Cos è la Farmacovigilanza?

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1 Progetto Interregionale Vaccino-Vigilanza, Vigilanza, la Rete Nazionale di FarmacoVigilanza e recenti novità normative. AUSL Piacenza 26 marzo 2013 Fondamenti di FarmacoVigilanza, limiti degli studi pre-marketing, nesso di causalità dott.ssa Marilena Fusconi U.O. Farmacia Territoriale - Responsabile Aziendale di FarmacoVigilanza Cos è la Farmacovigilanza? The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problems. Source: The Importance of Pharmacovigilance, WHO 2002 Valutazione del rischio e monitoraggio della incidenza di effetti indesiderati potenzialmente associati al trattamento farmacologico (Ministero della Salute, Italia) La Farmacovigilanza è una funzione chiave della salute pubblica. Si definisce come la scienza ed i processi di monitoraggio della sicurezza dei farmaci, delle attività per ridurre il rischio e aumentare i benefici delle medicine (EMA) Il concetto di farmacovigilanza si fonda sull assunto che nessun farmaco può essere considerato completamente sicuro ma risulta tale solo quando il rischio di comparsa di effetti indesiderati è accettabile. Il cuore della disciplina è lo studio degli eventi indesiderati dei farmaci dopo la loro commercializzazione. La farmacovigilanza è lo strumento di verifica della sicurezza deitrattamentie deirischia cui esponiamoi pazienti, èuna revisione critica dell'atto medico prescrittivo e al tempo stesso una strategia per ridurre al minimo i rischi _1_Fondamenti FV 1

2 La farmacovigilanza comprende una serie di attività finalizzate alla valutazione continuativa di tutte le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci e ad assicurare un rapporto rischio/beneficio favorevole per la popolazione. Le modalità di sorveglianza prevedono sia la sorveglianza passiva che include segnalazioni spontanee, analisi osservati/attesi, analisi dei segnali, sia la sorveglianza attiva e quindi gli studi epidemiologici. Principali obiettivi della Farmacovigilanza Precoce identificazione di reazioni avverse ed interazioni precedentemente sconosciute (non note) e/o rare. Identificazione degli aumenti nella frequenza di reazioni avverse note. Identificazione dei fattori di rischio e dei possibili meccanismi alla base delle reazioni avverse. Valutazione degli aspetti quantitativi delle analisi rischio/beneficio e comunicazione agli operatori sanitari e ai cittadini, per migliorare la regolamentazione e l uso dei farmaci. La Farmacovigilanza è importante in particolare per: Progressivo invecchiamento della popolazione. Terapie farmacologiche associate, spesso anche politerapie di più di 5 farmaci. Polipatologie. AUMENTO DEL RISCHIO DI REAZIONI AVVERSE DA FARMACI _1_Fondamenti FV 2

3 Vaccinovigilanza: peculiarità Somministrati prevalentemente a persone sane in età pediatrica Si accetta un livello di rischio molto minore rispetto ai farmaci L adesione alle campagne vaccinali richiede vaccini sempre più sicuri e strumenti adeguati per il monitoraggio e la valutazione delle AEFI (Adverse Events Following Immunization) Informazione puntuale e corretta è fondamentale per la riuscita delle campagne vaccinali a tutela di tutta la comunità esposta Gli obiettivi principali delle attività di sorveglianza dei vaccini sono: L identificazione di reazioni avverse non note e/o rare L identificazione di cambiamenti di frequenza di reazioni avverse note L identificazione di eventuali fattori di rischio per l insorgenza di specifiche reazioni Il riconoscimento di associazioni causali La quantificazione dei rischi L adozione di misure di minimizzazione dei rischi La comunicazione agli operatori sanitari e ai cittadini Storia naturale di un Farmaco Commercializzazione Fase 2 Fase 1 Studi preclinici Fase 3 FARMACOSORVEGLIANZA anni Numero Pz milioni _1_Fondamenti FV 3

4 Studi pre-clinici Obiettivo: valutare efficacia, effetti collaterali, studi di farmacocinetica e di tossicologia. Qualsiasi nuovo composto, terapeuticamente promettente, viene sottoposto dall'industria farmaceutica ad estese indagini farmacologiche pre-cliniche sia con studi sugli animali che con studi in vitro. Gli studi sugli animali hanno molte limitazioni nella loro capacità di predire la tossicità umana. Un esempio: il practololo Il practololo, un beta1-bloccante, nell'uomo ha causato la sindrome "oculomucosocutanea (dermatite, cheratocongiuntivite e peritonite sclerosante). Nel 1976: ritiro del farmaco dal commercio. Questa sindrome mai osservata negli studi pre-clinici: successive indagini hanno dimostrato che non esiste un modello animale in cui sia possibile osservare questa reazione. I limiti principali degli studi pre-marketing Non sovrapponibilità degli studi preclinici. Numerosità limitata della popolazione umana in studio (max pz). Durata limitata nel tempo degli studi clinici. Pazienti selezionati e poco rappresentativi della popolazione esposta al farmaco nella realtà clinica, indicazione ristretta, ambiente specialistico _1_Fondamenti FV 4

5 La segnalazione spontanea La segnalazione spontanea di una reazione avversa da farmaco (ADR) è la descrizione dell occorrenza di eventi sfavorevoli fornita da un osservatore a seguito di un sospetto legame causale con l assunzione di uno o più farmaci in uno specifico paziente. Non è indispensabile essere certi della correlazione farmaco ADR. Basta avere il sospetto per effettuare la segnalazione!! (Drug safety update, bollettino di FV dell Agenzia regolatoria inglese) Analisi delle segnalazioni spontanee L analisi delle segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse è lo strumento più veloce monitorare in maniera continuativa la sicurezza di farmaci e vaccini. Questa attività è particolarmente importante per i vaccini, poiché somministrati prevalentemente a persone sane e in età pediatrica, con scarsa percezione della malattia evitata dal vaccino grazie alla progressiva riduzione della sua diffusione. Le sospette reazioni avverse segnalate attraverso i sistemi di vigilanza passiva, rappresentano dei sospetti e non la certezza di una relazione causale tra prodotto somministrato ed evento. Dalle analisi delle segnalazioni spontanee non è possibile calcolare l incidenza delle sospette reazioni avverse. L analisi dei dati provenienti dalla segnalazione spontanea da sola non basta per valutare la sicurezza di un farmaco o un vaccino: deve essere esaminata nel contesto di dati provenienti da altre fonti reperibili in letteratura (studi clinici, studi epidemiologici ) _1_Fondamenti FV 5

6 La segnalazione spontanea è la principale fonte di rilevazione di ADR NON SISTEMATICA Non organizzata Non sollecitata Non regolamentata SISTEMATICA Organizzata Sollecitata Regolamentata Inizio della segnalazione spontanea sistematica: USA 1961 dopo il caso Talidomide UK 1963 Italia 1975 Esempi storici di danni da farmaci: talidomide La Talidomide fu commercializzata nel 1957 in Germania, come sedativo ipnotico dopo una sperimentazione clinica su 300 pz e successivamente fu utilizzata su molte donne gravide in 50 paesi. Molte donne l assunsero nella finestra teratogena, tra il 34 e il 50 giorno dal concepimento. Il farmaco causa un incompleto sviluppo degli arti. Nel mondo sono nati più di bambini focomelici. Il medico australiano McBride sospettò la relazione causale tra farmaco e alterazione congenita. Uno studio caso controllo confermò che il RR di sviluppare focomelia era 2000:1 (20% negli esposti vs 0,01% nei non esposti). Il farmaco fu ritirato nel Ora è stato reintrodotto per l utilizzo antitumorale poiché lo stesso meccanismo può arrestare la crescita angiogenica. 1960: la Food and Drug Administration (FDA) inizia la raccolta delle segnalazioni di reazioni avverse. 1962: si avvia anche in Italia un programma di farmacovigilanza a seguito dei devastanti effetti della somministrazione di Talidomide in gravidanza (neonati con gravi alterazioni congenite dello sviluppo degli arti). 1975: Italia è entrata a far parte del programma internazionale di monitoraggio delle ADR del World Health Organization (WHO) sito a Uppsala, Svezia. 1995: nasce l'attuale Agenzia Europea del Farmaco (EMA). 2001: Rete Nazionale di Farmacovigilanza _1_Fondamenti FV 6

7 dal 2001 le segnalazioni vengono inserite nella Rete Nazionale di FV dal 2001 le segnalazioni vengono inserite nella Rete Nazionale di FV ADR: notorietà Si definisce nota una reazione avversa se è prevista nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (scheda tecnica). Tutte le reazioni inattese e gravi devono essere segnalate mediante la scheda di sospetta reazione avversa (D. Lgs 219/2006). Rif. Nuova Normativa FV - EU (da luglio 2012), che impone di segnalare TUTTE le sospette ADR (NOTE e NON NOTE, GRAVI e NON GRAVI). ADR: gravità Decesso Quando una reazione avversa è grave: Invalidità grave o permanente Anomalie congenite/deficit del neonato Ospedalizzazione o prolungamento Ha messo in pericolo di vita Altra condizione clinicamente rilevante (rif. Nuova Normativa FV EU, da luglio 2012) _1_Fondamenti FV 7

8 ADR prevedibili ed evitabili Se sono note in letteratura. Se dipendono da un utilizzo inappropriato in base alle evidenze (es. off-label). Se dipendono da possibili interazioni tra farmaci. Se il paziente aveva manifestato allergie o precedenti risposte nocive al farmaco e non si è effettuata un anamnesi corretta. Se il paziente ha condizioni predisponenti (es patologia renale, epatica o cardiaca, malnutrizione, etc...). ADR prevedibili ed evitabili (esempi) Somministrazione di penicilline o macrolidi in paziente con storia di allergia documentata. Warfarin o eparina in paziente con test positivo per il sangue occulto e rischio di aumento INR. Sovradosaggio di oppioidi con sedazione e depressione respiratoria. Somministrazione di metoclopramide a pz. parkinsoniano. Uso concomitante di farmaci psicotropi (oppioidi, BZD, neurolettici) e sedazione eccessiva, ipotermia, confusione. Classificazione in base alla natura delle ADR _1_Fondamenti FV 8

9 Classificazione delle ADR (Lancet, 2000; 356: ) continua segue (Lancet, 2000; 356: ) Criteri utilizzabili per l identificazione operativa delle reazioni avverse: Relazione temporale Risultato del dechallenge ed eventuale rechallenge Esistenza di spiegazioni alternative Dati della letteratura _1_Fondamenti FV 9

10 Relazione temporale fra farmaco ed insorgenza dell'evento indesiderato Il criterio cronologico è di gran lunga quello più importante, quello più ovvio e quello meno opinabile per collegare l'evento al farmaco: Se un evento compare dopo alcuni minuti oppure ore dalla somministrazione del farmaco, vi è una buona probabilità che esso sia imputabile al farmaco. Se l'intervallo è di alcuni giorni o settimane, la probabilità che il farmaco ne sia la causa dipenderà dall'evento. Alcune ADR ritardate La clorochina, dopo 1-2 mesi di terapia, avendo particolare affinità per la melanina, può accumularsi nell'epitelio corneale, causando nel 30-70% dei pazienti cheratopatia, e nella retina causando retinopatia pigmentosa e cecità. L'amiodarone, causando lentamente deposizione di lipofuscine nei tessuti, può produrre nefropatia, alveolite polmonare, microdepositi corneali, danni epatici ed aumentare la sensibilità cutanea alla luce solare. L'ipotiroidismo che insorge dopo anni di trattamento dell'ipertiroidismo con iodio radioattivo. L'incidenza di adenocarcinoma vaginale è statisticamente aumentato nelle figlie di donne che hanno assunto dietilstilbestrolo durante la gravidanza al fine di prevenire un aborto. Il decorso della reazione avversa nel tempo Una reazione avversa che scompare mentre il trattamento è ancora in corso ha poche probabilità di essere causata dal farmaco. Se l'interruzione della terapia fa scomparire l'evento o lo riduce, l ADR potrebbe essere causata dal farmaco. Una reazione che, dopo la sospensione del farmaco (dechallange), ricompaia nello stesso identico modo alcuni giorni o settimane senza una nuova assunzione del farmaco ha poche probabilità che sia stata indotta dal farmaco. Una reazione, che, scomparsa dopo la sospensione del farmaco, ricompare ad una successiva nuova somministrazione (rechallange), ha una altissima probabilità di essere imputabile al farmaco _1_Fondamenti FV 10

11 Validazione dell ipotesi Una volta generata l'ipotesi della relazione fra una ADR e un farmaco o un vaccino, bisogna affrontare il problema della causalità: VI È UNA RAGIONEVOLE POSSIBILITÀ CHE IL FARMACO/VACCINO ABBIA CAUSATO L EVENTO? L ipotesi generata dalla segnalazione deve essere validata attraverso due fasi: 1. valutazione caso per caso delle singole segnalazioni: controllo di qualità, follow-up, valutazione del nesso di causalità 2. valutazione delle segnalazioni aggregate: identificazione dei segnali e interpretazione dei dati (Meyboom et al, The role of Causality Assessment. Drug Safety 1997) Valutazione del Nesso di Causalità Consente di valutare la probabilità che un determinato evento avverso sia collegato ad un farmaco. Vengono utilizzati algoritmi decisionali, costituiti da domande che portano a una classificazione standardizzata. Algoritmi decisionali (vantaggi) Diminuire le differenze individuali nella valutazione Riproducibilità Semplicità e velocità Confronto Migliorare la ricerca dei segnali _1_Fondamenti FV 11

12 Algoritmi decisionali (limitazioni) Punteggio fisso ed arbitrario Non tolgono la soggettività Spesso sono in disaccordo fra loro Nessuno è universalmente accettato come gold standard Algoritmi decisionali (a cura dei Centri Regionali di FarmacoVigilanza che operano nell ambito della Rete Nazionale di FarmacoVigilanza) Per i farmaci viene utilizzato l algoritmo di Naranjo (Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al.- A method for estimating the probability of adverse drug reactions Clin.Pharmacol.Ther. 1981;30: ) Per i vaccini lo specifico algoritmo OMS Algoritmo decisionale di Naranjo (per farmaci) Punteggio fisso ed arbitrario Non tolgono la soggettività Spesso sono in disaccordo fra loro Nessuno è universalmente accettato come gold standard _1_Fondamenti FV 12

13 Valutazione Nesso di Causalità OMS (per vaccini) Certa/Molto probabile Probabile Possibile Un evento clinico con una relazione temporale plausibile con la somministrazione del vaccino e che non può essere spiegato da malattie e/o farmaci concomitanti. Un evento clinico con una relazione temporale ragionevole con la somministrazione del vaccino, che è improbabile che possa essere spiegato da malattie e/o farmaci concomitanti. Un evento clinico con una relazione temporale ragionevole con la somministrazione del vaccino, ma che potrebbe essere anche spiegato da malattie e/o farmaci concomitanti. Improbabile Non correlato Non classificabile Un evento clinico per il quale la relazione temporale con la somministrazione del vaccino rende una connessione causale improbabile, e che potrebbe anche essere spiegato plausibilmente da malattie sottostanti o farmaci concomitanti. Un evento clinico con una relazione temporale non compatibile con la somministrazione del vaccino, e che potrebbe anche essere spiegato da malattie sottostanti o farmaci concomitanti. Un evento clinico con informazioni insufficienti per la valutazione e l identificazione della causa _1_Fondamenti FV 13

14 Principali obiettivi della FV: la ricerca del segnale Individuare reazioni avverse da farmaci inattese (non note) e gravi. Individuare un aumento della frequenza di ADR note e gravi Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship being unknown or incompletely documented previously (WHO) Segnale Analisi dei Segnali di FarmacoVigilanza (a cura del Gruppo Interregionale di FarmacoVigilanza corrispondente ai Centri Regionali di FarmacoVigilanza che operano nell ambito del Sistema Italiano della FarmacoVigilanza) OMS Le informazioni segnalate circa un possibile rapporto causale fra un evento avverso e un farmaco; tale rapporto è precedentemente sconosciuto o insufficientemente documentato MEYBOOM et al. defined a signal as a set of data constituting a hypothesis that is relevant to the rational and safe use of a drug in humans _1_Fondamenti FV 14

15 PUBBLICAZIONE DEI SEGNALI SUL PORTALE DELL AIFA FASI DELLA FARMACOSORVEGLIANZA RICEZIONE DI UN SEGNALE D ALLARME CONFERMA DELLA REAZIONE AVVERSA QUANTIFICAZIONE DELLA FREQUENZA DELLA RA RICALCOLO DEL RAPPORTO BENEFICIO/RISCHIO CONFRONTO CON IL BENEFICIO/RISCHIO DI POSSIBILI ALTERNATIVE TERAPEUTICHE DECISIONE REGOLATORIA (limitazioni, avvertenze, sospensione) AGGIORNAMENTO E DIFFUSIONE DELLE NUOVE INFORMAZIONI segnalazioni di sospette ADR s DB nazionale/europeo Analisi del segnali sospetto Studi per approfondire il segnale e riscontri in letteratura scientifica Eventuali azioni regolatorie (AIFA/EMA) _1_Fondamenti FV 15

16 LO SCOPO DELLA FARMACOVIGILANZA E UN USO MIGLIORE E PIU SICURO DEI FARMACI EPIDEMIOLOGI FARMACISTI PAZIENTI MEDICI NUOVE CONOSCENZE SUGLI EFFETTI DEI FARMACI SOCIETA SCIENTIFICHE ORGANI DI CONTROLLO AGGIORNAMENTO DEL PROFILO BENEFICIO/RISCHIO EVENTUALI MODIFICHE DELL USO 150 farmaci ritirati negli ultimi 40 anni (3-4/anno) per motivi di sicurezza Per poter generare dei segnali un Sistema di Farmacovigilanza deve avere Numero adeguato di segnalazioni Qualità delle segnalazioni _1_Fondamenti FV 16

17 Il Gold standard OMS per un sistema efficace di FV l'organizzazione Mondiale della Sanità, ha da tempo fissato un Gold standard per definire l'efficacia di un Sistema di FV in un paese: - almeno 30 segnalazioni ogni 100 mila abitanti, - 30% segnalazioni gravi, - almeno il 10% dei medici (Meyboom et al, Drug Safety, 1999). I "sette peccati mortali" che causano sottosegnalazione COMPLACENCY: L'erronea convinzione che vengono commercializzati soltanto farmaci "sicuri". FEAR: Timore di essere coinvolti in cause legali. GUILT: Senso di colpa per aver causato danni al paziente a causa del trattamento prescritto. AMBITION: Desiderio di raccogliere e pubblicare una casistica personale. IGNORANCE: Ignoranza della procedure per la segnalazione e incapacità di riconoscere le reazioni avverse. DIFFIDENCE: Timore di segnalare fenomeni già noti o solo sospettati. LETHARGY: Un insieme di tendenza a procrastinare la segnalazione, pigrizia, disinteresse, mancanza di tempo, indisponibilità del modulo di segnalazione, ecc. Solo una Farmacosorveglianza efficiente può garantire al paziente la migliore probabilità: di ricevere una terapia razionale e appropriata; di non incorrere in Reazioni Avverse; di avere diagnosticate tempestivamente le Reazioni Avverse inevitabili; di avere segnalate e utilizzate per un miglioramento futuro tutte le Reazioni Avverse clinicamente rilevanti (Prof. Ralph Edwards, Director of Uppsala Monitoring Center) _1_Fondamenti FV 17

18 Farmacovigilanza = prevenzione Principale scopo della segnalazione di un evento avverso è quello di imparare dall esperienza esperienza e condividere tale esperienza in modo che altri possano evitare che lo stesso evento indesiderato accada (Leape et al. Reporting of adverse events NEJM 2002; 347:1633-8) _1_Fondamenti FV 18