluzioni realmente innovative per il trattamento dell HIV, sono stati presentati interessanti studi sulle complicazioni metaboliche e su nuovi approcci terapeutici nel tentativo di diminuire i rischi creati dalla ARV di lungo termine e di ottimizzare gli strumenti attualmente a disposizione. E stato presentato lo studio osservazionale D:A:D, multicentrico di 11 coorti di 3 continenti, effettuato su pazienti. Tenendo in conto i fattori di ri schio di infarto del miocardio (IM) tra cui fumo, eta, sesso, sono stati osservati i pazienti in studio e si e rilevato che 129 pazienti hanno avuto IM: il 31% mortale ed il 6% non mortale. Si e rilevato che l incidenza dell IM aumenta tanto piu lunga e l esposizione alla HAART. La HAART e stata associata con il 27% di aumento dell IM/anno nei primi sette anni di terapia. I fattori specifici di rischio sono in corso di studio ed e necessario monitorare la tendenza di incidenza di IM oltre i 7 anni di HAART. La presentatrice ha comunque affermato che il rischio di IM rimane basso rispetto ai benefici della HAART nella prevenzione delle complicazioni collegate all HIV (abs 130). Il Johns Hopkins di Baltimora ha presentato uno studio sull incidenza di malattie cardiovascolari in persone con trattamento ARV. Paragonando i dati rilevati (2.671 pazienti di Baltimora) ai dati epidemiologici nazionali, lo studio ha concluso che l incidenza di malattie cardiovascolari (IM e ictus) aumenta in presenza di trattamento ARV, di almeno due volte, con particolare riguardo agli schemi terapeutici che contengono 3TC e d4t. Gli IP non sono particolarmente associati al rischio CV. Sono stati rilevati alcuni limiti, in particolare il fatto che le persone studiate erano solo di Baltimora e che comunque lo studio non tiene in conto il prolungamento degli anni di vita delle persone in studio e quindi l aumento oggettivo del rischio cardiovascolare (abs 132). L Universita Washington di Saint Louis, USA, ha presentato uno studio a 48 settimane su 31 pazienti in ART da almeno sei mesi che dimostra l efficacia e la tollerabilita dell uso di alendronato, di vitamina D e calcio nel trattamento dell osteoporosi/osteopenia, versus vitamina D e calcio da soli. I risultati hanno dimostrato un beneficio aggiuntivo nel braccio con alendronato, ma vi e bisogno di ulteriori studi randomizzati per confermare questi dati (abs 134). E stato presentato uno studio multicentrico di varie universita americane sull associazione di rifabutina con HAART in presenza di TBC in quanto e risaputo che la rifampicina presenta notevoli interazioni con la terapia antiretrovirale. Lo studio, denominato TBTC 23, su 169 pazienti con diagnosi di TBC, mediamente 90 CD4 e 5,3 log di HIV/RNA, ha mostrato in primo luogo che la TBC in pazienti con AIDS puo essere trattata con successo utilizzando regimi che contengono rifabutina e che l inizio concomitante di HAART e associato ad una incidenza di sopravvivenza maggiore dopo la diagnosi di TBC (abs 136). Un ulteriore studio multicentrico di altre universita americane ha confermato che in presenza di M. Tuberculosis un basso numero di CD4 e l unico fattore di rischio di resistenza acquisita alla rifampicina e che tale rischio non e maggiore in presenza di schemi terapeutici con rifabutina. Tale studio, considerato preliminare, necessita approfondimenti sulle tecniche per prevenire le resistenze alla rifampicina (abs 137). L Universita di San Francisco ha presentato uno studio sulla progressione del artereosclerosi in persone con HIV. Lo studio si e basato su 106 pazienti di eta intorno ai 45 anni con infezione HIV da 6 a 16 anni in trattamento con IP da almeno 4 anni. Sono stati considerati come fattori di prevedibilita l eta, il colestrolo, l ipertensione ed il numero di CD4. Lo studio, che considera l ispessimento dell arteria carotidea quale marker dell artereosclerosi, conclude che tale ispessimento nelle persone con HIV e associato in maniera indipendente ai classici fattori di rischio coronarico. La progressione nelle persone in studio era di 0,1 mm/anno, di molto maggiore rispetto ai 0,01 mm/anno dei rapporti pubblicati sulla popolazione non HIV. Cio suggerisce che sia l immunodeficienza, sia i fattori tradizionali di rischio contribuiscano all artereosclerosi nelle persone con HIV. La progressione dell ispessimento dell ateria carotidea a un anno e accelerata di 10 volte rispetto alla popolazione non HIV ed e stata associata in particolare all eta ed alla durata della terapia con IP (abs 139lb). COMPLICAZIONI METABOLICHE DELLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE Sono state effettuate quattro presentazioni (Capeau - Francia, Greesnspoon USA, Carr- Australia, Reiss Olanda) ove i ricercatori concordano sulla necessità di una migliore comprensione della patogenesi delle complicazioni metaboliche per quanto concerne la redistribuzione dei grassi. In particolare Reiss suggerisce che, in mancanza di un approccio scientifico al problema, si intervenga sulla prevenzione piuttosto che sulla cura e quindi che si scelga la combinazione di farmaci che, almeno sulla base degli studi finora disponibili, eviti i problemi metabolici. Reiss, consapevole dei problemi di interazione tra statine e fibrati, conferma la necessità di costruire schemi senza IP pur evitando di compromettere la soppressione virale. Tra le varie strategie terapeutiche, Reiss sostiene la necessità di inserire, ove possibile, l uso di Abacavir e, probabilmente dell Atazanavir, unico IP che non altera i valori lipidici. Tra le altre raccomandazioni suggerisce di tenere in conto i possibili benefici della dieta, dell esercizio fisico e degli interventi chirurgici palliativi. Una particolare attenzione è posta sul possibile e prospettivo uso dell ormone della crescita (citato anche dalla Capeau come ormone mancante particolarmente nei pazienti con HIV), soprattutto in luce ai recenti studi presentati a Barcellona e a Glasgow pur tenendo in conto i rischi di possibile perdita di grasso periferico e di intolleranza al glucosio. Per quanto concerne l uso della metformina, Reiss sostiene che presenta troppa riduzione del grasso periferico. Viceversa Greenspoon, che ha riportato un HGV e complicanze epatiche 10 C.R.O.I. fabbisogno aumentato di insulina due ore dopo i pasti per poter mantenere il glucosio ai dosaggi normali, sostiene che la metformina diminuisce i livelli di glucosio nel fegato permettendone una distribuzione corretta e prevenendo così il diabete mellito, diminuendo la lipolisi e mantenendo sotto controlla la pressione arteriosa. I pazienti con lipodistrofia resistenti all insulina in associazione con sindromi metaboliche hanno un rischio aumentato di problemi cardiovascolari (infarto del miocardio, artereosclerosi, ipertensione arteriosa...). La Capeau afferma che gli NRTI diminuiscono la concentrazione di lipidi ed aumentano l apoptosi dovuta a disfunzione mitocondriale. Se usati con IP riducono la resistenza insulinica, ma aumentano l apoptosi. Il rosiglitazone (citato anche da Carr), annulla gli effetti degli NRTI e degli IP. Gli studi sul tessuto adiposo sottocutaneo in pazienti trattati con HAART rivelano una diminuzione dei livelli di DNA mitocondriale probabilmente dovuta agli NRTI, ma anche un difetto nella biogenesi mitocondriale che ne indica una ben più complessa disfunzione. I fattori di trascrizione di tessuto adiposo mostrano una differenziazione alterata, una resistenza insulinica con espressioni aumentate e diminuite di citochine insulino-resistenti ed infine alterazioni metaboliche con tessuto adiposo anomalo. Il tessuto adiposo è portato ad apoptosi e a lipoatrofia in risposta all alterazione creata dagli IP e dagli NRTI con aumento del TNF. Abbiamo notato in questa sessione una sempre maggiore attenzione dei ricercatori e dei medici ai problemi legati alla qualità della vita e alla tossicità dei farmaci. Una volta dimostrato che la terapia antiretrovirale allunga effettivamente la vita nella maggior parte delle persone con HIV, anche se in alcuni casi gli aspetti clinici del paziente sono superiori ai dati virologici, questi si sono concentrati sul come affrontare una prolungata attesa di vita. Altra sessione interessante quella sull azione anti-hiv del virus GB. Se rilevata nei 5/6 anni precedenti la sieroconversione, l infezione GB di tipo C (GBV-C) è un fattore fortemente predittivo di sopravvivenza e progressione della malattia. I pazienti in cui il virus GBV-C non era viremico avevano una prognosi quasi sempre peggiore. Sebbene l effetto protettivo del virus GBV-C fosse già stato riportato, tuttora esistono perplessità per il fatto che gli studi esistenti non erano riferiti ad una popolazione omogenea. Per meglio comprendere la relazione tra HIV e GBV-C il team della Dr.ssa Carolyn Masters Williams del National Insitute of Allergy and Infectious Diseases di Rockville, Maryland, ha utilizzato i dati relativi ad una sotto corte del Multicenter AIDS Cohort Study, composta da persone di cui fosse ben documentata la sieroconversione e la storia naturale dell HIV. Quando abbiamo guardato all infezione GBV-C nei 18 mesi precedenti la sieroconversione (n=138), non abbiamo osservato alcun effetto rispetto alla sopravvivenza, ha dichiarato la Dr.ssa Williams. Un dato assolutamente in contrasto con tutti gli studi precedenti. Tuttavia, considerando l infezione GBV-C nei sei anni precedenti la sieroconversione (n=138), i ricercatori hanno scoperto che le persone persistentemente positive al virus GBV-C avevano una probabilità di 16

17 10 C.R.O.I. STUDI CLINICI STUDIO NEAT: si tratta di un nuovo IP, il GW433908, che e stato studiato in pazienti non pre-trattati randomizzati a 48 settimane con l obiettivo di definirne l efficacia e la tollerabilita, con un braccio di paragone con nelfinavir (NFV). 251 pazienti con HIV/RNA > copie, a prescindere dei CD4, sono stati arruolati o a mg BID di 908 o a mg BID di NFV. L associazione prevedeva ABC e 3TC. A 48 settimane il 66% dei pazienti che assumevano 908 era al di sotto di 400 copie, mentre nel braccio con NFV il 48% presentava gli stessi risultati (ITT). Di questi, il 58% raggiungeva carica virale al di sotto di 50 copie nel braccio con 908 ed il 42% nel braccio con NFV. Rispetto ai profili di entrata, la diminuizione di HIV/RNA era di -2,26 log e 2,24 log, rispettivamente. I livelli lipidici di ambedue i bracci rimanevano analoghi, mentre l unico dato discordante era a vantaggio del 908 (152 vs 200 rispettivamente). Un evento avverso riscontrato nel braccio del 908 e stato l ipersensibilita che ha mostrato un incidenza del 15% vs il 4% nel braccio NFV. STUDIO CONTEXT: si tratta di un analisi di efficacia del GW in pazienti pre-trattati con IP per almeno 48 settimane. Sono stati arruolati 320 pazienti in tre braccia con carica virale > copie e sono stati randomizzati a 908/RTV mg/200 mg QD, 908/RTV 700mg/100mg BID o LPV/RTV 400mg/100mg BID. L uso di NNRTI e stato escluso. Le risposte virologiche a 24 settimane hanno mostratonei tre bracci risultati analoghi con una diminuzione di -1,46 log nel braccio QD, di -1,48 log nel braccio BID e di 1,63 log nel braccio LPV/RTV. Anche l aumento di CD4 era sovrapponibile nei tre bracci. La percentuale di pazienti con effetti collate-rali (grado ¾) e stata per GPT e GOT del 6% nei due bracci con 908 e del 4% nel braccio con LPV; per colesterolo 0% nei tre bracci e per trigliceridi (> 750 mg/dl) rispettivamente del 4%, dell 8% e del 4%. Nel caso del 908, il numero di pillole da assumere giornalmente e di 4, essendo il braccio 700/100 quello che fornisce l opzione terapeutica piu vantaggiosa. STUDIO BI 182: si tratta del primo studio con Tipranavir boosterato su pazienti resistenti agli IP. Il Tipranavir, primo IP non peptidico, e stato ora studiato in fase II A per definire il dosaggio da utilizzare in fase III. Sono stati arruolati 216 pazienti in tre bracci (500 mg/100 mg, 500/200mg e 750mg/200mg, tutti BID). La carica virale d ingresso era > di copie e i pazienti avevano assunto in precedenza tutte e tre le classi di antivirali, compresi due IP ed avevano almeno una mutazione primaria degli IP. L obiettivo primario dello studio era la riduzione dell HIV/RNA a 2 e a 4 settimane ed il rilevamento della tollerabilita. La carica virale iniziale era d 4,5 log mediamente e 153 CD4. Dopo 2 settimane, la diminuzione media della carica virale era rispettivamente di -0.9 log, -1,0 e -1,2 log (ITT). Tali valori non rappresentano diversita statisticamente significative. Secondo il presentatore, il Tipranavir boosterato sarebbe efficace anche in presenza di 20 mutazioni conferenti resistenza agli IP. Ci auguriamo che tale affermazione trovi riscontro anche nella pratica clinica, al di fuori degli studi. Gli effetti collaterali raggiungevano solo il grado 2 nella diarrea (15,3%) e nel vomito (11,6%). Si e riscontrata una tendenza ad un aumento degli effetti collaterali collegato al dosaggio. In linea di massima, sembra che il dosaggio meglio tollerato sia quello di 500/200 mg soprattutto in considerazione della funzionalita epatica. Il dosaggio finale sara comunque determinato dalle autorita regolatorie. STUDIO 2NN, presentato da Joep Lange, ha paragonato Nevirapina ed Efavirenz e Nevirapina + Efavirenz. Lo studio, multicentrico in aperto, randomizzato, ha arruolato pazienti non pre-trattati in 4 braccia: NVP QD, NVP BID, EFV o NVP QD + EFV. Obiettivi primari dello studio: percentuale dei pazienti in fallimento terapeutico (con diminuzione inferiore a 1 log di HIV/RNA) entro 12 sopravvivenza all HIV 2.5 maggiore. Alla fine dello studio, a 11 anni dalla sieroconversione, il 75% delle persone persistentemente positive al virus GBV-C erano ancora vive. Delle persone che non avevano mai contratto il virus GBV-C solo il 39% era sopravvissuto. Di un gruppo di 12 persone che avevano eradicato il virus GBV-C solo il 16% era ancora in vita. La conclusione della Dr.ssa Williams è che un infezione persistente GBV-C rappresenta un sostanziale beneficio rispetto alla sopravvivenza all HIV, mentre la perdita del virus GBV-C è sarebbe invece associato ad uno svantaggio. Un effetto simile a quello osservato su persone con genotipo CCR5 protettivo rispetto all HIV, che rendono conto di una percentuale delle persone caucasiche compresa tra il 5 ed il 10 percento, mentre nei non-caucasici la percentuale è inferiore all 1%. Facendo un altro esempio se paragoniamo l effetto protettivo di un numero di CD4 compreso tra 500/750, rispetto ad un numero compreso tra 200/350, l effetto protettivo del virus GBV-C è più o meno lo stesso. E come aumentare di 300 copie il numero dei CD4 ha osservato la Dr.ssa Williams, aggiungendo che alcuni dati preliminari sembrano indicare che il virus GBV-C sarebbe in grado di aumentare l efficacia della terapia HAART. Il virus GBV-C è molto simile a quello dell epatite C, ma non causa né epatite né altre malattie. Secondo gli studi in vitro, il virus inibisce la maturazione dell HIV nei linfociti, riducendo inoltre la quantità di CCR5 sulla superficie della cellula e stimolando una maggiore produzione di chemiochine anti- HIV. Esistono alcune evidenze relative al 17 fatto che il virus GBV-C ridurrebbe l apoptosi nei linfociti. Se ciò fosse vero l effetto protettivo sarebbe associato ad un meccanismo multiplo. Rispondendo ad una domanda sulle possibili applicazioni terapeutiche, la Dr.ssa Williams ha ipotizzato che un infezione intenzionale su pazienti plurifalliti al trattamento ARV, e con virus multiresistente, potrebbe essere presa in considerazione. Qualsiasi analisi sui longterm-non-progressor dovrebbe considerare la presenza di GBV-C come covariata.. ci troviamo di fronte a qualcosa che equivale al polimorfismo ma che infinitamente più comune ha concluso la Dr.ssa Williams. Sebbene si tratti di dati indubbiamente interessanti è molto improbabile che l uso terapeutico del virus GBV-C possa rappresentare una soluzione al fallimento terapeutico. Un passo avanti rispetto alle presentazioni di nuovi farmaci e rappresentato dagli studi clinici riportati alla CROI. Promettenti i risultati degli studi NEAT, CONTEXT e BI 1182 che analizzano l efficacia di tre nuovi farmaci. David Osorio

18 10 C.R.O.I. settimane, entro 24 settimane, progressione a AIDS o cambiamento dello schema te-rapeutico. Obiettivi secondari: percentuale di pazienti con HIV/RNA < 50 copie, cambiamento dei CD4, incidenza di eventi avversi. Alla fine dello studio, avevano < 50 copie HIV/RNA il 70% dei pazienti con NVP QD, il 65,4% con NVP BID, il 70% con EFV ed il 62,7% con NVP BID + EFV. L aumento di CD4 era rispettivamente di 170, 160, 160 e 150. Gli eventi avversi analoghi nei primi tre bracci e maggiori (35,4) nel braccio NVP + EFV. La tossicità epatica è stata riscontrata maggiormente nel braccio con NVP QD. I risultati terapeutici erano simili nei primi tre bracci, mentre era inferiore nel braccio NVP + EFV. Da questo studio appare chiaro che la combinazione di 2 NNRTI, a volte usata da pazienti che non avevano alternative terapeutiche, non solo non produce benefici aggiuntivi ma aumenta l incidenza di eventi avversi. Di notevole interesse uno studio presentato da università tedesche e spagnole che paragona la replicazione virale residua e l evoluzione linfonodale e plasmatica in pazienti con diverse strategie terapeutiche e controllo virologico sostenuto. Sono state analizzate biopsie linfonodali di 32 pazienti con HIV/RNA < 25 copie per 18 mesi durante HAART con 2-3 NRTI, 2 NRTI + NNRTI o 2 NRTI + IP. Le culture virali ai linfonodi e le analisi di sequenza hanno mostrato mutazioni conferenti resistenza (184V, 215Y) in quasi tutti i campioni dei pazienti che assumevano NRTI. Si è riscontrata solo una mutazione (106A) in un paziente sottoposto a CBV/IND. La ricostituzione immunitaria era più completa a livello linfonodale nei pazienti che ricevevano oltre agli NRTI anche NNRTI o IP e ciò in quanto si osserva replicazione virale residua nei linfonodi. Comunque, la replicazione virale con lo sviluppo conseguente di mutazioni conferenti resistenza avviene solo nei pazienti con risposta linfonodale subottimale. I regimi che contengono solo NRTI appaiono inferiori alle terapie contenenti NNRTI e/o IP. UN NUOVO APPROCCIO TERAPEUTICO - L RNA INTERFERENZA Ci potrebbe essere un nuovo modo per attaccare l HIV. Il Dott. Stevenson, copresidente del CROI, dell University of Massachusetts Medical Center in Worcester ha spiegato questo nuovo approccio basato sull inibizione genica attraverso l RNA interferenza (RNAi). E sostanzialmente emerso che esiste un modo nelle cellule per degradare l RNA, attraverso la sua in attivazione. Questa modalità di degradazione può essere diretto verso ogni tipo di RNA, sia esso cellulare, virale o batterico. La strategia consiste nell introdurre nelle cellule piccole porzioni di RNA sintetico che abbia la stessa sequenza dell RNA che si David Osorio vuole colpire. La Dott.ssa Lieberman ha mostrato che in studi su piccoli animali, queste porzioni di RNA potrebbero avere la capacità di essere recepiti dalle cellule, spontaneamente. La stessa dottoressa ha presentato la prova di principio che la tecnica RNAi contro l HIV possa agire nelle cellule di un mammifero: la combinazione di piccole porzioni di RNA interferente (sirna) che dovevano colpire geni sia virali che cellulari posso completamente eliminare l infezione da HIV nei macrofagi. La protezione sarebbe duratura per 2-3 settimane, con una sola singola applicazione di sirna. Le cellule già infettate dall HIV possono essere inoltre soppresse. Risultati con un successo del 90% rispetto all acquisizione di sirna sono stati raggiunti in topi con epatite autoimmune (si è riusciti a silenziare, cioè inibire, l espressione del recettore fas, mediatore della patologia). Non sarebbe dunque forse necessaria una terapia genica per il trasporto del sirna. Ancora molte domande rimangono aperte, come ad esempio se questi risultati possano essere trasposti in organismi più complessi. Siamo ancora molto indietro, ma i risultati sono veramente eccitanti, conclude la dottoressa. 18

19 10 C.R.O.I. IL MANAGEMENT CLINICO La sessione finale del CROI è stata dedicata al tentativo di fare il punto sulle grandi questioni della pratica clinica dell HIV. Quattro autorevoli scienziati hanno tentato di fare sintesi su quattro grandi domande. Di seguito le conclusioni. Quando e con cosa iniziare la terapia? Martin Hirsch ha tentato di rispondere a questa domanda. Esiste un consensus internazionale sulla necessità di inizio della terapia in persone sieropositive sintomatiche, a CD4 < 200 cells/mm3 e/o con carica virale > cp/ml. Discorso a parte per le persone in infezione acuta. Ma quando abbiamo a che fare con pazienti sieropositivi, in infezione cronica e asintomatici? Qui inizia il vero e proprio valzer delle ipotesi: non sembra risolta la finestra Vari studi dicono cose differenti. Si può dire con ragionevole sicurezza che, in questa finestra di CD4 è opportuno pensare all iniziare la terapia, magari prendendo come riferimento valori di carica virale attorno o superiori alle cp/ml - qualcuno dice un po di più. Si può anche affermare che un calo annuale di CD4 > 100 cells/mm3 sia predittivo di prognosi infausta. E anche opportuno sottolineare che esistono ragionevoli argomentazioni nell affermare che l aspettare troppo prima di iniziare potrebbe portare un danno troppo consistente al sistema immunitario. Hirsch conclude dicendo che iniziare la terapia quando i CD4 sono sotto le 200 cells/mm3 o la carica virale è sopra le cp/ml, è associabile, con i dati oggi disponibili, ad una risposta clinica peggiore. Quindi non si è sostanzialmente ancora risolto il problema della finestra dei Con che cosa iniziare? Il beneficio sul paziente dei farmaci dipende dalla loro combinazione. Sembra corretto dare come paradigma di riferimento iniziale la combinazione ZDV/3TC/EFV. Altri regimi promettenti possono essere d4t/3tc/lpv/r; TDF/3TC/EFV; d4t/3tc/nvp e, in popolazioni particolari, ZDV/3TC/ABC. Sconsigliabile l inizio con la coppia base d4t/ddi. Quando cambiare la terapia? Steven Deeks apre con una affermazione di consensus: alla luce di resistenze presenti, si deve cambiare terapia in pazienti che presentano cariche virali tra le 50 e le 1000 cp/ml a due successive visite distanziate di 4 mesi. Visto le potenziali resistenze che si sono formate (dunque da individuarsi tramite opportuni test), è opportuno migrare verso un regime che miri a debellare tali resistenze. Tutto questo nell ipotesi che esistano regimi terapeutici su cui migrare. Differente e più complessa la faccenda quando ci si trova in regime di salvataggio. Qui Fuzeon la fa da padrona, da aggiungersi ad un regime di base ottimale. Si consiglia di continuare la terapia anche in caso di non soppressione virale o con soppressione virale transitoria, in quanto questo dovrebbe portare comunque ad un graduale aumento, o, alla peggio, ad un mantenimento dei CD4. Da notarsi che l interruzione degli IP, sempre in questi regimi, non porta ad una ricombinazione virale allarmante: sembra che un regime-base di NRTIs sia l ottimale. L ipotesi proposta è che la conta dei CD4 in pazienti trattati multi-resistenti potrebbe essere sostenuta perché il virus alterato potrebbe essere associabile a bassi livelli di attivazione di cellule T e turnover. Quindi il continuare un trattamento sarebbe associabile alla prevenzione di eventuale ricombinazione selvaggia nonché al mantenimento di un virus less fit e forse meno virulento. Di capoverso vi è il rischio di una evoluzione virale e della perdita di future opzioni. Conclusioni: quando cambiare? Se esistono opzioni per una completa soppressione virale, se il rischio di perdere rimanenti classi terapeutiche è basso, se il paziente tollera bene i farmaci e se si pensa che egli possa non avere problemi di aderenza al potenziale nuovo regime, allora si deve cambiare subito e con farmaci più potenti. Si deve necessariamente considerare la storia di ogni persona, nell aderenza, nella tollerabilità e comunque sempre il set delle resistenze presenti. Verso che cosa cambiare? Patrick Yeni pone l accento sulla questione dei pazienti in salvataggio e sulle resistenze: in assenza di resistenze ad un determinato regime terapeutico, bisogna considerare problemi connessi alla somministrazione dei farmaci e quindi all aderenza. Posto che questi problemi non sussistano, si consiglia l intensificazione terapeutica. In presenza invece di resistenze ad un determinato regime terapeutico, se sono disponibili un numero maggiore o uguale a tre di nuovi farmaci, selezionare immediatamente il nuovo regime terapeutico, considerando eventualmente di non scartare nel nuovo regime farmaci assunti per i quali non si mostrano resistenze. Se meno di tre farmaci sono disponibili e si prende la decisione di cambiare regime terapeutico, è necessario considerare il riciclo di farmaci e/o una terapia di salvataggio multifarmacologica. Quando interrompere la terapia? Huldrych Guenthard evidenzia i potenziali rischi di interrompere un trattamento: la comparsa di resistenze, la diminuzione in CD4, il riempimento delle riserve latenti, l aumento della trasmittibilità del virus e un eventuale sindrome acuta retrovirale. Durante le interruzioni, l autovaccinazione non è stata confermata nei pazienti cronici; vi è stata una induzione di CTL specifici dell HIV, ma solo a livelli di pre-trattamento e tale induzione non si correla con l abbassamento della viremia; non vi è stata alcuna induzione di risposta immunolgica umorale nelle interruzioni; un certo numero di pazienti è rimasto in interruzione per un massimo di due anni dopo l ultima interruzione; la ricombinazione virale è avvenuta in larga maggioranza ed inoltre vi è prova di selezione della 184V. Quindi quando interrompere? Il criterio dei CD4 potrebbe essere la futura strategia per abbassare la tossicità e ridurre i costi delle terapia, ma sono ancora necessari studi a lungo termine per dimostrare questo. Al momento, nei trattamenti di salvataggio, non si sono dimostrati benefici in una interruzione. Guenthard, a conclusione, sottolinea i seguenti criteri: si può interrompere; in pazienti in cui la ART è stata iniziata con CD4 alti; o è stata iniziata durante una infezione primaria; o è opportuno interrompere a causa di elevata tossicità dei farmaci. In tutti questi casi sarebbe opportuno inserire i pazienti in studi clinici. INTERAZIONI TRA FARMACI ANTIRETROVIRALI Riportiamo alcuni tra i poster presentati sulle interazioni: Zerit e Viread: Zerit XR sembra non avere alcuna interazione significativa con Viread quando i due farmaci sono dati simultaneamente con un pasto leggero (373 Kcal). Questo è stato osservato in due studi. Il TDF (tenofovir) non influenza la farmacocinetica del d4t XR. Non è dunque richiesto alcun aggiustamento della dose di Zerit XR se co-somministrato con Viread (poster 533) Videx EC e Viread: studi precedenti avevano mostrato che Videx EC (didanosina) e Viread (tenofovir) interagivano e il risultato era un aumento dei livelli di Videx. Uno studio ha preso in esame, in volontari sani, Videx EC (400 mg) da solo o Videx EC (250 mg) in combinazione con Viread (300 mg). La somministrazione dei farmaci è avvenuta in tre modi: 1) Videx EC a digiuno, 2 ore prima del Viread (TDF); 2) Videx e Viread insieme con un pasto leggero (373 Kcal, 20% grassi); 3) Videx e Viread insieme a digiuno. Risultati: Videx EC può essere somministrato insieme a Viread se la dose è opportunamente aggiustata a 250 mg. Questa combinazione può essere presa con un pasto leggero o a stomaco vuoto indifferentemente ed è equivalente a livelli di esposizione a Videx EC di 400 mg da solo (poster 534) Atazanavir/Ritonavir e Viread: significativa l'interazione di Viread (tenofovir) con atazanavir. In uno studio, 10 uomini hanno ricevuto ATV/RTV (nota di redazione: RTV potenzia ATV nei regimi di salvataggio) e Viread. Queste le modalità: nelle prime due settimane i pazienti hanno ricevuto ATV/RTV, in seguito è stato aggiunto Viread. I dati mostrano una diminuzione di circa il 25% nei livelli di ATV e di circa il 10-25% dei livelli di RTV 4 settimane dopo l'aggiunta di Viread. Non è chiaro il significato clinico di queste diminuzioni, come anche il meccanismo che le provoca. Potrebbe, secondo gli autori, essere dovuto all'assorbimento. L'analisi degli autori suggerisce che l'abbassamento di ATV potrebbe essere dovuto all'abbassa- 19

20 10 C.R.O.I. mento di RTV, anche se le differenze di molti parametri non raggiungono una differenza statistica significativa. Nulla si sa di ATV e Viread, quando ATV è somministrato da solo (poster 537) Kaletra (Lopinavir/Ritonavir) e Fenitoina (farmaco antiepilettico): Il Kaletra (lopinavir/ritonavir) inibisce il CYP3A4 e la fenitoina è un substrato del CYP2C9 e del CYP2C19; entrambi i farmaci sono dunque induttori del CYP450. In uno studio su 24 volontari sani, si è verificata questa interazione con un gruppo di pazienti (n=12) che hanno iniziato il kaletra per i primi 10 gg. e all'11-esimo giorno si è aggiunta fenitoina. Risultati: i livelli di kaletra sono ridotti dal fenitoina e vice-versa. Il significato clinico della diminuzione di Kaletra in pazienti IP-naive non è chiaro, visto che l'iq è diminuito da 85 a 50 (comunque ancora alto), ma in pazienti che hanno storia di IP, che potrebbero non avere un virus di tipo selvaggio, potrebbe essere necessario aumentare la dose di Kaletra. Per i pazienti che usano Kaletra e fenitoina, si consiglia un monitoraggio dei livelli di fenitoina ed eventualmente un aggiustamento della dose per mantenerne i livelli terapeutici (poster 535). STRATEGIE DI INTERRUZIONE La sessione ha fornito dati interessanti, ma non sufficienti per permettere di pensare a strategie di interruzione valide per tutte le persone in trattamento ARV. Ricordiamo a tutti i nostri lettori che la nostra intenzione è quella di riportare i dati e le presentazioni di un congresso scientifico e invitiamo le persone in trattamento a non prendere decisioni sulla propria strategia terapeutica sulla base di questi studi. Gli studi clinici possono fornire dati incoraggianti che si riferiscono solo ad alcune situazioni e non a tutti i casi. Purtroppo, molto spesso, la realtà ed i problemi delle persone in trattamento non si adatta necessariamente a quella delle persone che partecipano a studi clinici. Lo studio HIV-NAT ha valutato la risposta di 74 pazienti sottoposti a tre bracci di studio: il primo con terapia continua, il secondo con terapia basata sui valori di CD4, il terzo con trattamento a settimane alterne. La proporzione di pazienti con CD4 > 350 era simile nei tre bracci, nonostante il secondo braccio abbia mostrato la maggiore diminuzione di CD4. Però la maggiore percentuale di pazienti in fallimento virologico si è riscontrata nel braccio a settimane alterne. Positivi dunque i risultati del braccio che si è basato sui valori dei CD4. Lo studio PART-ISS, presentato da S. Vella, mostra dati preliminari della terapia intermittente a 24 mesi. Erano stati arruolati 273 pazienti con infezione cronica e replicazione virale stabile in due bracci. Il primo senza interruzione di terapia, il secondo con trattamento intermittente: con cinque interruzioni, una dopo un mese, un'altra dopo due mesi, una terza dopo tre mesi. Dopo le interruzioni i pazienti rientravano in terapia per tre mesi. Dopo la prima interruzione si è registrato un aumento dalla carica virale di 2,3 log, dopo la seconda di 2,1 log e dopo la terza di 2,2. Con la prima interruzione solo il 24,6% dei pazienti non ha avuto aumento della carica virale, dopo la seconda il 27% e dopo la terza solo l' 8,8%. Al reinizio della terapia dopo l'interruzione, la media dei CD4 è tornata ai valori iniziali e l'hiv RNA è tornato a valori <400 copie in tutti i pazienti meno due. Nel 21% dei pazienti si sono registrate resistenze genotipiche durante il periodo senza terapia. Lo studio CPRA 064 (USA) ha studiato se pazienti in fallimento virologico e con resistenze genotipiche sottoposti a STI di 4 mesi e poi a cambio di terapia o sottoposti a cambio di terapia senza interruzione, potessero avere giovamento da una delle due opzioni. I ricercatori hanno concluso che l'interruzione di terapia non conferisce alcun vantaggio clinico, immunologico, virologico o di qualità della vita. GIGHAART ANRS 097. C. Katlama ha presentato i risultati a 48 settimane del suo studio che prevede interruzione di terapia in pazienti in fallimento (VL> copie e <200 CD4). Un braccio di pazienti è stato sottoposto a GIGHAART subito (3-4 NRTI+NNRTI+HU+RTV 400mg+APV o LPV o altro IP) ed un altro braccio a analogo trattamento dopo 8 settimane di interruzione. La Katlama sostiene che il 26% ed il 24% di pazienti che non hanno avuto interruzione di terapia ha avuto una soppressione virale maggiore di 1 log rispettivamente alle settimane 12 e 24, mentre il 62% e il 50% dei pazienti con terapia differita raggiungeva risultati analoghi alle settimane 12 e 24. Anche i CD4 davano risultati incoraggianti alla 48 settimana. La tolleranza della terapia era accettabile per il 22% dei pazienti del braccio senza interruzione e per il 47% del braccio in differita. La Katlama sostiene che "l'interruzione di terapia seguita da una terapia di salvataggio induce benefici immunologici e virologici fino a 48 settimane". La redazione di Delta, comunque, si augura che il 50% dei pazienti arruolati nello studio della Katlama senza avere i risultati attesi o sperati nonostante uno schema terapeutico a 8-9 farmaci al giorno, possa avere nuove opzioni terapeutiche a disposizione per far fronte alla grave situazione virologica e immunologica che deve affrontare. RIVISTA DI INFORMAZIONE SULL HIV n.9 Inverno 2003 Spedizione in A.P. - art.2 comma 20/c legge 662/96 - Reg.Trib. Roma n.373 del Per ricevere una copia della rivista scrivere, ritagliare il riquadro, compilarlo in ogni voce e spedirlo al seguente indirizzo: Nadir Onlus, via Panama Roma nome cognome indirizzo cap città pr desidero ricevere copia del n del Direttore Responsabile Filippo Schloesser Redazione Mauro Guarinieri - Simone Marcotullio - David Osorio Comitato scientifico: Dr. Ovidio Brignoli - Dr. Claudio Cricelli - Francois Houyez (F) Grafica a cura di Gianluca Longo Dr. Martin Markowitz (USA) - Dr. Simone Marcotullio - Dr. Filippo Schloesser Prof. Fabrizio Starace - Dr. Stefano Vella Collaboratori di redazione: Roberto Biondi, Valentina Biagini, Simone Marchi Stampa Arte della Stampa - Roma Editore NADIR ONLUS via Panama Roma Le fotografie dove descritto sono di Fran Beaufrand, David Osorio, Luigi Cecere e Mauro Guarinieri. Le fotografie presenti in questo numero di Delta non sono sono soggette a royalties. La rivista Delta rientra tra le attività istituzionali dell'associazione NADIR ONLUS, attività di utlità sociale non a fini di lucro. Le opinioni espresse all'interno della presente pubblicazione sono di esclusiva responsabilità degli autori dei relativi articoli e sono comunque soggette all'approvazione del comitato scientifico e redazionale della rivista. E' possibile iscriversi alla mailing list inviando una a: nadirnotizie-subscribe@egroups.com E' inoltre possibile inviare qualsiasi notizia alla redazione utilizzando l'indirizzo nadironlus@libero.it WorldWideWeb Il numero 9 di Delta è dedicato alla memoria di MIGUELANGEL MARTINEZ - ingegnere meccanico - Caracas, 4 agosto ottobre 1987