Le Basi Molecolari del Cancro
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- Sara Rostagno
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1 Le Basi Molecolari del Cancro 1-Azione non letale- sviluppo di mutazioni conduce al cancro Fattori endogeni (spontanee) ed esogeni ( ambientali). 2-Il tumore, quasi sempre, è dovuto ad una espansione monoclonale il GDP-6P enzimi polimorfici nella donna. 3-4 Classi di geni sono coinvolti:!protoncogeni promotori della crescita!oncosoppressori!geni che regolano l apoptosi (85% linfomi ass. a traslocazioni di Bcl-2= sempre espresso)!geni coinvolti nel riparo 4- I geni del riparo influenzano l azione degli altri geni 5- Carcinogenesi è un processo a più stadi (cancerogenesi del tumore del fegato)
2 VIRUS ONCOGENI A DNA VIRUS ONCOGENI A DNA Le cause dei tumori!chimiche!fisiche 80%!Biologiche: Virus a DNA e a RNA Antigeni propri variabili 20% Stesso Antigene anche in ospiti diversi Vaccinazione possibile
3 VIRUS ONCOGENI A DNA Cenni storici sull oncogenesi virale!!!!!! Teoria della cancerogenesi batterica Teoria abbandonata, perchè il cancro non è malattia contagiosa Peyton Rous. Tramite filtrati trasmette tumore solido ai polli I conigli cornuti di Shope: primo caso di tumore di mammifero Il fattore di Bittner ed il baliatico es. multifattoriale del cancro 1.! Presenza virus 2.! Predisposizione ereditaria 3.! Definito ambiente ormonale H.Temin Wisconsin Univ- Trascrittasi inversa.
4 Nelle cellule non permissive Tumor Viruses Virus VIRUS ONCOGENI A DNA Ciclo di latenza Cellula Integrazione (frequente) Transformazione Proteine specifiche del virus sono espresse (funzioni iniziali) Le proteine strutturali non sono espresse nessun virus maturo!il cambio delle proprieta della callula ospite:trasformazione!la latenza può terminare-inizia il ciclo replicativo completo
5 VIRUS ONCOGENI A DNA Nelle cellule permissive (ciclo litico) DNA genome mrna protein RNA polimerase II dell ospite Enzimi dell ospite virus Oppure la trasformazione in questo caso solo le funzioni iniziali sono espresse
6 VIRUS ONCOGENI A DNA TRASFORMAZIONE Trasformazione virale-definizione I cambi nelle funzioni biologiche della cellula che risultano dalla REGOLAZIONE del metabolismo cellulare indotto dai geni virali e che finisce per conferire, nelle cellule infette, certe proprietà caratteristiche di una NEOPLASIA
7 VIRUS ONCOGENI A DNA Trasformazione eventi successivi:! Perdita del controllo della crescita! Ridotta adesione! Motilità! Invasione! Abilità a formare tumori- interferenza con la replicazione ed altre funzioni fenotipiche! Presenza di aberrazioni cromosomiche! Derepressione di antigeni oncofetali
8 Cancro indotto da VIRUS ONCOGENI A DNA virus a DNA ONCOGENE!Un gene che potenzialmente trasforma le cellule normali in cellule cancerose!quando l oncogene è trasmesso da virus ONCOGENE VIRALE v-onc
9 Le famiglie di virus oncogeni a DNA Hepadna Virus -HBV (uccelli e altri mammiferi) - Epatocarcinoma (Papova A) Papilloma HPV, Shope, animali da reddito -Carcinoma cervice Papova B- Polioma/SV-40 Hum, topo uomo scimmia- Malattia sconosciuta Adenovirus umani- malattia sconosciuta/ ovini adenoma (Importante impiego come vettori) Herpes- Epstein-Barr (linfoma e Carc. rinofaringe)/ Negli animali -linfomi, sarcomi, leucemie (Marek nel pollo, produce lesioni arteriosi aterosclerosi-simili; altamente contagiosa) Pox- Tumori benigni -es. uomo causa mollusco contagioso
10 VIRUS ONCOGENI A DNA Virus Tumorali a DNA nell uomo Papilloma Viruses! Causa naturale di cancro negli animali! causano verruche benigne! ubiquitari! epiteliotropici molti tumori umani sono di derivazione epiteliale
11 Cancro indotto da VIRUS ONCOGENI A DNA virus a DNA Papilloma Viruses! Epidermodysplasia verruciformis verruche malignant squamous cell carcinoma
12 Cancro indotto da virus a DNA VIRUS ONCOGENI A DNA Epidermodysplasia verruciformis Papilloma virus
13 Cancro indotto da VIRUS ONCOGENI A DNA virus a DNA Papilloma Viruses Cancro uroigenitale verruca carcinoma maligno a cellule squamose Il papilloma virus è presente nel 91% dei tumori della cervice uterina Carcinoma a cellule squamose: laringe esofago istologicamente simili polmone 10% del cancro nell uomo risulta HPV-linked
14 VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da virus a DNA Papilloma Viruses! 51 tipi identificati I più comuni sono tipi 6 and 11! La maggior parte cervice, vulva e pene, sono associati con I tipi 16 and 18 (70% of penile cancers) Effective Vaccine (ricombinante quadrivalente HPV 6, 11, 16 and 18 proteine in lievito - Gardasil)
15 Cancro indotto da virus a DNA Polyoma Viruses VIRUS ONCOGENI A DNA! Simian virus 40 sarcoma in hamster giovane, trasformazione! Polyoma leucemia murina, in vitro transformation! Human polyomas (JC and BK) sarcoma nella scimmia, transformation Possible associazione di BK con human prostate cancer Il Virus Polioma trasforma le cellule quando il genoma è incompleto Funzioni iniziali sono necessarie - ONCOGENES JC: leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML)
16 VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da virus a DNA Herpes Viruses Considerevole evidenza nel cancro umano! Alcuni sono altamenti tumorigenici per gli animali (Malattia di Marek nel pollo induce linfosarcoma)! Il DNA virale integrato è scoperto in una piccola percentuale di cellule tumorali : Teoria hit and run
17 VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da virus a DNA Epstein-Barr Virus! Burkitt s Lymphoma! endemico! Non-endemico! Cancro nasofaringeo! Monoucleosi infettiva (glandular fever)! Trasforma hu-b linfociti in vitro! Burkitt s lymphoma: malaria endemica! Cancro nasofaringeo: Cina, SE Asia dieta?
18 Burkitt s lymphoma: malaria endemica Cancro nasofaringeo: Cina, SE Asia dieta? Epstein-Barr Virus Linfoma di Burkitt. Correla con la traslocazione cromosomica che attiva l oncogene c-myc Cromosoma 8 e 14 (Ig-V e Ig-C) Cancro nasofaringeo: nitrosamine, esteri del forbolo
19 Cancro indotto da virus a DNA Human herpes virus 8 Kaposi s Sarcoma Herpes Virus!Noto come tumore sporadico prima epidemia AIDS!Come si presenta Placche o noduli purpurei cute e mucose!istologicamente ricorda il tessuto di granulazione estr. vascolarizzato!ha natura multicentrica (non metastatica)
20 VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da virus a DNA Human herpes virus 8 Kaposi s Sarcoma Herpes Virus Kaposi sarcoma Hematologic malignancies! Primary effusion lymphoma! Multicentric Castleman's disease (MCD) un disordine linfoproliferativo (AIDS)! MCD-related immunoblastic/plasmablastic lymphoma! Various atypical lymphoproliferative disorders
21 Virus Oncogeni a DNA nei Tumori Umani Herpes Virus Umano 8, HHV-8 Sarcoma di Kaposi: il DNA virale è ritrovato con frequenza elevata in tutte le forme epidemiologiche del sarcoma. L analisi del genoma ha rivelato la presenza di un gene omologo di Interleuchina-6 (vil-6). Disfunzioni dei meccanismi di regolazione dell espressione di questa citochina sono state correlate con la patogenesi di linfomi delle cellule B oltre che del sarcoma di Kaposi
22 Cancro indotto da virus a DNA Virus Epatite B Tappe della patogenesi Nell induzione del carcinoma epatico Concorrono molti fattori quali: Etnici sociali e nutrizionale -particolari diete Ecologici- condizioni ideali per A. flavus Botanici- A.flavus produce Aflatox. Fisiologici- Aflatox assorbita a livello intestinale Biochimici- p-450 converte Aflatox Genetici- alterazione /att. prot-oncogeni Infettivi HBV Immunitari- assenza o scarsa immunosorveglianza
23 Cancro indotto da virus a DNA Hepatitis B continua Infezione cronica (integrato in molte cellule) Epatoma (concause, es. rigenerazione epatica dopo necrosi da aflatossine)
24 Cancro indotto da VIRUS ONCOGENI A DNA virus a DNA Hepatitis B Virus DNA genome RNA polymerase II Host enzyme RNA Provirus Reverse transcriptase DNA genome Viral enzyme
25 Cancro indotto da VIRUS ONCOGENI A DNA virus a DNA Hepatitis B continua! problema enorme di salute pubblica! 10% pop. paesi sottosviluppatti sono portatori cronici!long latency
26 Epidemiology:! Forte correlazione tra epatocarcinoma e HBV Cancro indotto VIRUS da ONCOGENI A DNA virus a DNA Hepatitis B continua! China: 500,000-1 milione di nuovi casi di epatocarcinoma per anno! Taiwan: Rischio relativo di ammalarsi di HCC is 217 x rispetto ai non-carriers
27 Cancro indotto da virus a DNA Hepatitis B continua HBV si trasmette tramite: 1.! Contatto personale 2.! Nel rapporto materno fetale (verticale) 3.! Nel corso di trasfusioni/iniezioni endovenose Esclusa la forma di trasmissione oro fecale come per il Virus dell epatite A
28 VIRUS ONCOGENI A DNA ONCOSOPPRESSORI!P53!RETINOBLASTOMA
29 Anti-Oncogenes P53 Inactivated by! Deletion!Mutazioni puntiformi!rottura della tolleranza
30 VIRUS ONCOGENI A DNA Anti-Oncogenes p53 P53 gene P53 gene P53 gene Hepatitis C Papilloma P53 P53 P53 Papilloma proteolisi P53 DNA Stops replication replication replication
31 Anti-Oncogenes Gene Retinoblastoma ha funzioni regolatorie in molte cellule Coinvolto nel: Retinoblastoma Carcinoma del polmone Carcinoma del seno
32 VIRUS ONCOGENI A DNA Anti-Oncogenes Retinoblastoma Rb Gene Adenovirus E1A Rb protein Rb 105kD Rb P Rb Stops replicazione Cellulare ciclo continua
33 DNA Tumor Viruses Oncogenes! Adenovirus E1A region 2! SV 40 Large T! Polyoma Large T! BK virus Large T! Lymphotropic virus Large T! Human papilloma Virus-16 E7 Hanno tutti una sequanza in comune Mutatione in questa regione abolisce la capicità trasformante
34 DNA Tumor Viruses Oncogenes! Papilloma Virus- E6, E7 legano e inattivano I prodotti di P53 e Rbl! Epstein Barr- I 6 antigeni nucleari EBNA, La proteina LMP-1 trasforma cell in coltura! HBV- ancora poco chiari Proteina X (regolatore trascrizionale): Attiva PKC, chinasi raf-1 ( trasduzione del segnale)? Mima l azione degli esteri del forbolo
35 Cancro indotto da VIRUS ONCOGENI A DNA virus a DNA Sommario! Trasformano le cellule o danno ciclo litico! Spesso si integrano nel genoma ospite! Nella trasfomazione solo I geni iniziali sono trascritti! Questi geni sono necessari per l infezione produttiva
36 Cancro indotto da virus a DNA Accertata oncogenicità per I seguenti gruppi 1.! Papovavirus 2.! Herpesvirus 3.! Hepadnavirus (HBV) Disponibilità di vaccini preventivi
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