RITUXIMAB L01XC02 REBUILDING LIVES

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1 RITUXIMAB L01XC02 REBUILDING LIVES RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. MabThera 100 mg concentrato per soluzione per infusione. MabThera 500 mg concentrato per soluzione per infusione. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. MabThera 100 mg: Flaconcino monouso contenente rituximab 100 mg/10 ml. MabThera 500 mg: Flaconcino monouso contenente rituximab 500 mg/50 ml. Ogni ml di soluzione contiene 10 mg di rituximab. Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina. L anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA. Concentrato per soluzione per infusione. Liquido limpido e incolore. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Linfoma non-hodgkin. MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio, chemioresistente o in seconda o ulteriore recidiva dopo chemioterapia. MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia CVP. La terapia di mantenimento con MabThera è indicata per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza MabThera. MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP. Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni. Artrite reumatoide. MabThera in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un inadeguata risposta o un intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Modo di somministrazione. La soluzione di MabThera preparata deve essere somministrata per infusione e.v. tramite deflussore dedicato. Non somministrare le soluzioni preparate per l infusione come push o bolus endovenoso. Le infusioni di MabThera devono essere somministrate in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione e sotto lo stretto controllo di un medico esperto. Prima dell'inizio di ogni infusione con MabThera, deve essere sempre effettuata una pre-medicazione con un antipiretico e un antistaminico, quale paracetamolo e difenidramina. Deve essere presa in considerazione anche la pre-medicazione con glucocorticoidi (vedere la posologia). I pazienti devono essere attentamente monitorati per l insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti che sviluppano reazioni gravi, soprattutto dispnea grave, broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l infusione. I pazienti con linfoma non-hodgkin devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale tramite l effettuazione di idonei esami di laboratorio e per la presenza di infiltrazione polmonare tramite radiografia del torace. In tutti i pazienti, l infusione non deve essere ripresa fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi e alla normalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace. Soltanto a questo punto l infusione può essere ripresa a una velocità iniziale ridotta della metà rispetto a quella precedentemente adottata. Qualora dovessero di nuovo verificarsi le stesse reazioni avverse gravi, la decisione di interrompere il trattamento deve essere attentamente considerata caso per caso. Le reazioni, lievi o moderate, correlate all infusione (paragrafo 4.8) generalmente rispondono alla riduzione della velocità di infusione. Quando i sintomi migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata. Posologia. Linfoma non-hodgkin. Per il trattamento del linfoma non-hodgkin, la premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se MabThera non è somministrato in associazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi (CHOP o CVP). Linfoma non-hodgkin follicolare. Il dosaggio raccomandato di MabThera somministrato negli adulti come agente singolo è di 375 mg/m 2 di superficie corporea, in infusione e.v. una volta alla settimana per quattro settimane. La dose raccomandata di MabThera in associazione a chemioterapia CVP è 375 mg/m 2 di superficie corporea per 8 cicli (ciclo di 21 giorni), somministrati il giorno 1 di ciascun ciclo di chemioterapia dopo la somministrazione e.v. della componente glucocorticoidea di CVP. Ritrattamento in seguito a recidiva di linfoma non-hodgkin. I pazienti che hanno inizialmente risposto a MabThera sono stati trattati di nuovo con MabThera alla dose di 375 mg/m 2 di superficie corporea, in infusione e.v. una volta alla settimana per quattro settimane (vedere paragrafo 5.1). Terapia di mantenimento. I pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione possono ricevere la terapia di mantenimento con MabThera somministrato a 375 mg/m 2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni. Linfoma non-hodgkin diffuso a grandi cellule B. MabThera deve essere impiegato in associazione a chemioterapia CHOP. Il dosaggio raccomandato è di 375 mg/m 2 di superficie corporea, con somministrazione il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 8 cicli dopo l infusione endovenosa della componente glucocorticoidea del CHOP. Non sono ancora state evidenziate la sicurezza e l efficacia di MabThera in associazione ad altre chemioterapie. Prima infusione. La velocità di infusione iniziale consigliata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti può essere incrementata di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h. Infusioni successive. Le successive infusioni di MabThera possono essere effettuate con una velocità iniziale di 100 mg/h, incrementata di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h. Aggiustamenti del dosaggio durante il trattamento. Non sono consigliate riduzioni della dose di MabThera. Quando MabThera è somministrato in associazione a chemioterapia CHOP o CVP, per i prodotti medicinali chemioterapici si devono applicare le riduzioni standard del dosaggio. Artrite reumatoide. Un ciclo di MabThera consiste di due infusioni e.v. da 1000 mg ciascuna. Il dosaggio raccomandato di MabThera è di 1000 mg per infusione e.v., seguita da una seconda infusione e.v. di 1000 mg due settimane dopo. L attività della malattia deve essere monitorata regolarmente. Sono disponibili dati clinici limitati relativi alla sicurezza e all efficacia di ulteriori cicli di terapia con MabThera. In una piccola coorte osservazionale, circa 600 pazienti con evidenza di attività persistente di malattia hanno ricevuto 2-5 cicli ripetuti di trattamento 6-12 mesi dopo il ciclo precedente (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). In alcuni pazienti dopo il primo ciclo di MabThera si sviluppano anticorpi antichimerici umani (HACA) (vedere paragrafo 5.1). La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi. Inoltre, in un caso con HACA, si è osservata la mancata deplezione delle cellule B dopo la somministrazione di ulteriori cicli di terapia. Quindi, il rapporto rischio/beneficio della terapia con MabThera deve essere attentamente valutato prima della somministrazione di cicli successivi di MabThera. Se si considera un ciclo ripetuto di trattamento, esso deve essere somministrato dopo un intervallo di almeno 16 settimane. Una terapia pre-esistente con glucocorticoidi, salicilati, farmaci antinfiammatori non steroidei o analgesici può essere continuata durante il trattamento con MabThera. I pazienti con artrite reumatoide devono ricevere un trattamento con 100 mg di metilprednisolone e.v. 30 minuti prima della somministrazione di MabThera al fine di ridurre il tasso e la severità delle reazioni infusionali acute (vedere il modo di somministrazione). Prima infusione di ciascun ciclo. La velocità di infusione iniziale consigliata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti può essere incrementata di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h. Seconda infusione di ciascun ciclo. Successive dosi di MabThera possono essere infuse alla velocità iniziale di 100 mg/h ed essere incrementate di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h. Popolazioni particolari. Uso pediatrico. MabThera non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia. Anziani. Non è necessaria la modifica del dosaggio in pazienti anziani (di età >65 anni). 4.3 Controindicazioni. Controindicazioni all uso nel linfoma non-hodgkin. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o alle proteine di origine murina. Controindicazioni all uso nell artrite reumatoide. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o alle proteine di origine murina. Infezioni attive, severe (vedere paragrafo 4.4). Scompenso cardiaco grave (classe IV NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllabile. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego. Linfoma non-hodgkin. I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero ( 25 x 10 9 /l) di cellule neoplastiche circolanti, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati con estrema cautela e quando sono state esaurite le altre alternative terapeutiche. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In questi pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l utilizzo di una velocità di infusione ridotta. La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di LDH e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte. L insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l infiltrazione interstiziale polmonare o l edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di scarsi risultati e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine deve essere immediatamente sospesa l infusione (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell infiltrazione polmonare. L ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine. Nel 10% dei pazienti trattati con MabThera sono state osservate reazioni avverse correlate all infusione, compresa la sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.8) accompagnata da ipotensione e broncospasmo. Questi sintomi sono generalmente reversibili con l interruzione dell infusione di MabThera e con la somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline e.v. o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni gravi vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra. In seguito alla somministrazione e.v. di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità si verificano tipicamente entro minuti dall inizio dell infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di MabThera, i prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l uso immediato. Le manifestazioni cliniche dell anafilassi possono appari-

2 re simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine. Durante l infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell infusione di MabThera. Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris o aritmia cardiaca, come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati. Sebbene MabThera non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili <1,5 x 10 9 /l e/o con conta delle piastrine <75 x 10 9 /l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. MabThera è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità. Durante il trattamento con MabThera in monoterapia si deve considerare la necessità di effettuare con regolarità l emocromo completo, con conta piastrinica. Quando MabThera viene somministrato in associazione a chemioterapia CHOP o CVP, si deve effettuare con regolarità l emocromo completo, secondo l usuale pratica clinica. Casi molto rari di riattivazione di epatite B, incluse segnalazioni di epatite fulminante, sono stati riportati in soggetti che hanno ricevuto rituximab, sebbene la maggior parte di questi soggetti abbiano ricevuto anche chemioterapia citotossica. Queste segnalazioni hanno due fattori confondenti, lo stato di malattia concomitante e la chemioterapia citotossica. I pazienti con storia di infezione di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni di infezione di epatite B attiva quando rituximab è impiegato in associazione con chemioterapia citotossica. La sicurezza della immunizzazione con qualsiasi tipo di vaccino, particolarmente vaccini virali vivi dopo terapia con MabThera non è stata studiata. Anche la capacità di generare, nei confronti di ciascun tipo di vaccino, una risposta umorale primaria o legata alla memoria non è ancora stata studiata. Artrite reumatoide. Reazioni infusionali. MabThera è associato a reazioni infusionali, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La premedicazione con glucocorticoidi e.v. riduce significativamente l incidenza e la severità di questi eventi (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli eventi infusionali riportati erano di severità da lieve a moderata. La percentuale di pazienti che presentano tali reazioni diminuisce con le infusioni successive. Le reazioni riportate erano generalmente reversibili con la riduzione della velocità dell infusione o interruzione della somministrazione di MabThera e la somministrazione di antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione salina e.v. o broncodilatatori, e glucocorticoidi, se necessario. Nella maggior parte dei casi, l infusione può essere ripresa riducendo la velocità al 50% (per esempio da 100 mg/h a 50 mg/h), quando i sintomi sono stati completamente risolti. Reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità sono state riportate in seguito a somministrazione e.v. di proteine, compreso MabThera, ai pazienti. Medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l uso immediato, in caso di reazioni allergiche durante la somministrazione di MabThera. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici 10 su 990 (1%) pazienti affetti da artrite reumatoide, che hanno ricevuto una prima infusione di MabThera a qualsiasi dosaggio, hanno manifestato una reazione seria durante l infusione (vedere paragrafo 4.8). Non ci sono dati relativi alla sicurezza di MabThera nei pazienti con scompenso cardiaco moderato (classe III NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllabile. Nei pazienti trattati con MabThera, si è osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l angina pectoris, sono divenute sintomatiche, così come fibrillazione e flutter atriale. Inoltre, nei pazienti con anamnesi di cardiopatia, prima del trattamento con MabThera deve essere considerato il rischio di complicanze cardiovascolari conseguenti alle reazioni infusionali e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione. Durante l infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima dell infusione di MabThera. Infezioni. Infezioni gravi, inclusi eventi fatali, possono verificarsi durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva e/o grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3) o ai pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. ipogammaglobulinemia o laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi). I medici devono prestare attenzione nel considerare l impiego di MabThera nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni sottostanti che possono ulteriormente predisporre i pazienti a gravi infezioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano segni e sintomi di infezione in seguito a trattamento con MabThera, devono essere prontamente valutati e adeguatemente trattati. Prima di iniziare un ciclo successivo di trattamento con MabThera, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di infezioni. Nei pazienti con linfoma non-hodgkin che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica, sono stati riportati casi molto rari di riattivazione di epatite B (vedere linfoma non-hodgkin). Immunizzazione. Non sono disponibili dati relativi all impiego di vaccini quando i pazienti presentano deplezione dei linfociti B in seguito a trattamento con MabThera (vedere paragrafo 5.1). I medici devono valutare lo stato vaccinale del paziente eleggibile per il trattamento con MabThera e seguire le linee guida locali/nazionali per la vaccinazione di soggetti adulti nei confronti delle malattie infettive. La vaccinazione deve essere completata almeno quattro settimane prima della prima somministrazione di MabThera. Vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti con deplezione dei linfociti B. Impiego concomitante/sequenziale di altri farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (Disease- Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs). Non è raccomandato l impiego concomitante di MabThera e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate nell indicazione e nella posologia relative all artrite reumatoide. Dagli studi clinici non sono disponibili sufficienti dati per valutare completamente la sicurezza dell impiego sequenziale di altri DMARD (compresi inibitori del TNF) dopo la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di infezione se vengono impiegati agenti biologici e/o DMARD dopo la terapia con MabThera. Neoplasie. I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. Sulla base dell esperienza limitata con MabThera nei pazienti affetti da artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8) non si può escludere, al momento, un possibile rischio di sviluppo di tumori solidi, sebbene i dati attuali non sembrino suggerire un incremento di tale rischio. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con MabThera. La co-somministrazione con metotressato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di MabThera nei pazienti con artrite reumatoide. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici. La tollerabilità di associazioni in contemporanea o sequenziali di MabThera con chemioterapia diversa dal CHOP o CVP o agenti capaci di determinare la deplezione di cellule B normali, non è ben definita. In una piccola coorte di pazienti con artrite reumatoide, 110 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con altri DMARD (inclusi i biologici). I pazienti hanno ricevuto ulteriori DMARD 4-6 mesi dopo la terapia con MabThera e generalmente durante la deplezione periferica delle cellule B. La percentuale di infezioni clinicamente rilevanti è stata di 7,8 su 100 pazienti per anno. 4.6 Gravidanza e allattamento. Gravidanza. Non vi sono dati adeguati riguardanti l uso di MabThera in donne in gravidanza. Poiché è noto che le IgG oltrepassano la barriera placentare, il rituximab può causare deplezione delle cellule B nel feto. Per tali motivi MabThera non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi. Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal completamento della terapia con MabThera. Studi di tossicità nelle fasi di sviluppo, condotti nelle scimmie cynomolgus, non hanno rilevato alcuna evidenza di embriotossicità in utero. Nella prole delle madri animali esposte a MabThera è stata osservata la deplezione delle cellule B durante la fase postnatale. I livelli di cellule B nei neonati umani, in seguito a esposizione materna a MabThera, non sono stati valutati nel corso degli studi clinici. Allattamento. Non si sa se il rituximab è escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con MabThera e nei 12 mesi successivi al trattamento con MabThera. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Non sono stati effettuati studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e gli eventi avversi ad oggi riportati non danno indicazione che tali effetti siano probabili. 4.8 Effetti indesiderati. Linfoma non-hodgkin. Linfoma non-hodgkin follicolare. Monoterapia. I seguenti dati sono basati sulla valutazione di 356 pazienti trattati con MabThera, somministrato come agente singolo, in studi con un singolo braccio di trattamento (vedere paragrafo 5.1). La maggior parte dei pazienti ha ricevuto MabThera 375 mg/m 2 ogni settimana per 4 dosi. Questa casistica include 39 pazienti con malattia bulky (lesioni 10 cm) e 58 pazienti che hanno ricevuto più di un ciclo di MabThera (60 ritrattamenti). Trentasette pazienti hanno ricevuto 375 mg/m 2 per otto dosi e 25 pazienti hanno ricevuto dosi di oltre 375 mg/m 2 per quattro dosi e, nella casistica della Fase I, fino a 500 mg/m 2 in singola dose. La tabella seguente mostra gli eventi avversi che sono stati considerati come almeno possibilmente correlati a MabThera durante il trattamento o fino a 12 mesi dopo il trattamento. Gli eventi avversi sono stati classificati secondo la scala a 4 gradi di gravità del National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria. Tabella 1. Riassunto degli eventi avversi riportati in 1% di 356 pazienti con linfoma non-hodgkin che hanno ricevuto MabThera in monoterapia in studi clinici Tutti i gradi Grado 3 e 4 Sistema corporeo Evento avverso % % Eventi avversi globali 91,0 17,7 Organismo in generale Febbre 48,3 0,6 Brividi 31,7 2,2 Astenia 18,0 0,3 Cefalea 12,6 0,6 Irritazione delle prime vie aeree 7,6 - Dolore addominale 7,0 0,6 Dolore alla schiena 4,5 0,3 Dolore 4,2 - Vampate 4,2 - Dolore toracico 2,2 - Malessere 2,0 - Dolore in sede tumorale 1,7 - Sindrome da freddo 1,4 - Dolore al collo 1,1 - Sistema cardiovascolare Ipotensione 9,8 0,8 Ipertensione 4,5 0,3 Tachicardia 1,4 - Aritmia 1,4 0,6 Ipotensione ortostatica 1,1 - Sistema digerente Nausea 17,1 0,3 Vomito 6,7 0,3 Diarrea 4,2 - Dispepsia 2,8 - Anoressia 2,8 - Disfagia 1,4 0,3 Stomatite 1,4 - Costipazione 1,1 -

3 Sangue e sistema linfatico Leucopenia 12,4 2,8 Neutropenia 11,2 4,2 Trombocitopenia 9,6 1,7 Anemia 3,7 1,1 Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Angioedema 10,7 0,3 Iperglicemia 5,3 0,3 Edema periferico 4,8 - Aumento dell LDH 2,2 - Ipocalcemia 2,2 - Edema facciale 1,1 - Diminuzione del peso 1,1 - Sistema muscoloscheletrico Mialgia 8,1 0,3 Artralgia 5,9 0,6 Ipertonia 1,4 - Dolore 1,1 0,3 Sistema nervoso Tremori 7,3 - Parestesie 2,5 - Ansia 2,2 - Insonnia 2,2 - Vasodilatazione 1,7 - Ipoestesia 1,4 - Agitazione 1,4 - Sistema respiratorio Broncospasmo 7,9 1,4 Rinite 7,3 0,3 Aumento della tosse 5,1 0,3 Dispnea 2,2 0,8 Dolore toracico 1,1 - Malattia respiratoria 1,1 - Cute e annessi Prurito 12,4 0,3 Rash cutaneo 11,2 0,3 Orticaria 7,3 0,8 Sudorazioni notturne 2,8 - Sudorazione 2,8 - Organi di senso Disturbi alla lacrimazione 3,1 - Congiuntivite 1,4 - Otalgia 1,1 - Tinnito 1,1 - Sono stati riportati anche i seguenti eventi avversi (<1%): disordini della coagulazione, asma, disordini polmonari, bronchiolite obliterante, ipossia, aumento della circonferenza addominale, dolore in sede di infusione, bradicardia, linfoadenopatia, nervosimo, depressione, disgeusia. Reazioni correlate all infusione. Le reazioni correlate all infusione si sono verificate in oltre il 50% dei pazienti e sono state osservate soprattutto durante la prima infusione, generalmente entro le prime due ore. Tali eventi erano principalmente febbre, brividi e rigidità. Altri sintomi sono sensazione di calore, angioedema, nausea, orticaria/rash cutanei, affaticamento, cefalea, irritazione della gola, rinite, vomito e dolore in sede tumorale. In circa il 10% dei casi questi sintomi erano accompagnati da ipotensione e broncospasmo. Meno frequentemente si è riscontrata nei pazienti una esacerbazione di patologie cardiache pre-esistenti come l'angina pectoris o l'insufficienza cardiaca congestizia. L incidenza dei sintomi correlati all infusione diminuisce sensibilmente nel corso delle infusioni successive (vedere paragrafo 4.4). Infezioni. MabThera ha indotto una deplezione delle cellule B nel 70-80% dei pazienti ma tale deplezione è stata associata a diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti. Gli eventi infettivi, indipendentemente dalla definizione della loro causa, si sono verificati nel 30,3% di 356 pazienti: il 18,8% dei pazienti ha presentato infezioni batteriche, il 10,4% infezioni virali, l 1,4% infezioni fungine e il 5,9% infezioni di origine sconosciuta. Eventi di infezioni gravi (grado 3 o 4), inclusa la sepsi, si sono verificati nel 3,9% dei pazienti; nell 1,4% durante il periodo di trattamento e nel 2,5% durante il periodo di follow-up. Dato che questi erano studi a un singolo braccio, il contributo di MabThera o della patologia di base NHL e del suo precedente trattamento nel determinare queste infezioni non può essere quantificato. Reazioni avverse ematologiche. Anormalità ematologiche sono state riscontrate in una minoranza di pazienti e sono generalmente lievi e reversibili. Trombocitopenia grave (grado 3 e 4) e neutropenia grave sono state riportate rispettivamente nell 1,7% e nel 4,2% dei pazienti, mentre nell 1,1% dei pazienti è stata riportata anemia grave. In seguito al trattamento con MabThera sono stati riportati un singolo caso di anemia aplastica (aplasia eritroide pura) transitoria e casi infrequenti di anemia emolitica. Eventi cardiovascolari. Eventi cardiovascolari sono stati riportati nel 18,8% dei pazienti durante il periodo di trattamento.gli eventi riportati più frequentemente sono stati l ipotensione e l ipertensione. Due pazienti (0,6%) hanno presentato aritmia di grado 3 o 4 (compresa tachicardia ventricolare e sopraventricolare) durante l infusione di MabThera e un paziente con anamnesi di infarto al miocardio ha presentato angina pectoris, che è evoluta in infarto del miocardio 4 giorni dopo. Sottopopolazioni. Pazienti anziani. ( 65 anni): l incidenza di tutti gli eventi avversi e degli eventi avversi di grado 3 e 4 è stata simile nei pazienti anziani (N=94) e giovani (N=237) (88,3% contro 92,0% per tutti gli eventi avversi e 16,0% contro 18,1% per gli eventi avversi di grado 3 e 4). Malattia bulky. I pazienti con malattia bulky (N=39) hanno avuto una più alta incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 rispetto ai pazienti senza malattia bulky (N=195) (25,6% contro 15,4%). L incidenza di tutti gli eventi avversi è stata simile in questi due gruppi (92,3% nella malattia bulky contro 89,2% nella malattia non bulky). Ritrattamento. La percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi globali e eventi avversi di grado 3 e 4 dopo ritrattamento (N=60) con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi globali e eventi avversi di grado 3 e 4 con la prima esposizione (N=203) (95,0% contro 89,7% per tutti gli eventi avversi e 13,3% contro 14,8% per gli eventi avversi di grado 3 e 4). Reazioni avverse riportate in altri studi clinici con impiego di farmaco in monoterapia. Un caso di malattia da siero è stato riportato in uno studio clinico con impiego di MabThera in monoterapia per il trattatmento di linfoma diffuso a grandi cellule B. In associazione con chemioterapia CVP. I seguenti dati si basano su 321 pazienti di uno studio clinico di fase III randomizzato che mette a confronto MabThera più CVP (R-CVP) con CVP da solo (162 R-CVP, 159 CVP). Le differenze tra i gruppi di trattamento rispetto al tipo e all incidenza di eventi avversi sono state determinate soprattutto dagli eventi avversi tipici della monoterapia con MabThera. I seguenti eventi avversi clinici di grado 3 e 4 sono stati riportati con un incidenza più elevata del 2% in pazienti che hanno ricevuto R-CVP rispetto al gruppo trattato con CVP e perciò possono essere attribuibili a R-CVP. Gli eventi avversi sono stati definiti secondo la scala a quattro gradi del National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria: Astenia: 3,7% (R-CVP), 1,3% (CVP). Neutropenia: 3,1% (R-CVP), 0,6% (CVP). Reazioni correlate all infusione. I segni e i sintomi di reazioni correlate all infusione (definite come inizio durante o entro un giorno dall infusione di MabThera) gravi o che mettono a repentaglio la vita (gradi 3 e 4 NCI CTC) si sono presentati nel 9% di tutti i pazienti che hanno ricevuto R-CVP. Questi risultati sono in linea con quelli osservati durante la monoterapia (vedere paragrafo 4.4 e 4.8; Effetti indesiderati, monoterapia), e includono rigor, astenia, dispnea, dispepsia, nausea, rash cutaneo DNDD, vampate. Infezioni. La percentuale globale di pazienti con infezioni o infestazioni durante il trattamento e nei 28 giorni successivi alla fine del trattamento è paragonabile tra i due gruppi (33% R-CVP, 32% CVP). Le infezioni più comuni sono state quelle delle prime vie aeree che sono state riportate nel 12,3% dei pazienti trattati con R-CVP e nel 16,4% dei pazienti che hanno ricevuto CVP; la maggior parte di queste infezioni erano nasofaringiti. Infezioni gravi sono state riportate nel 4,3% dei pazienti che hanno ricevuto R-CVP e nel 4,4% dei pazienti che hanno ricevuto CVP. Durante questo studio non sono state riportate infezioni che abbiano messo a repentaglio la vita. Anormalità ematologiche di laboratorio. Il 24% dei pazienti con R-CVP e il 14% dei pazienti con CVP hanno presentato neutropenia di grado 3 o 4 durante il trattamento. La percentuale di pazienti con neutropenia di grado 4 è stata paragonabile nei due gruppi di trattamento. Questi rilievi di laboratorio sono stati riportati come eventi avversi e hanno richiesto un intervento medico nel 3,1% dei pazienti con R-CVP e nello 0,6% dei pazienti con CVP. Tutte le restanti anomalie di laboratorio non sono state trattate e si sono risolte senza intervento medico. In aggiunta a ciò, la più elevata incidenza di neutropenia nel gruppo R-CVP non è stata associata con una più elevata incidenza di infezioni e infestazioni. Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi di trattamento rispetto a anemia di grado 3 e 4 (0,6% R-CVP e 1,9% CVP) e trombocitopenia (1,2% nel gruppo R-CVP e assenza di eventi riportata nel gruppo CVP). Eventi cardiaci. L incidenza globale di disordini cardiaci nella popolazione valutata per il profilo di sicurezza è stata bassa (4% R-CVP, 5% CVP), con assenza di rilevanti differenze tra i gruppi di trattamento. Terapia di mantenimento. I seguenti dati sono stati ottenuti da uno studio clinico di fase III dove pazienti con linfoma non- Hodgkin follicolare ricaduto o resistente sono stati randomizzati in una prima fase a trattamento di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone) o MabThera più CHOP (R-CHOP). I pazienti che hanno risposto al trattamento di induzione con CHOP o R-CHOP sono stati randomizzati in una seconda fase a ricevere non ulteriore trattamento (osservazione) o trattamento di mantenimento con MabThera. Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito di una singola infusione di MabThera alla dose di 375 mg/m 2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi per un periodo massimo di 2 anni o fino alla progressione di malattia. Nella fase di induzione dello studio, un totale di 462 pazienti (228 con CHOP, 234 con R-CHOP) ha contribuito alla valutazione della sicurezza dei due regimi di induzione. Tabella 2. Fase di induzione: riassunto degli eventi avversi di grado 3 e 4 riportati nel 2% di 462 pazienti con linfoma non-hodgkin in entrambi i gruppi (CHOP o R-CHOP) MedDRA Classificazione sistemica organica Incidenza N (%) Evento avverso CHOP R-CHOP Ogni evento avverso 152 (67) 185 (79) Alterazioni dell apparato gastrointestinale Nausea* 9 (4) 13 (6) Vomito 8 (4) 7 (3) Dolore addominale 6 (3) 4 (2) Diarrea 5 (2) 6 (3) Costipazione* 1 (<1) 7 (3) Stomatite 1 (<1) 4 (2) Alterazioni del sangue e sistema linfatico Neutropenia* 108 (47) 129 (55) Leucopenia 106 (46) 111 (47) Trombocitopenia 18 (8) 17 (7) Neutropenia febbrile* 8 (4) 14 (6) Tossicità ematologica 12 (5) 9 (4) Anemia 5 (2) 6 (3) Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Astenia 10 (4) 5 (2) Febbre 6 (3) 7 (3) Alterazioni del sistema nervoso Disturbi sensitivi 4 (2) 7 (3)

4 Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia* 15 (7) 30 (13) Alterazioni della cute 2 (<1) 4 (2) Infezioni e infestazioni Infezione neutropenica 18 (8) 15 (6) Sepsi 5 (2) 3 (1) Infezione del tratto urinario 4 (2) 3 (1) Alterazioni dell apparato respiratorio, del torace e del mediastino Dispnea 6 (3) 3 (1) Alterazioni dell apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Dolore alla schiena 1 (<1) 4 (2) Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia 5 (2) 4 (2) Alterazioni del sistema immunitario Iperreattività* - 10 (4) Alterazioni cardiache Alterazioni cardiache 6 (3) 2 (<1) *Eventi avversi segnalati con più alta incidenza ( 2% di differenza) nel gruppo R-CHOP confrontato con CHOP e, perciò, correlabili a MabThera. Un totale di 332 pazienti (166 osservazioni, 166 rituximab) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza della fase di mantenimento dello studio. MabThera era stato somministrato alla dose di 375 mg/m 2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni. Tabella 3. Fase di mantenimento: riassunto degli eventi avversi di grado 3 e 4 riportati nel 2% di 332 pazienti con linfoma non-hodgkin in entrambi i gruppi (osservazione o mantenimento con MabThera) MedDRA Classificazione sistemica organica Incidenza N (%) Evento avverso Osservazione MabThera Ogni evento avverso 38 (23) 61 (37) Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Astenia 4 (2) 1 (<1) Infezioni e infestazioni Polmonite 1 (<1) 3 (2) Infezione del tratto respiratorio* - 3 (2) Alterazioni del sangue e sistema linfatico Neutropenia* 7 (4) 17 (10) Leucopenia* 4 (2) 8 (5) Tossicità ematologica 3 (2) 2 (1) Alterazioni del sistema nervoso Disturbi sensitivi 2 (1) 3 (2) Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia* - 3 (2) Alterazioni del sistema vascolare Ipertensione 2 (1) 3 (2) Alterazioni cardiache Alterazioni cardiache* 4 (2) 6 (4) *Eventi avversi segnalati con più alta incidenza ( 2% di differenza) nel gruppo mantenimento con MabThera confrontato con gruppo osservazione e, perciò, correlabili a MabThera. Reazioni correlate all infusione. Durante il trattamento di mantenimento sono stati riportati segni e sintomi non seri, che suggerivano una reazione correlata all infusione, nel 41% dei pazienti come alterazioni di carattere sistemico (soprattutto astenia, febbre, sindrome simil-influenzale, dolore) e nel 7% dei pazienti come alterazioni del sistema immunitario (iperreattività). Reazioni serie correlate all infusione (definite come eventi avversi seri iniziati durante o entro un giorno da una infusione di rituximab) si sono presentate in meno dell 1% dei pazienti trattati con mantenimento con MabThera. Infezioni. La percentuale di pazienti con infezione di grado da 1 a 4 è stata del 25% nel gruppo osservazione e del 45% nel gruppo MabThera con infezioni di grado 3-4 nel 3% dei pazienti in osservazione e nell 11% dei pazienti che ricevevano MabThera come terapia di mantenimento. Le infezioni di grado 3-4 riportate nel 1% dei pazienti nel braccio MabThera sono state polmonite (2%), infezioni del tratto respiratorio (2%), infezione febbrile (1%) e herpes zoster (1%). In una alta percentuale di infezioni (tutti i gradi), l agente infettivo non è stato specificato o isolato, comunque, dove un agente infettivo è stato specificato, gli agenti indicati più frequentemente riportati sono stati batterici (osservazione 2%, MabThera 10%), virali (osservazione 7%, MabThera 11%) e fungini (osservazione 2%, MabThera 4%). Non c è stata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di 2 anni di mantenimento. Eventi ematologici. Leucopenia (tutti i gradi) si è presentata nel 21% dei pazienti in osservazione rispetto al 29% dei pazienti nel braccio MabThera, e neutropenia è stata riportata nel 12% dei pazienti in osservazione e nel 23% dei pazienti trattati con MabThera. C è stata una più alta incidenza di neutropenia di grado 3-4 (osservazione 4%, MabThera 10%) e leucopenia (osservazione 2%, MabThera 5%) nel braccio MabThera confrontato con il braccio osservazione. L incidenza di trombocitopenia di grado 3-4 (osservazione 1%, MabThera <1%) è stata bassa. Alterazioni cardiache. L incidenza di alterazioni cardiache di grado 3-4 è stata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (osservazione 4%, MabThera 5%). Gli eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri in meno dell 1% dei pazienti in osservazione e nel 3% dei pazienti con MabThera: fibrillazione atriale (1%), infarto del miocardio (1%), insufficienza ventricolare sinistra (<1%) e ischemia miocardica (<1%). Livelli IgG. Dopo il trattamento di induzione, i livelli mediani di IgG sono stati sotto il limite inferiore della norma (<7 g/l) sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera. Nel gruppo osservazione il livello mediano di IgG è aumentato successivamente fino a oltre il limite inferiore della norma, ma è rimasto costante durante il trattamento con MabThera. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il limite inferiore della norma è stata di circa il 60% nel gruppo MabThera nei 2 anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36% dopo 2 anni). Linfoma non-hodgkin diffuso a grandi cellule B. In associazione con chemioterapia CHOP. La tabella seguente mostra gli eventi avversi clinici di grado 3 e 4, inclusi i casi di infezione di grado 2, che si sono verificati in uno studio clinico randomizzato di fase III che ha messo a confronto MabThera più CHOP (R-CHOP) verso CHOP in una popolazione di 398 pazienti valutati per tossicità. Gli eventi indicati sono stati riportati con una incidenza maggiore del 2% nel gruppo R-CHOP rispetto al gruppo CHOP e perciò possono essere attribuibili all R-CHOP (cut off di incidenza assoluta del 2%). Gli eventi avversi sono stati classificati secondo la scala a 4 gradi di gravità del National Cancer Institute of Canada (NCIC) Common Toxicity Criteria. Tabella 4. Eccesso di incidenza ( 2%) degli eventi avversi di grado 3 e 4 (inclusi i casi di infezione di grado 2) con R-CHOP rispetto a CHOP (cut off globale del 2%) in pazienti con linfoma non-hodgkin R-CHOP CHOP N=202 N=196 % % Infezioni e infestazioni Bronchite 11,9 8,2 Herpes zoster 4,0 1,5 Bronchite acuta 2,5 0,5 Sinusite 2,5 - Alterazioni dell apparato respiratorio Dispnea 8,9 3,6 Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Brividi 3,5 1,0 Alterazioni del sistema vascolare Ipertensione 2,5 0,5 Alterazioni cardiache Fibrillazione atriale 2,5 0,5 Reazioni correlate all infusione. Reazioni di grado 3 e 4 correlate all infusione (definite come aventi inizio durante o entro un giorno dall infusione di MabThera) si sono verificate in circa il 9% dei pazienti durante il primo ciclo R-CHOP. L incidenza di reazioni di grado 3 e 4 correlate all infusione è diminuita fino a meno dell 1% all ottavo ciclo di R-CHOP. I segni e i sintomi sono sovrapponibili a quelli osservati con il trattamento in monoterapia (vedere paragrafo 4.4 e 4.8, Effetti indesiderati, monoterapia) e includono febbre, brividi, ipotensione, ipertensione, tachicardia, dispnea, broncospasmo, nausea, vomito, dolore e sintomatologia caratteristica della sindrome da lisi tumorale. In aggiunta a ciò, in casi sporadici, sono stati riportati, durante il trattamento R-CHOP, infarto del miocardio, fibrillazione atriale e edema polmonare. Infezioni. La percentuale di pazienti con infezioni e/o neutropenia febbrile di grado 2-4 è stata del 55,4% nel gruppo R-CHOP e del 51,5% nel gruppo CHOP. La neutropenia febbrile (in particolare neutropenia febbrile di cui non è stata riferita concomitante infezione documentata) è stata riportata solo durante il periodo di trattamento, con una frequenza del 20,8% nel gruppo R-CHOP e del 15,3% nel gruppo CHOP. L incidenza globale di infezioni di grado 2-4 è stata del 45,5% nel gruppo R-CHOP e del 42,3% nel gruppo CHOP, con uguale incidenza di infezioni sistemiche batteriche e fungine. Le infezioni fungine di grado 2-4 sono state più frequenti nel gruppo R-CHOP (4,5% contro 2,6% nel gruppo CHOP); questa differenza è stata determinata dalla più alta incidenza di infezioni localizzate di Candida durante il periodo di trattamento. L incidenza di herpes zoster di grado 2-4, incluso l herpes zoster oculare, è stata più alta nel gruppo R-CHOP (4,5%) rispetto al gruppo CHOP (1,5%), con 7 casi, su un totale di 9, riscontrati durante la fase di trattamento nel gruppo R-CHOP. Eventi ematologici. Dopo ciascun ciclo di trattamento, leucopenia di grado 3 e 4 (88% contro 79%) e neutropenia (97% contro 88%) si sono riscontrate più frequentemente nel gruppo R-CHOP rispetto al gruppo CHOP. Non c è stata evidenza che la neutropenia fosse più prolungata nel gruppo R-CHOP. Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i due bracci di trattamento in termini di anemia di grado 3 e 4 (19% nel gruppo CHOP contro 14% nel gruppo R-CHOP) e di trombocitopenia (16% nel gruppo CHOP contro 15% nel gruppo R-CHOP). Il tempo per la normalizzazione di tutti i parametri ematologici è stato sovrapponibile nei due gruppi di trattamento. Disturbi cardiaci. L incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie cardiache sovraventricolari quali tachicardia e flutter/fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) rispetto al gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tutte le aritmie si sono verificate nel contesto dell infusione di MabThera o in presenza di condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare pre-esistente. Non è stata osservata alcuna differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4 quali insufficienza cardiaca, miocardiopatie e sintomi di coronaropatia. Disturbi neurologici. Durante il periodo di trattamento, quattro pazienti (2%) nel gruppo R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare, hanno manifestato eventi cerebrovascolari tromboembolici durante il primo ciclo di trattamento. Non c è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5%) hanno presentato eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, tutti accaduti nel periodo di follow-up. Artrite reumatoide. L efficacia clinica di MabThera, somministrato insieme a metotressato (MTX), è stata studiata in tre studi clinici controllati, in doppio cieco (uno di fase III, due di fase II) in pazienti con artrite reumatoide. Più di 1000 pazienti hanno ricevuto

5 almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 3 anni; circa 600 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento durante il periodo di followup. I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1000 mg di MabThera separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotressato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di MabThera sono state somministrate dopo infusione e.v. di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni. Le reazioni, che sono state riportate da almeno l 1% dei pazienti e più frequentemente dai pazienti che avevano ricevuto almeno un infusione di MabThera rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo nello studio di fase III e rispetto alla popolazione combinata compresa negli studi di fase II, sono elencate nella tabella 5. Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all assunzione di 2 dosi da 1000 mg di MabThera negli studi di fase II e III, sono state le reazioni infusionali acute. Le reazioni infusionali si sono verificate nel 15% dei pazienti in seguito alla prima infusione di rituximab e nel 5% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni infusionali sono diminuite al 2% in seguito alla seconda infusione sia nel gruppo rituximab sia nel gruppo placebo. Tabella 5. Reazioni avverse che si sono verificate in almeno l 1% dei pazienti con artrite reumatoide e più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto MabThera durante studi clinici in cieco di fase II e III. Studio di popolazione Studio di popolazione combinata di fase II di fase III MTX + Rituximab + MTX + Rituximab + Placebo MTX Placebo MTX N = 189 N = 232 N = 209 N = 308 n (%) n (%) n (%) n (%) Reazioni infusionali acute* Ipertensione 10(5%) 22(9%) 11(5%) 21(7%) Nausea 14(7%) 19(8%) 5(2%) 22(7%) Rash 6 (3%) 18 (8%) 9 (4%) 17 (6%) Piressia 1(<1%) 12 (5%) 7 (3%) 15 (5%) Prurito 1 (<1%) 14 (6%) 4 (2%) 12 (4%) Orticaria 0 2 (<1%) 3 (1%) 10 (3%) Rinite 2 (1%) 6 (3%) 4 (2%) 8 (3%) Irritazione delle prime 0 5 (2%) 0 6 (2%) vie aeree Vampate 4 (2%) 2 (<1%) 0 6 (2%) Ipotensione 11 (6%) 10 (4%) 1 (<1%) 5 (2%) Brividi 3 (2%) 13 (6%) 6 (3%) 3 (<1%) Infezioni e infestazioni Qualsiasi infezione 56 (30%) 85 (37%) 78 (37%) 127 (41%) Infezioni del tratto 8 (4%) 14 (6%) 17 (8%) 15 (5%) urinario Infezione delle vie 28 (15%) 31 (13%) 26 (12%) 48 (16%) aeree superiori Infezione delle vie 10 (5%) 9 (4%) 5 (2%) 8 (3%) aeree inferiori/polmonite Alterazioni generali Astenia 0 3 (1%) 1 (<1%) 6 (2%) Alterazioni dell apparato gastrointestinale Dispepsia 3 (2%) 9 (4%) 0 7 (2%) Dolore addominale 3 (2%) 7 (3%) 1 (<1%) 4 (1%) dei quadranti superiori Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Ipercolesterolemia 1 (<1%) 3 (1%) 0 6 (2%) Alterazioni dell apparato muscoloscheletrico Artralgia/dolore 8 (4%) 18 (7%) 6 (3%) 17 (7%) muscoloscheletrico Spasmi muscolari 0 1 (<1%) 2 (1%) 7 (2%) Osteoartrite 1 (<1%) 4 (2%) 0 6 (2%) Sistema nervoso Parestesia 2 (1%) 4 (2%) 1 (<1%) 8 (3%) Emicrania 0 4 (2%) 2 (1%) 5 (2%) *Reazioni che si verificano entro 24 ore dall infusione In aggiunta agli eventi elencati nella precedente tabella, gli eventi clinicamente significativi riportati non frequentemente nella popolazione di pazienti trattati con rituximab e le reazioni al trattamento considerate potenziali comprendono: alterazioni generali: edema generalizzato. Alterazioni respiratorie: broncospamo, dispnea, edema della laringe. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: edema angioneurotico, prurito generalizzato. Alterazioni del sistema immunitario: anafilassi, reazione anafilattoide. Cicli ripetuti. I limitati dati di studi clinici relativi a cicli ripetuti di trattamento su pazienti con artrite reumatoide sembrano essere associati ad un profilo di eventi avversi simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione. Comunque, sulla base dei dati disponibili, il peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche e la mancata deplezione delle cellule B dopo trattamento con rituximab non possono essere esclusi in pazienti HACA positivi dopo esposizioni ripetute a rituximab. L incidenza di reazioni infusionali acute in seguito a cicli di trattamenti successivi è generalmente inferiore all incidenza osservata dopo la prima infusione di MabThera. Reazioni infusionali acute. Sintomi suggestivi di una reazione infusionale acuta (prurito, febbre, orticaria/rash, brividi, piressia, rigidità, starnuti, edema angioneurotico, irritazione delle prime vie aeree, tosse e broncospamo, con o senza ipotensione o ipertensione associate) sono stati osservati in 79 su 540 (15%) pazienti in seguito alla prima esposizione a MabThera. In uno studio che confronta l effetto dei glucocorticoidi, questi eventi sono stati osservati in 5 su 149 (3%) pazienti in seguito alla loro prima infusione di rituximab placebo e in 42 su 192 (22%) pazienti che hanno ricevuto la loro prima infusione di 1000 mg di rituximab. La premedicazione con glucocorticoidi e.v. ha ridotto significativamente l incidenza e la severità di questi eventi. Dei pazienti che hanno ricevuto 1000 mg di rituximab senza premedicazione con glucocorticoidi, 18 su 65 (28%) hanno manifestato una reazione infusionale acuta, rispetto a 24 su 127 (19%) pazienti che hanno ricevuto la premedicazione con glucocorticoidi e.v., rispettivamente. Infezioni. L incidenza di infezioni era circa dello 0,9 per paziente/anno nel gruppo trattato con MabThera. Le infezioni comprendevano principalmente infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario. L incidenza delle infezioni clinicamente significative, alcune delle quali sono state fatali, era dello 0,05 per paziente/anno nel gruppo trattato con MabThera. Neoplasie. I dati clinici, in particolare il numero dei cicli ripetuti, sono troppo limitati per valutare l incidenza potenziale di neoplasie in seguito a esposizione a rituximab, sebbene i dati attuali non sembrino suggerire un incremento di tale rischio. Le valutazioni di sicurezza a lungo termine sono in corso. Eventi cardiovascolari. Eventi cardiaci sono stati osservati nell 11% dei pazienti negli studi clinici con MabThera. Negli studi controllati verso placebo, eventi cardiaci gravi sono stati riportati in ugual misura nei pazienti trattati con MabThera e con placebo (2%). Esperienza dopo la commercializzazione. Le seguenti reazioni avverse gravi sono state registrate mediante la farmacosorveglianza continua sulla sicurezza di MabThera dopo la commercializzazione: Tabella 6. Reazioni avverse severe osservate durante il periodo di sorveglianza successivo alla commercializzazione Alterazioni del sangue e sistema linfatico Raro ( 1/10.000, <1/1000): Neutropenia tardiva 1 Pancitopenia Anemia aplastica Aumento transitorio dei livelli di IgM sieriche 2 Sistema cardiovascolare Raro ( 1/10.000, <1/1000): *Eventi cardiaci severi 3 *Insufficienza cardiaca 3 *Infarto del miocardio 3 Alterazioni dell apparato uditivo e vestibolare Perdita dell udito Disordini oculari Grave perdita della vista Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione *Insufficienza multi-organo Alterazioni del sistema immunitario Non comune ( 1/1000, <1/100): Reazioni correlate all infusione Raro ( 1/10.000, <1/1000): Anafilassi *Sindrome da lisi tumorale *Sindrome da rilascio di citochine Malattia da siero Riattivazione di epatite B 4 Alterazioni del sistema nervoso Neuropatia dei nervi cranici Neuropatia periferica Paresi del nervo facciale Perdita di altri sensi Alterazioni renali e delle vie urinarie *Insufficienza renale Alterazioni dell apparato respiratorio, del torace e del mediastino Raro ( 1/10.000, <1/1000): *Broncospasmo *Insufficienza respiratoria Infiltrati polmonari Polmonite interstiziale Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Alterazioni del sistema vascolare Severe reazioni bollose della cute Necrolisi epidermica tossica 5 Vasculite (soprattutto cutanea) Vasculite leucocitoclastica *Associati a reazioni correlate all infusione. Raramente sono stati riportati casi fatali Segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è verificata a tempi diversi fino a diversi mesi dal completamento della terapia con MabThera 1 Neutropenia che si è verificata a più di quattro settimane dall ultima infusione di MabThera 2 In studi post-marketing con impiego di rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom, sono stati osservati aumenti transitori dei livelli di IgM sieriche seguenti all inizio del trattamento che possono essere associati con iperviscosità e sintomi correlati. L aumento transitorio delle IgM generalmente ritorna almeno ai livelli basali in 4 mesi 3 Osservati soprattutto in pazienti con precedenti problemi cardiaci e/o trattati con chemioterapia cardiotossica ed erano soprattutto associati a reazioni correlate all infusione 4 Sono stati riportati casi molto rari di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali in soggetti che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica 5 Inclusi casi fatali 4.9 Sovradosaggio. Non si hanno segnalazioni di sovradosaggio nell uomo nel corso degli studi clinici. Comunque, non sono stati testati dosaggi singoli superiori a 1000 mg in studi clinici controllati.

6 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, codice ATC: L01X C02. Rituximab si lega in modo specifico all'antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-b e sui linfociti B maturi. L antigene viene espresso su oltre il 95% di tutti i linfomi non-hodgkin a cellule B (NHLs). Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-b, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi. Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato anche dimostrato che il legame del rituximab all antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi. La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento, ritornando ai livelli di normalità tra i mesi 9 e 12 dopo il completamento della terapia. Nei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da 1000 mg ciascuna di MabThera, separate da un intervallo di 14 giorni. La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando MabThera è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotressato. Esperienza clinica nel linfoma non-hodgkin. Linfoma non-hodgkin follicolare. Monoterapia. Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi. Nello studio pivotal, 166 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto 375 mg/m 2 di MabThera in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo l intent to treat analysis (ITT) è stata del 48% (CI 95% 41% - 56%) con un 6% di risposte complete (CR) e un 42% di risposte parziali (PR). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi. In un analisi per sottogruppi, l ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58% contro 12%), in pazienti con diametro maggiore della lesione <5 cm rispetto a quelli con diametro >7 cm (53% contro 38%) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta <3 mesi) (50% contro 22%). L ORR nei pazienti precedendemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata del 78% contro il 43% dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (Fisher s exact test) sulla risposta a MabThera. Una correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40% dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59% dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p=0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall analisi cosidetta stepwise logistic regression nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all ultima chemioterapia e malattia bulky. Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi. In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto MabThera 375 mg/m 2 in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. La ORR è stata del 57% (CI 95% 41% 73%; CR 14%, PR 43%) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi). Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi. In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto MabThera 375 mg/m 2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. La ORR è stata del 36% (CI 95% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5-26,8 mesi). Ritrattamento, settimanale per 4 dosi. In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trattamento con MabThera, sono stati ritrattati con 375 mg/m 2 di MabThera in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di MabThera prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38% (CI 95% 26% 51%; 10% CR, 28% PR) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4 26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di MabThera (12,4 mesi). Trattamento iniziale, in associazione con CVP. In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con NHL a cellule B a basso grado o follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosmamide 750 mg/m 2, vincristina 1,4 mg/m 2 fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m 2 /die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o MabThera 375 mg/m 2 in associazione a CVP (R-CVP). MabThera è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. 321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia. Al momento dell analisi finale, la mediana del tempo di osservazione era 18 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (25,9 mesi rispetto a 6,7 mesi, p <0,0001, log-rank test). Il rischio di evento di fallimento al trattamento è stato ridotto del 67% (IC 95%: 56% - 76%) con R-CVP rispetto a CVP da solo, usando un analisi secondo la regressione di Cox. La percentuale di assenza di evento stimata secondo Kaplan-Meier a 12 mesi è stata del 69% nel gruppo R-CVP rispetto al 32% nel gruppo CVP. La percentuale di pazienti con risposta clinica (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p <0,0001, test Chi-Square) nel gruppo R-CVP (80,9%) rispetto al gruppo CVP (57,2%). A 18 mesi, la mediana di durata della risposta non è stata raggiunta nel gruppo R-CVP ed è stata di 9,8 mesi nel gruppo CVP (p <0,0001, log-rank test). Riguardo i pazienti che hanno ottenuto risposta, l analisi condotta secondo la regressione di Cox ha evidenziato che il rischio di ricaduta era ridotto del 70% (IC 95%: 55% - 81%) nel gruppo R-CVP rispetto al gruppo CVP. Il tempo per l inizio di un nuovo trattamento o la morte è stato significativamente più lungo nel gruppo R-CVP (non stimabile) rispetto al gruppo CVP (12,3 mesi) (p <0,0001, log-rank test). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione di malattia o morte rispetto al CVP, rispettivamente 27 mesi e 14,5 mesi. A 12 mesi, l 81% di pazienti nel gruppo R-CVP non è ricaduto rispetto al 58% di pazienti che hanno ricevuto CVP. Una successiva analisi del parametro primario e di tutti i parametri secondari, è stata condotta con una mediana del tempo di osservazione di circa 42 mesi, confermando il beneficio di R-CVP nei confronti di CVP (Tabella 7). Tabella 7. Elenco dei risultati di efficacia aggiornati di CVP confrontato con R-CVP (mediana del tempo di osservazione pari a 42 mesi) Stima di Kaplan-Meier Effetto della mediana del trattamento + del tempo all evento (mesi) CVP R-CVP Log-Rank valore p Mediana del tempo 41,3 42,1 di osservazione (mesi) Parametro primario di efficacia TTF 6,6 27,0 < 0, % Parametri secondari di efficacia Tempo alla progressione 14,5 33,6 < 0, % di malattia o morte X Sopravvivenza globale NR NR 0, % Risposta tumorale globale 57% 81% < 0,0001** 3,2*** (CR, CRu, PR)* Durata della risposta 13,5 37,7 < 0, % Sopravvivenza libera 20,5 44,8 0, % da malattia Tempo al nuovo trattamento 12,3 46,3 < 0, % anti-linfoma o morte In accordo alla valutazione dello sperimentatore, tutti i dati sono stati stratificati dal centro. + Effetto del trattamento: per i parametri libertà da evento, le stime sono state calcolate con la riduzione del rischio; per la risposta del tumore, è stato utilizzato l odds ratio. NR: non raggiunto, poichè la stima di Kaplan-Meier della percentuale di libertà da evento è stata maggiore del 50% durante l intero periodo di osservazione dello studio. X Definito come parametro di efficacia secondario nell emendamento G del protocollo. * La percentuale di risposta globale è stata calcolata sulla base della risposta del tumore valutata alla fine del trattamento ** Test del chi-quadro; *** Odds ratio. Abbreviazioni: NR, non raggiunto; TTF: tempo al fallimento del trattamento; CR: risposta completa; CRu: risposta completa non confermata; PR: risposta parziale. La percentuale di morti per causa specifica (morte legata al linfoma) è stata significativamente più bassa nel braccio R-CVP rispetto al braccio CVP (p=0,02 con stratificazione per centro, log-rank test; percentuale di libertà da evento a 3 anni pari al 93% per R-CVP rispetto all 85% per CVP). Il beneficio dell aggiunta di rituximab al CVP è stato visto in modo rilevante nella popolazione arruolata nello studio M39021 (randomizzata secondo criteri BNLI (no rispetto a si), età ( 60 anni, >60 anni), numero di siti extra-nodali (0-1 rispetto a >1), coinvolgimento del midollo osseo (no rispetto a si), LDH (elevata, non elevata), β 2 -microglobulina (elevata, non elevata), sintomi B (assenti, presenti), malattia bulky (assente, presente), numero di siti linfonodali (<5 rispetto a 5), emoglobina ( 12 g/dl rispetto a >12 g/dl), IPI ( 1 rispetto a >1) e indice FLIPI (0-2 rispetto a 3-5)). Terapia di mantenimento. In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con NHL follicolare ricaduto/resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n=231) o MabThera più CHOP (R-CHOP, n=234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo status di malattia. Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione sono stati randomizzati in una seconda fase a terapia di mantenimento con MabThera (n=167) o osservazione (n=167). Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito da una singola infusione di MabThera a 375 mg/m 2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni. L analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con NHL follicolare ricaduto/resistente se confrontato con CHOP (vedi Tabella 8). Tabella 8. Fase di induzione: elenco dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi) CHOP R-CHOP valore p Riduzione del rischio 1 Variabili primarie di efficacia ORR 2 74% 87% 0,0003 na

7 CR 2) 16% 29% 0,0005 na PR 2) 58% 58% 0,9449 na 1 La stima è stata calcolata con il rischio relativo 2 Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico primario per risposta è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001) Abbreviazioni: NA, non disponibile; NR, non raggiunto; ms, mesi; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; OS: sopravvivenza globale; PFS: sopravvivenza libera da progressione Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di mantenimento con MabThera ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda l end-point primario, PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla ricaduta, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p<0,0001 log-rank test). La mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con MabThera rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione. Usando l analisi della regressione di cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del 61% con trattamento di mantenimento con MabThera rispetto alla sola osservazione (IC 95%: 45%-72%). La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78% nel gruppo di mantenimento con MabThera rispetto al 57% nel gruppo osservazione. Un analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con MabThera rispetto all osservazione (p=0,0039 log-rank test). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha ridotto il rischio di morte del 56% (IC 95%: 22%-75%). Tabella 9. Fase di mantenimento: elenco dei risultati di efficacia di MabThera rispetto a osservazione (28 mesi di mediana del tempo di osservazione) Parametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier della Riduzione mediana del tempo all evento (mesi) del rischio Osservazione MabThera Log-Rank (N = 167) (N=167) valore p Sopravvivenza libera 14,3 42,2 <0, % da progressione (PFS) Sopravvivenza globale NR NR 0, % Tempo ad un nuovo trattamento 20,1 38,8 <0, % anti-linfoma Soparvvivenza libera da malattia a 16,5 53,7 0, % Analisi dei sottogruppi PFS CHOP 11,6 37,5 <0, % R-CHOP 22,1 51,9 0, % CR 14,3 52,8 0, % PR 14,3 37,8 <0, % OS CHOP NR NR 0, % R-CHOP NR NR 0, % NR: non raggiunto; a : applicabile solo a pazienti che ottengono una CR. Il beneficio del trattamento di mantenimento con MabThera è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati secondo il regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o la qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 9). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione con CHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p<0,0001) come in quelli che hanno risposto a induzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p=0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con MabThera ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti, sia quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione. Linfoma non-hodgkin diffuso a grandi cellule B. In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m 2, doxorubicina 50 mg/m 2, vincristina 1,4 mg/m 2 fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m 2 /die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o MabThera 375 mg/m 2 in associazione a CHOP (R-CHOP). MabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento. L analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. L analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p=0,0001). La stima di Kaplan Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41%. A 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2% nel braccio R-CHOP verso il 57,4% nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP (p=0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32%. L analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l efficacia del trattamento R-CHOP confrontato a CHOP. La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2% nel gruppo R-CHOP e del 62,4% nel gruppo CHOP (p=0,0028). Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46% e il rischio di ricaduta del 51%. In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β 2 -microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R-CHOP confrontato a CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente. R-CHOP è stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che a basso rischio secondo l IPI aggiustato per età. Dati di laboratorio clinico. Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all esame per la ricerca degli HACA, l 1,1% (4 pazienti) sono risultati positivi. Esperienza clinica nell artrite reumatoide. L efficacia e la sicurezza di MabThera nell alleviare i sintomi e i segni dell artrite reumatoide è stata dimostrata in tre studi randomizzati, controllati, in doppio-cieco, multicentrici. Lo studio 1 era uno studio in doppio cieco, di confronto, che ha coinvolto 517 pazienti con inadeguata risposta o intolleranza a uno o più farmaci inibitori del TNF. I pazienti eleggibili presentavano un artrite reumatoide attiva da almeno 6 mesi, diagnosticata secondo i criteri dell American College of Rheumatology (ACR) con la conta delle articolazioni tumefatte (SJC) (8/66 conta delle articolazioni), la conta delle articolazioni dolenti (TJC) (8/68 conta delle articolazioni) e PCR o VES elevate. L endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta ACR20 alla settimana 24. I pazienti ricevevano due infusioni e.v. di MabThera da 1000 mg distanziate da un intervallo di 15 giorni; ciascuna infusione era preceduta da un infusione e.v. di 100 mg di metilprednisolone. Tutti i pazienti ricevevano concomitante terapia con metotressato orale (10-25 mg/settimana) e 60 mg di prednisone orale nei giorni 2-7 e 30 mg nei giorni 8-14 dopo la prima infusione. Lo studio 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, controllato, multifattoriale 3x3, che confrontava due differenti dosaggi di rituximab, somministrati con o senza uno dei due regimi posologici peri infusionali di corticosteroidi in associazione con metotressato settimanale in pazienti con artrite reumatoide attiva, che non avevano risposto al trattamento con almeno 5 altri DMARD. Lo studio 3 era uno studio in doppio cieco, doppio placebo, controllato, che valutava rituximab in monoterapia e rituximab in associazione a ciclofosfamide o metotressato in pazienti con artrite reumatoide attiva, che non avevano risposto al trattamento precedente con uno o più DMARD. Il gruppo di confronto in tutti e tre gli studi è stato trattato con metotressato settimanale (10-25 mg/settimana). Risultati dell attività della malattia. In tutti e tre gli studi, rituximab 2 x 1000 mg ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno il 20% di miglioramento nella risposta ACR, rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 10). L effetto del trattamento era simile nei pazienti, indipendentemente da stato del fattore reumatoide, età, sesso, superficie corporea, razza, numero di precedenti trattamenti o stato della malattia. Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione globale del paziente e del medico, indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e PCR (mg/dl)). Tabella 10. Confronto tra gli studi nelle risposte ACR alla settimana 24 (popolazione ITT) Risposta ACR Placebo+MTX Rituximab+MTX Studio 1 N=201 N=298 ACR20 36 (18%) 153 (51%) 1 ACR50 11 (5%) 80 (27%) 1 ACR70 3 (1%) 37 (12%) 1 Studio 2 N=143 N=185 ACR20 45 (31%) 96 (52%) 2 ACR50 19 (13%) 61 (33%) 2 ACR70 6 (4%) 28 (15%) 2 Studio 3 N=40 N=40 ACR20 15 (38%) 28 (70%) 3 ACR50 5 (13%) 17 (43%) 3 ACR70 2 (5%) 9 (23%) 3 1 p 0,0001; 2 p 0,001; 3 p < 0,05. Nello studio 3, la risposta ACR nei pazienti trattati con rituximab da solo era del 65% rispetto al 38% dei pazienti trattati con metotressato da solo (p=0,025). I pazienti trattati con rituximab presentavano una riduzione significativamente maggiore nel DAS28 (disease activity score) rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (variazione media del DAS28 rispetto al basale -1,9 rispetto a -0,4, p <0,0001, rispettivamente). Una risposta EULAR da buona a moderata è stata raggiunta da un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con rituximab rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 11). Risultati sulla qualità di vita. Riduzioni significative nell indice di disabilità (HAQ-DI), nell astenia (FACIT-F) (tabella 11) e miglioramento nelle categorie di salute fisica e mentale e di SF-36 sono stati osservati in pazienti trattati con rituximab rispetto a pazienti trattati con metotressato da solo (SF-36 salute fisica 5,8 rispetto a 0,9, SF-36 salute mentale 4,7 rispetto a 1,3, rispettivamente, studio 1).

8 Tabella 11. Risultati relativi all attività della malattia e alla qualità di vita alla settimana 24 nello studio 1 Risposta alla settimana 24: Placebo+MTX 1 Rituximab+ Valore Variazione rispetto al basale N= 201 MTX 1 di p Media (SD) N= 298 Deviazione standard (SD) EULAR buona /moderata 22% 65% HAQ 2-0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001 FACIT-F 3-0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0, MTX, 2 questionario di valutazione dello stato di salute (HAQ), 3 valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche. (FACIT-F). Alla settimana 24, in tutti e tre gli studi, la percentuale di pazienti trattati con rituximab che mostrava un miglioramento clinicamente rilevante nell HAQ-DI (definito come una riduzione del punteggio totale dell individuo >0,25), era più elevata rispetto ai pazienti che ricevevano metotressato da solo. Valutazioni di laboratorio. Negli studi clinici, un totale di 96 su 1039 (9,2%) pazienti con artrite reumatoide sono risultati positivi agli HACA in seguito a trattamento con MabThera. Nella maggior parte dei pazienti, l insorgenza di HACA non era associata a peggioramento clinico o ad un incrementato rischio di reazioni a infusioni successive. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle rezioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi. Inoltre, in un caso con HACA, si è osservata una mancata deplezione delle cellule B dopo la somministrazione di ulteriori cicli di trattamento. In 675 pazienti arruolati negli studi clinici, prima e dopo rituximab è stato osservato il seguente cambiamento nello stato degli anticorpi anti-nucleo (ANA): 26% da ANA negativi a positivi e 32% da ANA positivi a negativi. Non c era evidenza di insorgenza di nuove malattie autoimmuni. Nei pazienti positivi per il fattore reumatoide (RF), in seguito a trattamento con rituximab, si sono osservate marcate riduzioni della concentrazione del fattore reumatoide, in tutti e tre gli studi (intervallo 45-64%). L iperuricemia (di grado 3/4) si è verificata in 143 su 950 (15%) pazienti, di cui la maggior parte dopo infusione al giorno 1 e/o al giorno 15. L iperuricemia non è stata associata ad alcuna sintomatologia clinica e nessuno di questi pazienti ha sviluppato evidenza di malattia renale. La concentrazione plasmatica totale delle immunoglobuline, la conta totale dei linfociti e delle cellule della serie bianca si sono mantenute generalmente entro i limiti della normalità in seguito a trattamento con MabThera, tranne che per una riduzione transitoria della conta delle cellule della serie bianca per le prime quattro settimane successive alla terapia. I titoli degli anticorpi antigene specifici di classe IgG per parotite, rosolia, varicella, tossoide del tetano, influenza e streptococco, pneumococco, sono rimasti stabili per 24 settimane dopo esposizione a MabThera nei pazienti con artrite reumatoide. Trattamento con cicli ripetuti. In seguito a completamento del periodo di studio di 24 settimane comparativo, in doppio cieco, i pazienti potevano essere arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine in aperto. I pazienti ricevevano successivi cicli di MabThera a seconda della necessità, in accordo alla valutazione del medico curante dell attività della malattia e indipendentemente dalla conta periferica dei linfociti B. Il tempo di intervallo tra un ciclo e l altro era variabile, con la maggior parte dei pazienti che ricevevano ulteriori trattamenti 6-12 mesi dopo il ciclo precedente. Alcuni pazienti richiedevano ritrattamenti anche meno frequenti. La risposta ad ulteriori trattamenti presentava almeno la stessa intesità di quella ottenuta dopo il ciclo di trattamento iniziale, come evidenziato dalla variazione rispetto a basale del DAS28. Variazione media del DAS28 rispetto al basale: primo ciclo -2,18, secondo ciclo -2, Proprietà farmacocinetiche. Linfoma non-hodgkin. Studi di farmacocinetica effettuati in uno studio di fase I nel quale i pazienti (n=15) con linfoma a cellule B ricaduto sono stati trattati con una singola dose di rituximab di 10, 50, 100 o 500 mg/m 2 hanno indicato che i livelli sierici e l emivita di rituximab sono stati proporzionali alla dose. In una coorte di 14 pazienti dei 166 pazienti con linfoma non-hodgkin ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare, arruolati nello studio di fase III pivotal e trattati con rituximab 375 mg/m 2 in infusione e.v. per 4 dosi settimanali, l emivita media è stata di 76,3 ore (intervallo 31,5-152,6 ore) dopo la prima infusione e 205,8 ore (intervallo 83,9-407,0 ore) dopo la quarta infusione. La media della C max dopo la prima e la quarta infusione è stata di 205,6 ± 59,9 mg/ml e 464,7 ± 119,0 µg/ml, rispettivamente. La media della clearance serica dopo la prima e la quarta infusione è stata di 0,0382 ± 0,0182 l/h e 0,0092 ± 0,0033 l/h, rispettivamente. Comunque la variabilità dei livelli sierici è stata elevata. Le concentrazioni sieriche di rituximab erano statisticamente molto più elevate nei pazienti responsivi in confronto a quelli non-responsivi quando calcolate subito prima e subito dopo la quarta infusione e dopo il trattamento. Le concentrazioni sieriche erano correlate negativamente alla massa tumorale e al numero delle cellule B circolanti al basale. Generalmente, il rituximab è stato ritrovato per 3-6 mesi. L eliminazione e la distribuzione non sono state studiate in modo estensivo in pazienti con linfoma non-hodgkin diffuso a grandi cellule B, ma i dati disponibili indicano che i livelli sierici di rituximab in questi pazienti sono paragonabili a quelli di pazienti con linfoma non-hodgkin follicolare trattati con dosi simili di farmaco. Artrite reumatoide. In seguito a due infusioni endovenose di rituximab alla dose di 1000 mg, a distanza di due settimane, l emivita terminale media era di 20,8 giorni (intervallo da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media era di 0,23 l/giorno (intervallo da 0,091 a 0,67 l/die) e il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era di 4,6 l (intervallo da 1,7 a 7,51 l). Le analisi farmacocinetiche di popolazione degli stessi dati hanno dato valori medi simili per la clearance e l emivita sistemiche, di 0,26 l/die e 20,4 giorni, rispettivamente. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che la BSA (Body Surface Area) e il sesso erano le covarianti più significative per spiegare la variabilità interindividuale nei parametri di farmacocinetica. Dopo aggiustamento per BSA, i soggetti maschi avevano un volume di distribuzione maggiore e una clearance più veloce dei soggetti di sesso femminile. Le differenze farmacocinetiche correlate al sesso non sono state considerate clinicamente rilevanti e non è stato necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Dopo somministrazione endovenosa di rituximab alle dosi di 500 e 1000 mg in due occasioni, ad una distanza di due settimane, i valori medi della C max erano di 183 µg/ml (intervallo da 81,8 a 279 µg/ml) e 370 µg/ml ( µg/ml) rispettivamente, mentre l emivita media era di 17,9 giorni (intervallo da 12,3 a 31,3 giorni) e 19,7 giorni (intervallo da 12,3 a 34,6 giorni), rispettivamente. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti che hanno ricevuto cicli multipli di terapia. I parametri farmacocinetici nella popolazione di soggetti con inadeguata risposta agli anti TNF, sottoposti allo stesso schema posologico (2 x 1000 mg e.v., a distanza di 2 settimane), erano simili con una concentrazione sierica massima media di 369 µg/ml e un emivita terminale media di 19,2 giorni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l'attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale. Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus a dosaggi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato che non c è evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la deplezione farmacologica delle cellue B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. La conta delle cellule B è ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni alla immunizzazione. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile o femminile. Non sono stati eseguiti i test standard per lo studio della mutagenicità, poiché tali studi non sono rilevanti per questa molecola. Comunque, proprio per le sue caratteristiche risulta improbabile che il rituximab abbia un potenziale mutagenico. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Sodio citrato - Polisorbato 80 - Sodio cloruro - Sodio idrossido - Acido cloridrico - Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità. Non sono state osservate incompatibilità tra MabThera e le sacche di polivinile cloruro o di polietilene, o la strumentazione per infusione. 6.3 Periodo di validità. 30 mesi. La soluzione di MabThera preparata per l infusione è stabile fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura compresa tra 2 C e 8 C e successivamente per 12 ore a temperatura ambiente. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata per l infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell uso sono sotto la responsabilità dell utilizzatore e non si dovrebbero normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 C e 8 C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione. Conservare i flaconcini in frigorifero (2 C 8 C). Tenere il contenitore nell imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo Natura e contenuto del contenitore. MabThera 100 mg: flaconcini in vetro trasparente Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 100 mg di rituximab in 10 ml (10 mg/ml). Confezioni da 2 flaconcini. MabThera 500 mg: flaconcini in vetro trasparente Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 500 mg di rituximab in 50 ml (10 mg/ml). Confezioni da 1 flaconcino. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento. MabThera viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso. Aspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di MabThera e diluire ad una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione sterile e apirogena di sodio cloruro 0,9%, oppure di glucosio 5%. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Poiché il farmaco non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità. I farmaci per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO. Roche Registration Limited. 6 Falcon Way. Shire Park. Welwyn Garden City. AL7 1TW. Regno Unito 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL IMMISSIONE IN COM- MERCIO. MabThera 100 mg: EU/1/98/067/001. MabThera 500 mg :EU/1/98/067/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 2 giugno Data dell ultimo rinnovo: 28 luglio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Luglio MabThera 100mg: Prezzo al pubblico: 826,96*; Prezzo ospedaliero IVA esclusa: 501,06* MabThera 500mg: Prezzo al pubblico: 2.066,99*; Prezzo ospedaliero IVA esclusa: 1.252,41* * Al netto della riduzione temporanea dei prezzi per farmaci a carico SSN come da Determinazioni AIFA 3 luglio 2006 (G.U. n 156 del 7 luglio Suppl. n 161) e 27 settembre 2006 (G.U. n 277 del 29/09/06). Classificazione del medicinale ai fini della fornitura e condizione di dispensazione con onere a carico SSN MabThera mg: H Osp1