Mobilizzazione dei trigliceridi di riserva IDROLIZZATI DA LIPASI IN GLICEROLO E ACIDI GRASSI

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1 METABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI Lipidi introdotti con gli alimenti Mobilizzazione dei trigliceridi di riserva IDROLIZZATI DA LIPASI IN GLICEROLO E ACIDI GRASSI

2 Nelson Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright

3 MOBILIZZAZIONE DEI LIPIDI DI RISERVA Condizioni di bassa carica energetica, digiuno (es: durante il sonno) Fegato Fegato, cuore, muscolo, corteccia renale Trasportati nel circolo sanguigno attraverso l albumina serica Berg et al. BIOCHIMCA 6/E, ZANICHELLI EDITORE S.p.A. Copyright 2007

4 Triacilglicerolo lipasi: converte i triacilgliceroli in diacilgliceroli La proteina CGI si dissocia dalle perilipine fosforilate e si associa alla lipasi ATGL Monoacilglicerolo lipasi: idrolizza i monoacilgliceroli in ac. grassi e glicerolo HSL: converte i diacilgliceroli in monoacilgliceroli Nelson Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright

5 Il 5% dell energia rilasciata dai trigliceridi deriva dal Glicerolo: Il GLICEROLO è fosforilato nel fegato dalla Glicerolo chinasi in GLICEROLO 3-FOSFATO È ossidato dalla Glicerolo 3-fosfato deidrogenasi (NAD-dipendente) in DIIDROSSIACETONEFOSFATO isomerizzazione a GLICERALDEIDE 3-FOSFATO entra nella glicolisi Nelson Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright

6 BETA-OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI Produce grandi quantità di Acetil- CoA, che alimenta il ciclo di Krebs e di conseguenza la fosforilazione ossidativa. Produce anche grandi quantità di NADH e FADH 2 che sono incanalati nella catena respiratoria di trasporto degli e - Nelson Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright

7 LA PRIMA FASE DELLA β-ossidazione AVVIENE NEL CITOSOL E SERVE AD ATTIVARE L ACIDO GRASSO INTRODOTTO NEL CITOSOL. L acido grasso deve essere attivato per mezzo della ACIL-CoA SINTETASI (famiglia di isozimi specifici per ac. grassi a catena corta, media o lunga) α ACIL-CoA SINTETATSI Liberato nel citosol Intermedio di reazione nel sito attivo dell enzima

8 L acido grasso viene ADENILATO (Anidride mista) pirofosfatasi L AMP dell acil-denilato è spiazzato dal CoA-SH e si forma un legame TIOESTERE (ACIL-CoA) AMP + ATP 2ADP Sono consumati in totale 2 ATP Nelson-Cox - I principi di Biochimica di Lehninger Zanichelli editore spa Copyright 2014

9 Gli ac. grassi attivati devono essere trasferiti nel mitocondrio, dove si trovano tutti gli enzimi deputati alla loro ossidazione. Nelle piante il sito principale della β-ossidazione degli ac. grassi sono i perossisomi. Ac. grassi con catene non più lunghe di 12 atomi di carbonio: attraversano la membrana mitocondriale interna. Ac. grassi con catene più lunghe necessitano di un sistema navetta costituito dalla CARNITINA carnitina carnitina aciltrasferasi I HS-CoA -C=O l R Acil-carnitina È un enzima fondamentale per la regolazione del metabolismo degli ac. grassi

10 Il trasferimento degli ac.grassi via carnitina dentro il mitocondrio è la tappa limitante di tutto il processo di ossidazione degli ac.grassi I pools di CoA citosolico e mitocondriale sono tenuti separati Il CoASH citosolico serve per i processi di sintesi (Biosintesi acidi grassi). Il CoASH mitocondriale per i processi catabolici (decarbossilazione ossidativa del piruvato; ossidazione ac. grassi e di alcuni aminoacidi) Nelson-Cox - I principi di Biochimica di Lehninger Zanichelli editore spa Copyright 2014

11 β-ossidazione di un Ac. Grasso Saturo con n PARI di atomi di carbonio Deidrogenazione FAD-dipendente del legame Cα-Cβ per mezzo della Acil-CoA deidrogenasi che è legata alla membrana mitocondriale interna) Spazio Interm. Trans- 2 enoil-coa Matrice Mit. Acil-CoA Acil-CoA deidrogenasi FAD FADH 2 D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt. FONDAMENTI DI BIOCHIMCA 2/E, ZANICHELLI EDITORE S.p.A. Copyright 2007 ETF = flavoproteina trasportatrice di elettroni ETF RID ETF OSS Trans-Δ2 enoil-coa ETF:Q Ossidoriduttasi rid ETF:Q Ossidoriduttasi oss QH 2 Q Verso il complesso III

12 β-ossidazione di un Ac. Grasso Saturo con n PARI di atomi di carbonio Trans- 2 enoil-coa Idratazione (introduciamo un gruppo OH sul Cβ) per mezzo della enoil-coa idratasi β-idrossi-acil-coa Ossidazione del Cβ per mezzo della β-idrossiacil-coa deidrogenasi NAD-dipendente. Si forma NADH. al Complesso I D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt. FONDAMENTI DI BIOCHIMCA 2/E, ZANICHELLI EDITORE S.p.A. Copyright 2007

13 α CoASH S-CoA Il Cα si trova fra 2 gruppi C = O, ciò rende meno stabili i legami C-C del Cα. La funzione chetonica sul Cβ lo rende un buon elettrofilo suscettibile all attacco del gruppo tiolico del CoASH al Ciclo di Krebs Per gli ac. grassi con 12 o più atomi di carbonio le ultime 3 tappe sono catalizzate da un complesso multienzimatico associato alla membrana mitocondriale interna (PROTEINA TRIFUNZIONALE TFP-), che consente un incanalamento dei substrati da un sito attivo all altro. Quando la catena si accorcia a < 12 C, il processo è seguito dagli enzimi della matrice. D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt. FONDAMENTI DI BIOCHIMCA 2/E, ZANICHELLI EDITORE S.p.A. Copyright 2007

14 Acil-CoA Succinato Trans-Δ 2 -enoil- CoA Fumarato β-idrossiacil-coa L-malato β-chetoacil-coa Ossalacetato Nelson Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright

15 C 16 Per ossidare completamente una molecola di palmitato (16 atomi di C) occorrono 7 cicli di β- ossidazione e sono rilasciate 8 molecole di Acetil- CoA. Inoltre complessivamente sono prodotti: 7 FADH 2 e 7 NADH FADH 2 /1.5 ATP NADH/2.5 ATP Fosforilazione ossidativa >> 10.5 ATP ATP = 28 ATP 8 Acetil-CoA >> Krebs >> 8 GTP (ATP) + 24 NADH + 8 FADH 2 Fosforilazione ossidativa >> 60 ATP + 12 ATP 80 ATP TOT = ATP 2 (consumati per l attivazione dell ac. grasso) 106 ATP (da 1 glucosio se ne ottengono 36 o 38)

16 β-ossidazione DI UN ACIDO GRASSO DISPARI L ultimo ciclo rilascia 1 Acetil-CoA e 1 Propionil-CoA (unità tricarboniosa) Convertito in Succinil-CoA ciclo di Krebs α β α Propionil-CoA carbossilasi + Biotina Metilmalonil-CoA mutasi (cobalammina) α Metilmalonil-CoA epimerasi Diventa L

17 CHETOGENESI (PRODUZIONE DI CORPI CHETONICI) Bassa glicemia (es.: digiuno) o Diabete mellito non trattato (insufficiente captazione insulino-dipendente di glucosio) La glicolisi è inibita ma la β-ossidazione è attiva e continua a produrre grandi quantità di acetil-coa Diminuisce la disponibilità di NAD + e CoA-SH Viene accelerata la gluconeogenesi epatica e renale che sottrae ossalacetato al ciclo di Krebs bloccandolo. Accumulo di Acetil-CoA

18 2 molecole di Acetil-CoA sono condensate β-chetolasi β α CH H +

19 Una 3 a molecola di Acetil-CoA è condensata α β Attacco sul Cβ O - CH 2 = C + H + HMG-CoA sintasi β β α + H + - OOC CH 2

20 liasi 1 Acetil-CoA è rilasciato 2 1 Deidrogenasi Sono resi disponibili per il ciclo di Krebs e gli altri metabolismi ossidativi: 2 CoA-SH e 1 NAD +

21 Acetoacetato e idrossibutirrato entrano nei mitocondri delle cellule che li utilizzano, dove vengono convertiti in Acetil-CoA Complesso II (viene riattivata la fosforilazione ossidativa) Ciclo di Krebs Fumarato Malato Ossalacetato OO OO OO - VIENE RIATTIVATO IL CICLO DI KREBS nelle cellule in cui era stato fermato per mancanza di metaboliti

22 D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt. FONDAMENTI DI BIOCHIMCA 2/E, ZANICHELLI EDITORE S.p.A. Copyright 2007