LA CELIACHIA D O S S I E R

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1 LA CLACHA ossier realizzato a cura di Marina Bertini 1, Paola Capelli 2, Marco Chilosi 2, Marco Cipolli 3, Michele Gangemi 4, Gianni Mastella 3, ita Piccoli 1, Anna Maria tanzial 5, nrico Valletta 5, Giuseppe Zamboni 2, Giovanna Zanoni 6 1. ipartimento Materno-nfantile e di Biologia Genetica - ezione di Pediatria, Università di Verona;2. ipartimento di Patologia - ezione di Anatomia Patologica, Università di Verona; 3. Centro Fibrosi Cistica, spedale Civile Maggiore,Azienda spedaliera di Verona,Verona; 4. Pediatria di Base, UL 20,Verona; 5. ipartimento di Medicina Clinica e perimentale - Cattedra di Medicina nterna, Università di Verona; 6. ervizio Autonomo di mmunologia Clinica, Università di Verona. l seguente dossier è dedicato alla celiachia, una malattia che, al di là dell ambito pediatrico è poco conosciuta e sottostimata. noltre, l abilità nel sospettarla è mediamente insoddisfacente. quadri clinici della celiachia nell adulto, sfumati e talora aspecifici, non sono tali da giustificare indagini di screening in centinaia di persone. olo alcuni sintomi e/o segni meritano approfondimento sistematico. Tuttavia, nella realtà della popolazione generale, l informazione sulla predittività dei sintomi e dei segni clinici per la celiachia è ancora carente. l dossier costituisce la base cognitiva per accedere alla conoscenza di questa patologia e intende facilitare l approfondimento di situazioni più suggestive. AGA: anticorpi antigliadina; AA: anticorpi antireticolina; M: diabete mellito insulino-dipendente; MA: anticorpi antiendomisio; ttg: transglutaminasi tessutale ispetto a pochi anni fa, quando si pensava che la celiachia fosse una malattia relativamente poco frequente (un bambino ogni circa), molti progressi sono stati compiuti nella conoscenza della sua effettiva rilevanza epidemiologica. Un passo fondamentale è stato la messa a punto di test di laboratorio sempre più precisi ed affidabili che hanno consentito di scoprire molti più celiaci di quanti se ne prevedessero sia tra i bambini che tra gli adulti. n uno studio multicentrico europeo condotto agli inizi degli anni 90 1, l incidenza media della celiachia sintomatica nella popolazione infantile ad esordio precoce (entro i 2 anni di età) risultava essere di circa un caso ogni soggetti, ma si poteva ipotizzare un incidenza reale più elevata se si fossero considerate anche le fasce di età successive. A conferma di questo, uno studio italiano del , nel quale erano stati sottoposti a screening sierologico per celiachia bambini in età scolare, riportava un incidenza di un bambino affetto ogni 200 circa, arrivando successivamente ad ipotizzare che, per ogni bambino celiaco già noto, almeno 6-7 rimanessero ancora sconosciuti perché asintomatici o affetti da forme atipiche. ecenti segnalazioni in aree geografiche definite (Friuli, ardegna) prospettano la possibilità di una frequenza pari all 1-1,5%. La situazione nei diversi Paesi europei e negli UA è molto simile alla nostra. i tratta, quindi, di numeri considerevoli, in base ai quali è possibile ipotizzare la presenza in talia di centinaia di migliaia di celiaci di ogni età (secondo alcuni ) 3,4. La gran parte di loro attende ancora una diagnosi corretta e costituisce quella che oggi si identifica come la parte sommersa dell iceberg della celiachia. La celiachia è una malattia che viene da molto lontano. econdo una suggestiva ricostruzione storica 5, il confronto tra l uomo ed il frumento inizia circa anni fa, quando i popoli delle regioni del sud-est asiatico scoprono e si dedicano con successo all attività agricola sostituendola progressivamente alla caccia come mezzo di sostentamento. Nei successivi anni, la coltivazione dei cereali viene introdotta anche in uropa ma, in queste regioni, l adattamento delle popolazioni al nuovo regime alimentare non avviene senza problemi. nfatti, una parte di loro si dimostra intollerante al glutine e sviluppa una reazione di difesa che si trasforma, con il tempo, in vera e propria malattia. Quella che oggi conosciamo con il nome di celiachia. Gli elementi che determinano lo sviluppo della celiachia sono due: il 212 n. 5 ettembre-ttobre 2000

2 primo è la presenza di una determinata proteina nella dieta - il glutine o, meglio, la sua frazione prolaminica, la gliadina -; il secondo è la predisposizione genetica dell individuo. ulla base di questi fattori oggi è possibile definire la celiachia come un intolleranza geneticamente determinata al glutine che si manifesta non solo come un enteropatia a carico del piccolo intestino, ma anche, e sempre più frequentemente, come una vera e propria patologia autoimmune. Frumento, orzo e segale contengono rispettivamente la gliadina, la secalina e l ordeina che rappresentano le proteine responsabili della tossicità di questi cereali. Per l avena, fino a pochi anni fa considerata dannosa, e per l avenina (sua frazione prolaminica) è in atto un processo di riabilitazione. nfatti, nonostante vi siano evidenti somiglianze strutturali con le prolamine tossiche, l avena e l avenina sembrano relativamente ben tollerate dai pazienti con celiachia. La spiegazione potrebbe risiedere nel minor contenuto in prolina dell avenina e nel fatto che le prolamine costituiscono solo il 5-10% delle proteine dell avena rispetto al 50% del frumento. L insieme dei dati oggi disponibili suggerisce che l interazione tra gliadina ed organismo dei soggetti con celiachia può avvenire a diversi livelli, in parte sotto il controllo genico (HLA e non-hla) e in parte dipendenti dalle caratteristiche biochimiche dei cereali stessi (box 1). Nel bambino Nell ultimo decennio abbiamo assistito ad un evidente modificazione nelle modalità di presentazione della malattia. La maggiore tempestività della diagnosi in età pediatrica e la valorizzazione dei sintomi sfumati propri dell adolescente e dell adulto sono, verosimilmente, responsabili di questo fenomeno. l quadro classico del bambino distrofico, con diarrea cronica ed addome prominente si è fatto più raro e ha lasciato il posto ad una molteplicità di presentazioni cliniche sfumate, atipiche. Nella sua forma tipica e più conosciuta, la celiachia si manifesta verso la fine del primo anno di vita, dopo pochi mesi dall introduzione del glutine nella dieta (con lo svezzamento). intomi caratteristici sono la diarrea con feci semiliquide, abbondanti e lucide. Possono esserci anche vomito e dolori addominali. La crescita è rallentata o si ha addirittura perdita di peso. l bimbo è spesso pallido, magro ma con addome pronunciato, globoso. n molti casi, invece, l intolleranza al glutine decorre in forma atipica. oprattutto negli adolescenti i sintomi tendono ad essere modesti, spesso senza diarrea e con il coinvolgimen- box 1 Meccanismi immunologici nella patogenesi della celiachia l meccanismo più probabile attraverso il quale la gliadina innesca la malattia è quello immunomediato. Prova ne è la forte associazione della celiachia con alcune molecole HLA di classe ed in particolare con la molecole HLA- Q2 [Q(A1*0501, B1*0201)] e -Q8 [Q(A1*0301, B1*0302)]. l modello patogenetico proposto ipotizza che la gliadina, superata la barriera intestinale, interagisca con una proteina extracellulare - la transglutaminasi (ttg) - subendo una deaminazione ed una conversione dei residui di glutammina ad acido glutammico 6, 7. nuovi peptidi che si formano sono caratterizzati da una forte affinità per le molecole HLA-Q2 e -Q8 poste sulla superficie delle cellule presentanti l antigene ai linfociti T-C4+. L attivazione linfocitaria porta alla selezione di cloni specifici per la gliadina con produzione, non solo di anticorpi verso la gliadina stessa, ma anche di autoanticorpi verso la ttg tessutale e verso complessi proteici ttg-gliadina che, analogamente a quanto avviene in altre patologie autoimmuni, innescherebbero i meccanismi del danno tessutale 8. L interpretazione della celiachia come malattia a forte componente autoimmune trova anche indiretta conferma nella frequente associazione con il diabete tipo 1, la tiroidite autoimmune, la cirrosi biliare primitiva e la sindrome di jögren 9. possibile, peraltro, che l innesco di questa catena di eventi si realizzi grazie al concorso di diversi fattori patogenetici. Una iniziale reazione dei linfociti T-C4+ della lamina propria verso peptidi immodificati del glutine potrebbe portare alla secrezione di citochine infiammatorie o alla liberazione di mediatori capaci di innescare i meccanismi del danno cellulare.anche l ipotesi di una tossicità diretta della gliadina sulla mucosa intestinale - prevalente negli anni 60 e recentemente rivalutata da alcuni modelli sperimentali in vitro 10 - potrebbe integrarsi in questo quadro di danno precoce. La successiva liberazione di ttg determinerebbe la deaminazione di peptidi della gliadina, incrementando la loro affinità per le molecole Q2/Q8 e amplificando definitivamente la risposta T-cellulare. n questo contesto di stretta interazione tra predisposizione genetica ed ambiente, esiste la possibilità che altri geni diversi dall HLA di classe siano rilevanti nel determinare la predisposizione alla malattia. n. 5 ettembre-ttobre

3 1 Manifestazioni tipiche - iarrea cronica - olori addominali ricorrenti/persistenti - Arresto della crescita, perdita di peso - Anoressia, irritabilità Manifestazioni atipiche - Anemia sideropenica - Bassa statura - ermatite erpetiforme - Fratture ossee non traumatiche - ncremento delle transaminasi - Fragilità di unghie e capelli - tomatite aftosa ricorrente - poplasia dello smalto dentario to di organi diversi dall intestino. Pertanto, occorre fare attenzione a segni quali l anemia da carenza di ferro (soprattutto se non si modifica con la somministrazione orale di ferro), la comparsa ed il persistere di afte, la bassa statura, l anomalia dello smalto dei denti permanenti (linee orizzontali scure o solchi simmetrici sugli incisivi centrali o laterali permanenti) o la dermatite erpetiforme (tabella 1). ltre alle forme cliniche di celiachia già descritte, ricordiamo due condizioni identificate di recente: la celiachia silente e la celiachia latente. La forma silente è caratterizzata da lesioni della mucosa intestinale tipiche della celiachia in assenza di sintomatologia clinica. l 10-15% dei parenti di grado asintomatici di soggetti con celiachia presenta una mucosa intestinale atrofica. Per questo motivo, lo screening sierologico dei familiari dei pazienti è pratica raccomandabile in tutti i casi: non è raro scoprire che 2 o anche 3 componenti della stessa famiglia sono intolleranti al glutine. Nella forma latente siamo di fronte a soggetti con mucosa normale a dieta contenente glutine, ma che in un momento successivo della loro vita presenteranno sintomi ed una atrofia della mucosa glutine-dipendente. Alcuni di questi soggetti hanno una dermatite erpetiforme, o sono familiari di persone con celiachia, che hanno eseguito una biopsia intestinale per una positività degli anticorpi antigliadina e/o antiendomisio. La situazione di latenza è, probabilmente, l espressione della predisposizione genetica alla celiachia colta in un momento nel quale ha iniziato a dare i primi segni di sé (positività degli anticorpi, ma non ancora danno intestinale). Nell adulto Nell adulto le manifestazioni cliniche variano moltissimo da un paziente all altro e difficilmente si rileva la sindrome tipica del malassorbimento. Usualmente, la malattia deve essere sospettata in presenza di anomalie isolate, sintomi gastrointestinali modesti e/o atipici, come il meteorismo, la stipsi persistente o alternata ad episodi di diarrea, l intolleranza al latte o la ricorrenza di afte della mucosa orale (tabella 2). La stanchezza, la perdita di peso e il meteorismo sono più comuni della diarrea come sintomi riferiti dai pazienti cui si arriverà a diagnosticare la celiachia. Proprio la frequenza dell alvo e la consistenza delle feci si presentano in modo molto variabile da malato a malato. Nell adulto, i sintomi riferiti più frequentemente sono la stanchezza e/o il calo ponderale che obbligano ad una diagnostica differenziale complessa proprio perché comuni a svariate patologie, senz altro più frequenti della celiachia. Un sintomo che la letteratura più recente ci ha invitato a considerare è l ipertransaminasemia. Anche questo segno ci impone, comunque, una attenta diagnostica differenziale: l aumento non occasionale, ma persistente o ricorrente, delle transaminasi può essere segno di una celiachia che va ricercato dopo aver escluso altre cause più frequenti di epatopatia (virus epatite B e C, alcool, diabete mellito, dislipidemia) e insieme alle malattie muscolari ereditarie o acquisite, al deficit di alfa-1 antitripsina ed al morbo di Wilson 14. L anemia sideropenica, senza l evidenza di perdite di sangue, pur essendo un sintomo molto comune specie nelle donne in età fertile, quando persistente e non responsiva alla terapia marziale per os, deve far sospettare la celiachia 15. a ricordare che l anemia sideropenica può talora associarsi a carenza di folati e, più raramente, di vitamina B12; quest ultima, se severa, può essere accompagnata da leucopenia e 2 intomi e segni: - Meteorismo/dolore addominale - tipsi/alvo irregolare - Astenia - Perdita di peso - Afte ricorrenti - Anemia sideropenica - Anemia da carenza di folati/vit. B12 - Anemia sideropenica (+/- deficit di folati e vit. B12) - Facilità al sanguinamento (ipoprotrombinemia) - steoporosi - Fragilità di unghie e capelli - Anomalie dello smalto dentario - Poliabortività - rregolarità mestruali - pertransaminasemia - pocalcemia-iperfosforemia Patologie associate: - ermatite erpetiforme - iabete mellito insulino-dipendente - eficit ga - Colangite sclerosante primitiva - Cirrosi biliare primitiva - Malattie infiammatorie croniche intestinali - Tiroidite autoimmune - indrome di jögren - Pericardite ricorrente - rticaria - Neuropatia sensitiva - Atassia cerebellare - Miopatie 214 n. 5 ettembre-ttobre 2000

4 trombocitopenia. Anche la comparsa di sanguinamenti cutanei e/o mucosi con il riscontro di ipoprotrombinemia, anch essa espressione di malassorbimento, può essere l unico sintomo in un adulto senza altri segni di malattia. L osteoporosi, specie se giovanile o nelle donne in premenopausa, è una patologia suggestiva di celiachia. Pure il riscontro di ipocalcemia con iperfosfatemia, quindi di alterazione del metabolismo calcio-fosforico (che peraltro rientra nei sintomi del malassorbimento), deve indurre alla ricerca della malattia 16. La poliabortività o le irregolarità mestruali possono essere in relazione ad una sottostante celiachia e, soprattutto, possono risolversi con la dieta priva di glutine. l rischio di aborto è 9 volte maggiore nelle donne con celiachia non trattata rispetto a quelle già in dieta priva di glutine, così come è 6 volte maggiore il rischio di basso peso alla nascita ed è minore la durata dell allattamento al seno (circa la metà). Non vi è ancora consenso sull opportunità di includere lo screening per la celiachia tra gli accertamenti in vista di una (prima) gravidanza ma l elevata prevalenza di celiachia (1:70-80) tra le gestanti e la sua morbilità sembrano offrire, quantomeno, un primo razionale 17, 18. Anche per l adulto, come per il bambino, vanno segnalate le condizioni di celiachia silente - in cui l individuo è asintomatico ma con positività di anticorpi antigliadina (AGA) e, soprattutto, di anticorpi antiendomisio (MA) e anti-ttg e mucosa intestinale istologicamente alterata - e di celiachia latente in cui alcune indagini di laboratorio possono essere alterate ma l esame istologico è normale. Per quest ultimo soggetto si potrà parlare di predisposizione genetica, ma non ancora di malattia. possibile che la sua condizione di latenza sia emersa perché presentava altre patologie autoimmuni o perché parente di celiaci e andrà, comunque, attentamente monitorato nel tempo 20 (box 2). a) test immunologici La biopsia intestinale, in accordo con i criteri dell PGAN (uropean ociety of Pediatric Gastroenterology and Nutrition), è ancora oggi un esame insostituibile per definire la diagnosi di celiachia. L introduzione dei test immunologici per il dosaggio di AGA, MA ed anticorpi antireticolina (AA) ha consentito la selezione dei soggetti da sottoporre all esame istologico e la revisione dei criteri diagnostici, riducendo il numero delle biopsie di conferma e limitandone a casi particolari l utilizzo per la verifica dell efficacia della dieta priva di glutine. La disponibilità di box 2 Associazioni della celiachia con altre malattie Vi sono malattie nelle quali la celiachia si può ritrovare con maggior frequenza e un particolare interesse - per l affinità nella patogenesi autoimmune e per il comune substrato genetico - riveste l associazione con il diabete mellito insulino-dipendente (M). l 2-5% dei pazienti con M è anche celiaco e in alcune regioni d talia tale associazione raggiunge il 7% 11. econdo alcuni autori, il fatto che nel 90% dei casi la diagnosi di M preceda quella di celiachia indicherebbe un ruolo scatenante del diabete nei confronti dell intolleranza al glutine. econdo altri, l intolleranza al glutine, già presente in forma subclinica (latente), potrebbe essere responsabile dello sviluppo di altre patologie autoimmuni tra le quali il diabete. A tale proposito, una recente ricerca multicentrica ha suggerito che una diagnosi tardiva di celiachia possa aumentare significativamente il rischio, in soggetti predisposti, di sviluppare una o più patologie autoimmuni 12. Un altra condizione che si associa, in età pediatrica, alla celiachia è la sindrome celiachia-epilessia-calcificazioni endocraniche 13. i tratta di soggetti con epilessia parziale occipitale, spesso resistente ai farmaci, senza evidenti segni di malassorbimento. La relazione tra sviluppo di calcificazioni e celiachia non è stata chiarita.tuttavia, c è qualche evidenza che la dieta senza glutine, se iniziata entro l età scolare, possa migliorare il controllo dell epilessia. Nell adulto, oltre alla dermatite erpetiforme e al diabete mellito insulino-dipendente, esistono ormai associazioni certe con il deficit selettivo di ga, la colangite sclerosante primitiva, la cirrosi biliare primitiva, la colite ulcerosa e, più in generale, con le malattie infiammatorie intestinali. La diagnosi può emergere durante indagini eseguite nel sospetto di una malattia autoimmune e, in questo, caso la celiachia sarà più facilmente presente insieme ad altre patologie. Le condizioni più frequentemente associate sono la tiroidite autoimmune, la sindrome di jögren, la pericardite ricorrente e l orticaria. n questo contesto, la celiachia deve essere anch essa interpretata come espressione di un alterata risposta immunologica dell organismo. Analogo significato avrebbe l associazione fra celiachia e patologie neurologiche (neuropatia sensitiva, atassia cerebellare, miopatia, calcificazioni cerebrali con epilessia); in questo caso, i pazienti sono spesso anziani e non presentano sintomi evidenti di malassorbimento 19. n. 5 ettembre-ttobre

5 tali test ha reso, inoltre, possibile l estensione della ricerca anche a soggetti con manifestazioni extraintestinali, lo screening dei gruppi a rischio (familiari di º grado, pazienti affetti da patologie autoimmuni, etc.) e l esecuzione di studi sulla popolazione asintomatica per verificare la reale prevalenza della malattia. l dosaggio degli AGA di classe ga e box 3 gg, eseguito con metodo immunoenzimatico, rappresenta il test di screening più diffuso. metodi più affidabili sono quelli standardizzati che forniscono determinazioni quantitative. verosimile che, in un prossimo futuro, il dosaggio degli anticorpi antittg umana con metodi standardizzati costituirà il test di scelta nello ndicazioni e risultati dei test immunologici nella diagnosi di celiachia screening. Attualmente, nel sospetto diagnostico e nella valutazione dei soggetti a rischio è opportuno effettuare la ricerca combinata di AGA-gA e gg ed MA, mentre il monitoraggio sierologico della dieta può essere limitato alla determinazione degli AGA-gA e/o degli MA (box 3). Nel sospetto diagnostico, il dosaggio degli AGA appare più utile nei primi due anni di vita, in quanto tali anticorpi risultano comparire prima degli MA. Gli AGA-gA sono più specifici degli AGA-gG, che possono risultare positivi anche in altre patologie gastrointestinali. L utilizzo del dosaggio combinato è indicato per identificare anche i pazienti affetti da deficit di ga, condizione frequentemente osservata in associazione alla celiachia. A questo scopo, vale la pena eseguire sempre anche il dosaggio delle immunoglobuline totali che, in caso di difetto completo delle ga, consentirà la corretta interpretazione dei dati AGA ed MA. Gli AGA positivi all esordio subiscono una negativizzazione durante la dieta, più precoce per le ga per le quali avviene entro pochi mesi dall inizio della restrizione dietetica. l monitoraggio dell andamento dei livelli di ga specifiche è utile, inoltre, per controllare l aderenza alla dieta aglutinata. Gli MA rappresentano l espressione di una risposta autoimmune il cui bersaglio è stato identificato nella transglutaminasi tessutale 21.La ricerca degli MA di classe ga,eseguibile con test di immunofluorescenza indiretta su esofago di scimmia o cordone ombelicale umano quale substrato, viene utilizzata singolarmente o associata alla determinazione degli AGA per lo screening e in caso di sospetto diagnostico 22. il test che offre la migliore sensibilità, soprattutto sopra i due anni di età, e una specificità attorno al 100%, tuttavia richiede la valutazione da parte di personale esperto. Anche gli MA subiscono una riduzione e negativizzazione in conseguenza dell eliminazione del glutine e possono essere utilizzati per il follow up e la verifica dell aderenza alla dieta. a un nostro studio effettuato su 85 celiaci e 79 controlli, la sensibilità e la specificità degli AGA dosati con metodo quantitativo sono risultate pari al 78% e 91% per le ga e al 91% e 82% per le gg. La determinazione degli MA su esofago di scimmia ha fornito una sensibilità del 99% e una specificità del 100%. La valutazione di 51 campioni di soggetti in dieta priva di glutine ha mostrato una progressiva riduzione fino alla negativizzazione di AGA-gA ed MA, che persistevano positivi solo in 2/14 nel gruppo dei soggetti a dieta da più di 6 mesi.ntrambi i dosaggi si sono rivelati utili nell identificazione dei celiaci con scarsa adesione alla dieta,risultando positivi in 10/ Gli AA-gA di tipo 1 sono anticorpi che reagiscono contro le fibre reticolari di rene e fegato di ratto e sono rilevabili con test di immunofluorescenza indiretta. ssi hanno un significato analogo agli MA e ne condividono il bersaglio; in vari studi hanno dimostrato una elevata specificità ma una ridotta sensibilità rispetto agli MA, verosimilmente legata al tessuto di ratto utilizzato quale substrato.tale rilievo è confermato dai risultati ottenuti presso il ervizio di mmunologia Clinica, avendo mostrato una sensibilità del 76% e una specificità del 93%. ecentemente, sono stati messi a punto metodi immunoenzimatici e radioimmunologici per il dosaggio delle ga e gg specifiche anti-ttg. Alcuni autori hanno dimostrato un elevata sensibilità e specificità della determinazione delle ga anti-ttg, eseguita con metodi artigianali che utilizzano enzima umano ricombinante quale substrato. l dosaggio delle gg anti-ttg ha invece mostrato una minore specificità. l test anti-ttg è stato proposto come potenziale sostituto della ricerca degli MA, offrendo il vantaggio di una maggiore facilità di esecuzione e un costo più contenuto, salvaguardando specie animali protette. n commercio sono attualmente disponibili alcuni test per il dosaggio delle ga anti-ttg su substrato di cavia che hanno dimostrato una minore efficienza diagnostica rispetto agli MA e agli antittg umana 24. sperti autorevoli ritengono consigliabile attendere la disponibilità di un test con antigene umano per l utilizzo routinario nello screening. Una sperimentazione preliminare di tre diversi kit commerciali con antigene di cavia, eseguita presso il nostro laboratorio, ha rilevato sensibilità e specificità inferiori rispetto agli MA, con un efficienza diagnostica non superiore al 91%. pertanto raccomandabile utilizzare comunque la determinazione degli MA in caso di sospetto diagnostico o per confermare un eventuale positività degli anti-ttg. 216 n. 5 ettembre-ttobre 2000

6 b) La diagnostica istopatologica ed immunoistochimica La biopsia della mucosa del piccolo intestino, eseguita mediante l impiego della capsula di Crosby o di Watson per via perorale o in corso di esofago-gastro-duodenoscopia, rimane il gold standard per la diagnosi di celiachia, permettendo di documentare il danno intestinale. Le più severe anomalie istopatologiche si riscontrano nel duodeno e nel digiuno prossimale, con progressiva diminuzione della gravità della malattia nel tratto distale. Le biopsie idonee alla diagnosi vanno eseguite nella seconda e terza porzione duodenale o nel digiuno prossimale. Prima biopsia sempre opportuno disporre per l esame istologico di un ampia campionatura della mucosa, per cui, in caso di prelievi endoscopici, è indicato fornire al Patologo più frammenti di mucosa duodenale al fine di evitare erronee interpretazioni, dovute a problemi tecnici legati alla ridotta dimensione del campione di tessuto da analizzare o ad un suo non perfetto orientamento. Negli adulti è utile esaminare anche biopsie della mucosa gastrica, ottenute contestualmente a quelle duodenali, per escludere la possibile sovrapposizione diagnostica con quadri non specifici di duodenite associata a gastrite da Helicobacter pylori. La correlazione anatomo-clinica è 3 chema di diagnosi istopatologica (modificato da Chiarelli e Villanacci V 31 ). Controllo Tecnica bioptica: Capsula di Crosby/Watson* ndoscopia Numero di biopsie: rientamento: corretto non corretto Architettura (mucosa piatta Villi: normali per assenza di villi o se presenti villi): atrofia lieve moderata severa apporto villo/cripta nterociti: normali Linfociti intraepiteliali: diminuiti in altezza normali vacuolizzazione aumentati caratteristiche del brush-border: Cripte: normali iperplastiche Lamina propria: Ulteriori osservazioni: iagnosi istologica: * Capsula metallica collegata ad una sonda che viene introdotta sotto controllo fluoroscopico fino al digiuno prossimale. Quando la capsula è in posizione, si applica attraverso la sonda una suzione con siringa che aspira una porzione di mucosa all interno dei fori presenti sui lati della capsula stessa. catta così un meccanismo di taglio che reseca il frammento di mucosa aspirata. fondamentale per la diagnosi. L invio del materiale bioptico deve essere sempre accompagnato da notizie cliniche relative al motivo che ha portato alla biopsia, dalla descrizione della dieta seguita dal paziente (libera o priva di glutine), dal risultato dei test di laboratorio effettuati, e deve essere specificato se trattasi di prima biopsia o di biopsia di controllo. Va comunque sottolineato come l esame istologico, al di fuori di una sintesi anatomo-clinica, non consente di formulare la diagnosi di celiachia. La valutazione delle modificazioni istopatologiche osservate vanno espresse quindi in termini di compatibilità con il sospetto clinico di celiachia, o di segnalazione di questa possibilità diagnostica. iproponiamo, a questo proposito, una sintesi dello schema diagnostico proposto dal Gruppo taliano Patologi dell Apparato igerente come riferimento standard per la formulazione della diagnosi di celiachia 31 (tabella 3 e box 4). La dieta priva di glutine per tutta la vita rappresenta l unico e fondamentale trattamento nel soggetto con celiachia. Conclusa la fase diagnostica, inizia un difficile lavoro di riformulazione delle abitudini alimentari del paziente e della sua famiglia, che prevede l introduzione dei concetti di cereale contenente glutine e di alimento privo di glutine, l informazione sui prodotti commerciali specifici, sulle molte possibilità di alimentazione naturalmente priva di glutine e sugli accorgimenti pratici in cucina ed al ristorante. un vero e proprio programma di educazione alimentare che si sviluppa e si perfeziona nel corso degli anni e che tende ad instaurare un rapporto di fiducia tra il dietista di riferimento ed il paziente. Una delle preoccupazioni più comuni per i genitori di un bambino n. 5 ettembre-ttobre

7 4 Consentiti iso Mais Manioca (tapioca) oia Miglio Grano saraceno Amaranto a evitare Frumento rzo egale Avena* Farro * per l avena vedi considerazioni nel testo. con celiachia, è quella di garantire al proprio figlio un alimentazione e- quilibrata che assicuri una crescita soddisfacente ed un buono stato di salute. n realtà, l eliminazione del glutine dalla dieta non comporta alcun tipo di carenza nutrizionale ed un regime alimentare che preveda grande varietà di cibi, scelti tra quelli consentiti, coprirà in larga misura tali fabbisogni assicurando un normale sviluppo dell organismo. A questo scopo, è molto importante indirizzare la famiglia del bambino (ed il paziente adulto) verso l uso della vastissima gamma di alimenti naturalmente privi di glutine. Le difficoltà maggiori si incontrano, purtroppo, per la pasta, il pane, la pizza ed i prodotti da forno in genere, alimenti base della nostra dieta. olo per questi sarà opportuno promuovere l utilizzo di dietoterapici identificabili con il classico simbolo di garanzia (spiga sbarrata). cereali che sicuramente vanno evitati e quelli consentiti sono elencati nella tabella 4. Per quanto concerne l avena, studi recenti suggeriscono che la maggior parte dei celiaci adulti è in grado di tollerare moderate quantità di avena (circa 50 g/die) 32,33. Tuttavia, in attesa di ulteriori conferme, ed in considerazione della possibilità di contaminazione dell avena con cereali dannosi durante la coltivazione o la lavorazione, la maggior parte degli Autori consiglia, per il momento, un atteggiamento prudente che prevede l esclusione dell avena dalla dieta. pazienti e le loro famiglie dovranno imparare a destreggiarsi nella scelta degli alimenti (e dei farmaci) poiché il glutine può essere nascosto sotto diverse forme. La prima e fondamentale norma di prudenza è senz altro un attenta lettura delle etichette, ma box 4 ilievi istopatologici ed immunoistochimici La diagnosi si basa sulla presenza di lesioni caratteristiche, sebbene non specifiche 25, 26. l danno della mucosa del piccolo intestino si manifesta come alterazione dell architettura dei villi associata ad iperplasia delle cripte e ad un infiltrato infiammatorio della lamina propria costituito prevalentemente da plasmacellule e da un incremento dei linfociti intraepiteliali. L alterazione dell architettura dei villi, causata da una distruzione prematura degli enterociti varia da una subatrofia di grado lieve con villi tozzi ed accorciati, ad una atrofia completa con mucosa piatta. Gli enterociti appaiono danneggiati o immaturi con irregolare allineamento e perdita della fisionomia colonnare, diventando cuboidali o appiattiti con citoplasma basofilo e talvolta vacuolizzato e nuclei affollati, per cui l epitelio appare pseudostratificato. L attività mitotica è aumentata nelle cripte che appaiono espanse, per cui lo spessore complessivo della mucosa rimane perlopiù inalterato. Le lesioni sono inoltre caratterizzate da un importante infiltrato infiammatorio che si distribuisce in due comparti: nella lamina propria ed in sede intraepiteliale. L infiltrato infiammatorio della lamina propria è costituito prevalentemente da plasmacellule (fenotipicamente policlonali e caratterizzate da prevalente espressione di catene pesanti gm) ed, in minor misura, da linfociti (prevalentemente a fenotipo T C4+), istiociti ed eosinofili. Non appartiene al quadro classico della celiachia il riscontro di granulociti neutrofili. Nella celiachia, si osserva tipicamente un significativo incremento dei linfociti T intraepiteliali, caratterizzati da fenotipo peculiare, in parte C8+, con incremento degli elementi che esprimono TC gamma/delta 27. ssendo l iniziale danno mucoso rappresentato da un aumento del numero di linfociti intraepiteliali con conservazione dell architettura dei villi, l unico reperto bioptico può, in alcuni casi, essere rappresentato dall aumento dei linfociti intraepiteliali in una mucosa a struttura complessivamente conservata, associato o meno ad iperplasia delle cripte. L integrazione dell esame istologico tradizionale con metodiche di immunoistologia con anticorpi monoclonali specifici per diverse sottopopolazioni di linfociti T è da molti considerata di grande utilità diagnostica nelle lesioni iniziali 28, 29. L eliminazione del glutine dalla dieta si associa ad un miglioramento clinico e ad una risoluzione del danno intestinale. L effetto più immediato riguarda gli enterociti che riacquistano la loro morfologia normale; si assiste inoltre ad una diminuzione dell infiltrato nella lamina propria e dei linfociti intraepiteliali e da ultimo si osserva il recupero dell architettura dei villi. La ripetizione di eventuali biopsie non dovrebbe avvenire prima di sei mesi dall inizio della dieta. importante rilevare che le alterazioni istopatologiche soprascritte sono tipiche ma non specifiche della malattia celiaca. La diagnosi differenziale dal punto di vista istologico comprende tutte quelle patologie che possono causare almeno una focale alterazione dell architettura dei villi come l enteropatia associata ad immunodeficit, l allergia a proteine diverse dal glutine, alcune patologie infettive ed altri quadri aspecifici n. 5 ettembre-ttobre 2000

8 è necessario sapere che non sempre viene riportata l origine botanica di alcune sostanze (es. amido) o l eventuale contaminazione con farine tossiche durante i processi di lavorazione. Per facilitare il compito, l Associazione taliana per la Celiachia (AC) provvede, da diversi anni, alla stesura di un Prontuario dei Prodotti del Commercio stilato sulla base delle informazioni fornite dalle industrie alimentari e farmaceutiche che garantiscono l assenza di glutine dai propri prodotti. L argomento lettura delle etichette ripropone il problema, non ancora risolto, dei possibili effetti nocivi delle piccole quantità di glutine, le cosiddette tracce. econdo il Codex Alimentarius il termine gluten free è destinato a quei prodotti contenenti non più di mg di gliadina per 100 g di prodotto e cioè l equivalente di circa mg di farina di frumento. n realtà, la letteratura è povera di studi che definiscano con sufficiente rigore quale sia la quantità massima di gliadina tollerata dai pazienti con celiachia. 10 mg di gliadina sono ritenuti da alcuni la massima quantità tollerabile dalla maggior parte dei celiaci 34 e, secondo altri, 100 mg/die di gliadina sono sufficienti per provocare una apprezzabile modificazione della morfologia della mucosa intestinale 35. L argomento suscita tuttavia tra i pazienti grande apprensione (forse non sempre giustificata) e la stessa AC ha recentemente costituito una propria commissione di studio sull argomento 36. n linea generale, una buona adesione alla dieta dipende dall interazione di fattori legati all età del soggetto, al grado di comprensione del problema e a variabili personali, familiari e sociali. Nel bambino, la compliance è strettamente connessa al livello di consapevolezza e di accettazione raggiunto dai genitori. urante l adolescenza, invece, il rifiuto di tutto ciò che viene imposto può coinvolgere anche la dieta. La diversità alimentare rispetto agli amici e la mancanza di sintomi importanti in concomitanza con occasionali trasgressioni, possono costituire i principali motivi di una scarsa compliance. Per l adulto, i problemi maggiori riguardano la necessità di cambiare abitudini alimentari ormai radicate, interferendo con esigenze psicologiche personali, di lavoro o di rapporti sociali. Prescindendo dall età del soggetto, è comunque importante offrire, attraverso colloqui che non devono avere il significato di esame, non solo aggiornamento e competenza specifica, ma soprattutto disponibilità al confronto ed il senso di una alleanza che si protrae negli anni. Per il bambino con celiachia Nel bambino sintomatico, l istituzione della dieta senza glutine realizza, generalmente in breve tempo, la regolarizzazione dell alvo, la ripresa dell accrescimento ponderale, il miglioramento del trofismo e della cenestesi. La guarigione istologica è, in realtà, più lenta e può richiedere in alcuni casi anche più di un anno. La verifica bioptica in dieta senza glutine è ritenuta necessaria in una esigua minoranza di casi, con l obiettivo di escludere un intolleranza alle proteine del latte vaccino nei primi due anni di vita o di verificare un precedente iter diagnostico dubbio o incompleto 37. La necessità di ricorrere ad uno scatenamento con glutine è evento ancora più raro. l follow-up del bambino con celiachia, in sostanza, punta a rinforzare periodicamente la motivazione alla dieta, a verificare la correttezza dell esclusione del glutine e a sorvegliare la regolarità dell accrescimento pondero-staturale. L apporto di competenza offerto dal dietista nella valutazione degli aspetti nutrizionali è fondamentale, così come la possibilità di accesso ad un supporto psicologico per situazioni particolarmente problematiche. l periodico dosaggio di AGA ed MA consentirà di monitorare la remissione clinica dopo la diagnosi e fornirà un ulteriore indicazione sulla correttezza della dieta. La cadenza dei controlli è più serrata nel periodo immediatamente successivo alla diagnosi (ogni 3-4 mesi nel primo anno e mezzo) e potrà avere, poi, frequenza annuale fino al completamento della fase adolescenziale. Va qui ribadito che la natura permanente della celiachia non giustifica alcuna sospensione della dieta nell adolescente poiché, se la diagnosi è stata fatta correttamente, non esiste alcun dubbio sulla permanenza dell intolleranza. L eventuale richiesta del ragazzo di un ulteriore verifica della diagnosi andrà cosiderata nel contesto di una rimotivazione alla dieta e non certo nell ipotesi di una possibile guarigione. n casi selezionati, potrà essere programmato e monitorato, sotto controllo specialistico, uno scatenamento con glutine ed un nuovo controllo istologico. Per l adulto con celiachia Posta la diagnosi, il paziente adulto deve essere seguito per la specifica patologia, anche se la scarsità dei sintomi può rendere difficile la certezza di un pieno controllo della malattia. Nei casi tipici, sarà la normalizzazione degli AGA-gA e/o degli MA e dei segni di malassorbimento entro 6-12 mesi a garantire la buona aderenza alla dieta e la risoluzione del danno della mucosa intestinale 38. Fra gli esami relativi al malassorbimento ricordiamo calcemia, fosfatemia, assetto marziale e lipidico, dosaggio di folati e di B12, tempo di protrombina e di tromboplastina parziale. Nei pazienti senza chiari segni di malassorbimento non ci si potrà fermare alla negativizzazione sierologica, ma si dovrà eseguire una nuova biopsia digiunale, a distanza di almeno un anno dall inizio della dieta, per ottenere la certezza istologica che la dieta ha risolto le alterazioni. Nel tempo, si dovranno monitorare gli AGA-gA e gli MA, consapevoli però che questi non sembrano così sensibi- n. 5 ettembre-ttobre

9 li ai piccoli errori di dieta che pure possono mantenere un alterata risposta immunologica ed una flogosi persistente della mucosa intestinale 39, 40. Accanto a controlli dapprima trimestrali, poi semestrali ed infine annuali degli anticorpi e degli esami ematochimici indicativi di malassorbimento, si devono sempre monitorare attentamente i sintomi o i segni che possono essere suggestivi di malattia autoimmune. Attenzione, quindi, alle variazioni di peso e/o alla poliuria che possono far sospettare un diabete insulino dipendente o alla xeroftalmia e/o xerostomia, suggestive di sindrome di jögren. Nell adulto va comunque consigliato almeno un controllo ambulatoriale annuale, perché più gravi e più frequenti possono essere i problemi e le complicanze rispetto al bambino, dove l obiettivo primario resta il regolare accrescimento.gni due anni è da eseguire una ricerca dei principali autoanticorpi: ANA, NA, LKM, AMA, AMA, ANCA, Ac anti-tiroide, Ac anti-insula pancreatica (CA gg) con il dosaggio delle immunoglobuline e del complemento. l rischio di neoplasia, che aumenta comunque con l età, sembra avere un incidenza maggiore nei celiaci anche se l osservanza della dieta ha un valore protettivo. segni e/o sintomi di un linfoma o di una neoplasia intestinale andranno, quindi, colti da un anamnesi e da un esame obiettivo accurati perché, se può avere valore la ricerca annuale del sangue occulto fecale per la neoplasia del colon, non vi è nient altro di specifico all inizio della malattia. Andrà, quindi, valorizzata la comparsa di astenia, la perdita di peso, la ricomparsa di alvo irregolare, l aumento delle gammaglobuline e della fosfatasi alcalina e la presenza di anemia. L adulto deve essere ben istruito e motivato per favorire, oltre all aderenza alla dieta, anche la regolarità dei controlli. Come in tutte le malattie croniche, ma non invalidanti, anche nella celiachia il medico deve saper raggiungere un buon equilibrio fra la necessità di informare e di seguire il paziente e la capacità di motivarlo positivamente, in modo che non si creino insicurezze o dipendenze tali da condizionare gravemente la sua qualità di vita o, al contrario, da fargli rifiutare la realtà della malattia e la dieta priva di glutine. notevoli progressi compiuti nella conoscenza della malattia, comportano necessariamente un nuovo atteggiamento del Pediatra di base di fronte al bambino con celiachia. ormai chiaro che vediamo poco più della punta dell iceberg e che molti sono i casi non diagnosticati. Ciò non può meravigliare visto che la celiachia era considerata una malattia intestinale e veniva, quindi, ricercata in base a sintomi caratteristici di quell apparato. ra sappiamo che la celiachia va cercata dentro e fuori l intestino. A questo proposito va citato il lavoro condotto dall AP di Vicenza (Associazione Culturale di Pediatri di Base) che ha coinvolto 26 Pediatri di base per la durata di due anni 41.opo un periodo di formazione dei pediatri, sono stati reclutati i bimbi che in questo periodo venivano a controllo. A tutti i bambini che rispondevano a specifici criteri di ingresso (difetto di crescita staturoponderale, dolori addominali ricorrenti, ipoplasia simmetrica dello smalto dentale, epilessia intrattabile, ipertransaminasemia idiopatica, stomatite ricorrente, malattie autoimmuni, sindrome di own o di Turner, difetto di ga, anemia sideropenica, parenti di primo grado di celiaci) sono stati eseguiti i seguenti accertamenti di primo livello: AGA, MA e ga totali. n due anni sono stati testati per AGA ed MA 240 bambini, pari all 1,2% della popolazione totale ( bambini). 18 di questi (7,5%) sono risultati positivi e la diagnosi è stata confermata attraverso la biopsia digiunale. noltre, tre nuovi celiaci sono stati individuati tra i 36 parenti di primo grado (8,3%) dei nuovi celiaci diagnosticati. La prevalenza della celiachia è così passata nella popolazione studio da 1: 2020 a 1: 721.Va peraltro sottolineato che siamo ancora lontani dall 1:200 ipotizzato come reale prevalenza della malattia. A fronte dei 18 nuovi casi individuati con questo atteggiamento, 10 casi avevano ricevuto la diagnosi precedentemente allo studio in base a sintomi intestinali. Questo studio conferma che per la celiachia non è più giustificato limitarsi ai classici sintomi intestinali ed il Pediatra di base deve considerare anche sintomi extraintestinali o per associazione a varie malattie. i fronte ad un bimbo celiaco, il pediatra dovrà anche farsi carico, in collaborazione con il Medico di Medicina Generale, delle indagini da far eseguire ai familiari. Una volta fatta la diagnosi, che implica uno stretto rapporto con il Centro di secondo livello, il pediatra si troverà a gestire tutta la problematica relazionale e comunicativa con il bimbo e la sua famiglia. l ruolo del pediatra non si esaurisce nel prescrivere la dieta priva di glutine, ma deve aiutare la famiglia a prendere coscienza della malattia e del suo follow-up. Non è raro sentirsi chiedere dai genitori o dal bambino diventato grande: Ma dovrò stare a dieta tutta la vita? Per aiutare il bambino e la sua famiglia, il pediatra può utilizzare la collaborazione dell Associazione taliana per la Celiachia che dispone anche di un proprio sito nternet ( molto utile per reperire gli indirizzi delle sezioni più vicine alla propria realtà. Naturalmente, uno stretto contatto con il secondo livello è indispensabile sia per valutare l andamento della malattia, che per evidenziare e porre rimedio alle difficoltà di gestione nelle varie età (problemi di compliance rispetto alla dieta, eventuali difficoltà sul versante psicologico e/o sociale). Un altro tema fondamentale per il pediatra è l età ottimale di introduzione del glutine nella dieta del 220 n. 5 ettembre-ttobre 2000

10 bambino. Gli esperti sono complessivamente concordi nel ritenere il quinto o sesto mese di vita il periodo ottimale. tudi pilota di screening mediante analisi sierologica di AGA ed MA su consistenti campioni di popolazione in età scolare e prescolare, hanno consentito di registrare una prevalenza della celiachia che si aggira intorno a 1/200 in confronto alla prevalenza di 1/1.000 circa mediamente stimata con la diagnosi classica per sintomi. i è fatta così strada l idea che sia possibile e conveniente attuare uno screening di massa della celiachia mediante i test sierologici AGA ed MA. Lo schema più raccomandato è quello di un primo step con AGA ga ed gg (AGA gg permettono di identificare anche i casi con difetto di ga, che comporta un rischio fortemente aumentato di celiachia), seguito da analisi con MA dei casi AGA positivi. soggetti con positività di AGA ed MA vengono sottoposti a biopsia intestinale, che rimane ancora oggi il passo ritenuto definitivo ed indispensabile per la diagnosi. Con uno screening di massa si verrebbe ad identificare la celiachia molto precocemente, anche in assenza di sintomi (celiachia silente) o con sintomi lievi, consentendo al paziente il beneficio di poter contrastare la possibile evoluzione della malattia verso il quadro conclamato o verso le complicanze o varie associazioni morbose di natura autoimmune, mediante una rigorosa dieta senza glutine che dovrà durare per tutta la vita. Le sollecitazioni ad uno screening di massa si fanno da talune parti sempre più insistenti, tuttavia conviene promuovere alcune riflessioni su questa delicata materia prima che un tale programma sia implementato. Ad alcuni quesiti occorre rispondere con dati di evidenza. più importanti sono: - il trattamento precoce di soggetti asintomatici o oligosintomatici risulta più efficace rispetto a quello somministrato a pazienti diagnosticati più tardivamente? - n che misura è accettato lo screening per le sue procedure iniziali (doppio prelievo) e per la biopsia di conferma? Ma soprattutto, che grado di aderenza alla dieta senza glutine è ottenibile in soggetti asintomatici? A questi dovrebbe collegarsi il problema dei costi in rapporto ai benefici. Circa il primo quesito, non si conosce ancora quanto sia maggiore il rischio di conseguenze importanti per una celiachia asintomatica od oligosintomatica non diagnosticata rispetto a quella precocemente diagnosticata e non sappiamo quanto un eventuale aumentato rischio di tali conseguenze sia controllabile con il trattamento. ull accettabilità delle procedure di screening, fino a quando la biopsia intestinale sarà considerata indispensabile per la diagnosi definitiva, bisogna mettere in conto una non trascurabile quota di rifiuto, come dimostra anche l esperienza del gruppo italiano GP. Ma l aspetto più problematico rimane quello della compliance con la dieta senza glutine per soggetti che non hanno sperimentato malattia, atteso che già una larghissima parte (fino al 40-50%) di celiaci diagnosticati per sintomi eclatanti tende a non rispettare la dieta per periodi più o meno lunghi. Circa i costi, mancano seri studi che valutino questo aspetto in rapporto ai benefici attesi. test e le procedure in questione sono ancora molto costosi. n conclusione, si ritiene alquanto prematuro promuovere un programma di screening di massa della celiachia che non abbia intenti di ricerca. Prima si dovrebbe rispondere ai quesiti sovraesposti, e la modalità più corretta per questo è un trial di screening randomizzato in cui l insorgenza degli eventi temuti e l efficacia protettiva della dieta senza glutine, nonché l accettabilità della dieta, siano valutati prospetticamente nel medio e lungo termine. Un tale trial dovrebbe anche indicare quale sia l età più adeguata per lo screening: nei primi mesi o nei primi due anni di vita, quando si attende una migliore efficacia protettiva della dieta senza glutine ma i marcatori sierologici non sono ancora emersi in tutti i celiaci? ppure in età successive, come l età scolare, quando l esposizione al glutine è stata già molto lunga? ppure lo screening deve avere fasi diverse nelle diverse età della vita? Al momento appare assai ragionevole che i medici espandano l orizzonte delle condizioni e dei sintomi che debbono far pensare tra le altre cose anche alla celiachia. L uso di test diagnostici su casi selezionati per sintomi compatibili con celiachia o con malattie possibilmente ad essa associate si chiama in gergo testing o case-finding (applicazione di un test nella popolazione a rischio aumentato) e questa è la strategia oggi consigliabile, purché non si esageri e si tenga presente che AGA ed MA, ma anche il più recente test per anticorpi anti-ttg, possono avere limiti di sensibilità e specificità. i deve, tuttavia, ricordare di non proporre una dieta senza glutine senza una chiara evidenza di malattia data dalla biopsia intestinale che, in casi molto selezionati di diagnosi dubbia, può dover essere ripetuta anche a distanza ragionevole di tempo, dopo challenge con glutine. ingraziamenti M.B., M.C. e.v. beneficiano di un finanziamento della egione Veneto, icerca anitaria Finalizzata (954/03/99). n. 5 ettembre-ttobre

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