La gestione nella pratica clinica del dolore episodico intenso nel paziente oncologico Impiego di fentanil transmucosale orale (OTFC)

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1 La gestione nella pratica clinica del dolore episodico intenso nel paziente oncologico Impiego di fentanil transmucosale orale (OTFC) Giovambattista Zeppetella 1, Renato Vellucci 2 1 St. Clare Hospice, Hastingwood Road, Hastingwood, Essex, UK 2 SOD Cure Palliative e Terapia del Dolore, AOU Careggi, Firenze, Italia ABSTRACT Il dolore episodico intenso (DEI) o breakthrough pain è un esacerbazione transitoria del dolore che insorge spontaneamente o in relazione a specifici stimoli, prevedibili o non prevedibili, in presenza di un dolore cronico di base relativamente stabile e adeguatamente controllato. Un episodio tipico di DEI è caratterizzato da una rapida insorgenza e da una breve durata ma, nonostante la natura autolimitante di ciascun evento doloroso, la ripetitività degli episodi può avere un impatto significativo sulla qualità di vita del paziente. Il presente articolo prende in esame le caratteristiche del DEI e le raccomandazioni per la sua gestione, focalizzando l interesse sull impiego di fentanil transmucosale orale (OTFC) nel trattamento del DEI. Parole chiave Cancro, dolore, dolore episodico intenso, oppioidi, linee guida, fentanil transmucosale, OTFC ABSTRACT Breakthrough pain (BTP) is a transient exacerbation of pain that occurs either spontaneously, or related to a specific predictable or unpredictable trigger, despite relatively stable and adequately controlled background pain. A typical BTP episode is acute in onset and short in duration but, despite its self-limiting nature, it can place significant physical, psychological, and economic burdens on both patients and their carers. This paper describes the main features of cancer-related BTP and the recommendations for its management, focusing on the use of oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) in this setting. Key words Cancer, pain, breakthrough pain, opioids, guidelines, transmucosal fentanyl citrate, OTFC Il dolore è una manifestazione comune e una tra le conseguenze più temute della malattia neoplastica. I tassi di prevalenza del dolore aumentano con il progredire della malattia, variando dal 30-40% delle fasi precoci fino al 70-90% della malattia avanzata.[1] Numerosi studi hanno chiarito come, nella maggior parte dei pazienti, il dolore possa essere controllato applicando le linee guida dell Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).[2,3] Tuttavia, l evoluzione delle strategie di valutazione e di gestione del dolore ha reso sempre più chiaro il fatto che i pazienti neoplastici sono spesso soggetti a variazioni nell intensità del dolore durante il giorno. Sono stati descritti due tipi di dolore nel paziente oncologico: il dolore di base, presente per la maggior parte del giorno, e l esacerbazione transitoria del dolore, nota come dolore episodico intenso (DEI) o con il termine inglese break - through pain. Negli ultimi 15 anni, il DEI da cancro è stato riconosciuto a ragione come un importante problema clinico e il numero sempre maggiore di studi pubblicati sull argomento ha portato a un continuo dibattito sulla sua definizione, valutazione e gestione.[4] DEFINIZIONE DI DOLORE EPISODICO INTENSO Con DEI s intende un episodio doloroso che irrompe (breaks through) sulla condizione di analgesia in Wolters Kluwer Health Italy. Tutti i diritti riservati 1

2 Giovambattista Zeppetella, Renato Vellucci Intensità del dolore Episodi di DEI Terapia analgesica di base ATC Dolore persistente dotta dalla terapia cronica around the clock (ATC) [Figura 1]. Questa componente comune e precisa del dolore neoplastico è stata evidenziata per la prima volta nel 1990 da Portenoy e Hagen,[5] secondo i quali un incremento transitorio del dolore in un paziente oncologico con dolore stabile e persistente trattato con oppioidi può definirsi dolore episodico intenso. Sebbene tale definizione fosse riferita a un contesto specifico, successivamente si è andato chiarendo come il DEI sia comune anche in patologie non maligne che provocano dolore cronico e in pazienti non necessariamente sottoposti a una terapia di base con oppioidi.[6,7] Inoltre, il termine dolore episodico intenso non è universalmente accettato; alcuni clinici preferiscono, infatti, parlare di dolore episodico o, in alternativa, impiegare altri termini, come dolore di fine dose, dolore incidente, dolore accessuale, dolore intercorrente e dolore transitorio.[8] La letteratura degli ultimi 20 anni ha fornito numerose definizioni di DEI e uno studio internazionale ha evidenziato che questo fenomeno viene definito o caratterizzato in modi differenti nei diversi Paesi.[9] Il mancato consenso su una definizione formale rende difficile la comparazione tra studi diversi e l enunciazione di raccomandazioni sulle strategie gestionali. Per alcuni autori il DEI è definito dalla coesistenza di un dolore di base adeguatamente controllato con oppioidi,[10] per altri si tratta di qualsiasi episodio doloroso intenso con carattere di transitorietà, la cui intensità ecceda quella del dolore di base a prescindere dal regime analgesico adottato.[11] Per l imprecisione di quest ultima definizione, il DEI può essere confuso con il dolore di base scarsamente controllato; si raccomanda, pertanto, la seguente definizione: Il dolore episodico intenso è un esacerbazione transitoria del dolore che insorge spontaneamente o in relazione a specifici stimoli, prevedibili o non prevedibili, con un dolore cronico di base relativamente stabile e adeguatamente controllato.[10] Data l importanza della distinzione tra DEI e dolore di base non controllato, è stato proposto un semplice algoritmo con tre domande da porre in successione per distinguere le due entità nosografiche:[10] 1. il paziente presenta dolore cronico di base? 2. il dolore di base è adeguatamente controllato? 3. il paziente lamenta esacerbazioni transitorie del dolore? Tempo Figura 1. Dolore episodico intenso (DEI) in un paziente con dolore persistente controllato con analgesia around the clock (ATC). Il DEI potrà essere diagnosticato nei pazienti che rispondono positivamente a tutte e tre le domande. SOTTOTIPI DI DOLORE EPISODICO INTENSO Esistono due tipi di DEI: dolore incidente e dolore spontaneo. Il dolore incidente, riscontrato nel 32-94% dei pazienti,[4] può essere: prevedibile, quando è causato da eventi a carattere di volontarietà come muoversi, tossire, cambiarsi d abito e in caso di incremento dell attività; non prevedibile, quando è scatenato da fattori involontari come spasmi vescicali o intestinali. Il riscontro di dolore incidente si è dimostrato fattore predittivo di scarso successo della terapia farmacologica.[12] Il dolore spontaneo, riportato nel 28-45% dei pazienti,[4] insorge in assenza di stimoli specifici, potendo manifestarsi casualmente e in modo imprevedibile, con poco o nessun preavviso. Il dolore spontaneo è generalmente meno intenso e di maggiore durata rispetto al dolore incidente e la sua imprevedibilità ne rende difficile la gestione. Il dolore di fine dose è considerato da alcuni clinici un sottotipo di DEI. Come si evince dalla stessa definizione, esso insorge subito prima di una somministrazione programmata di analgesico in regime ATC ed è correlato alla diminuzione dei livelli di analgesia alla fine dell intervallo di dose, a causa di un dosaggio inadeguato o di un intervallo troppo lungo tra le somministrazioni. Poiché la definizione di DEI richiede la coesistenza di un dolore di base adeguatamente controllato, il dolore di fine dose non è un sottotipo di DEI. CARATTERISTICHE DEL DOLORE EPISODICO INTENSO Il DEI è stato caratterizzato in diversi gruppi di pazienti. La prevalenza riportata varia tra il 19% e il 95%, secondo la definizione adottata, il gruppo di pazienti Terapia Evidence Based 2010; Vol. 3, Issue 4; ISSN ; ISBN Consultabile al sito: 2

3 La gestione nella pratica clinica del DEI nel paziente oncologico Impiego di fentanil transmucosale orale (OTFC) da cui è stato tratto il campione in studio e la metodologia di indagine.[4] Poiché il DEI può insorgere in ogni fase della malattia, la sua gestione dovrebbe essere ottimizzata di conseguenza. Nella malattia allo stadio iniziale è necessaria un attenzione particolare, in quanto il dolore episodico di tipo incidente può limitare fortemente l attività in una fase in cui il paziente desidera e ha bisogno di essere attivo. Al contrario, per il paziente con malattia avanzata e performance status scarso può essere più facile accettare limitazioni dell attività al fine di ridurre l impatto del dolore incidente. Sebbene non vi siano, a oggi, strumenti validati per la valutazione, il DEI viene solitamente caratterizzato in base ai seguenti parametri: sede di occorrenza, gravità, caratteristiche temporali, rapporto con la terapia analgesica ATC, fattori scatenanti, prevedibilità, fisiopatologia, eziologia e fattori palliativi (Figura 2).[10] Il DEI è una condizione dolorosa eterogenea, con un elevata variabilità tra soggetti e all interno dello stesso soggetto. Un tipico episodio di DEI si caratterizza per la rapidità dell insorgenza e per l intensità spesso notevole, con raggiungimento del picco in pochi minuti e una durata media di circa 30 minuti.[4] Il DEI è di solito correlato al dolore di base e il paziente può lamentare episodi dolorosi multipli con elevata frequenza nella giornata. Peraltro, la frequenza gior- Localizzazione Severità Lieve [ ] Moderata [ ] Severa [ ] Lancinante [ ] Tipo A Nessun dolore persistente [ ] 0 Nessuna analgesia prevista [ ] B Dolore persistente controllato [ ] 1 Insufficiente analgesia prevista [ ] C Dolore persistente non controllato [ ] 2 Sufficiente analgesia prevista [ ] Caratteristiche temporali Frequenza giornaliera... Insorgenza Graduale [ ] Improvvisa [ ] Sviluppo nel tempo Tempo per raggiungere l intensità massima (minuti)... Durata totale (minuti)... Evento scatenante Nessuno (spontaneo) [ ] Incidente [ ] Non volontario [ ] Prevedibile Sì [ ] No [ ] Fisiopatologia Somatico [ ] Viscerale [ ] Neuropatico [ ] Misto [ ] Sconosciuto [ ] Eziologia Correlato alla malattia [ ] Correlato al trattamento [ ] Non correlato a malattia/trattamento [ ] Figura 2. separata. Scheda per la valutazione del dolore episodico intenso; ciascun episodio dovrebbe essere rilevato su una scheda 2010 Wolters Kluwer Health Italy. Tutti i diritti riservati 3

4 Giovambattista Zeppetella, Renato Vellucci Depressione Ansia Costi sanitari Aumenta Attività Relazioni sociali Influenza DEI Influenza Lavoro Sonno Diminuisce Marcia Qualità di vita Soddisfazione per la terapia Figura 3. Impatto del dolore episodico intenso (DEI). naliera varia notevolmente, anche se l esperienza comune è di 3-4 episodi al giorno. Gli episodi di DEI possono essere prevedibili o non prevedibili e la loro sede è generalmente correlata alla sede del dolore di fondo. IMPATTO DEL DOLORE EPISODICO INTENSO Nonostante la sua natura autolimitante, il DEI può avere un peso significativo dal punto di vista fisico, psicologico ed economico sia per il paziente sia per chi lo assiste (Figura 3). I pazienti con DEI sono spesso meno soddisfatti della loro terapia analgesica,[13] presentano limitazioni funzionali a causa del dolore e possono inoltre sperimentare disagio sociale e psicosociale con possibile incremento dei livelli di ansia e depressione.[13] La presenza di DEI può costituire un indicatore prognostico negativo e la sede di insorgenza può essere elemento predittivo della risposta al trattamento.[14] Il notevole impatto negativo sulla qualità di vita del paziente e di coloro che se ne prendono cura induce a esaltare l importanza della diagnosi precoce, di una valutazione accurata, di una pronta gestione e della rivalutazione continua durante l intero corso della malattia. Un DEI trattato in modo inefficace può costituire un ulteriore aggravio per il sistema sanitario, con aumenti del numero di visite mediche ordinarie e in emergenza, di ricoveri ospedalieri con degenze più lunghe e un aumento delle spese per il paziente.[15] GESTIONE DEL DOLORE EPISODICO INTENSO Lo scopo della gestione del DEI è ridurre l intensità, la gravità e l impatto sul paziente di ciascun episodio doloroso. Una gestione soddisfacente può essere ottenuta più facilmente attraverso una valutazione approfondita, una continua rivalutazione e una buona comunicazione, in grado di fornire rassicurazioni sulla possibilità di alleviare il dolore e di incoraggiare la partecipazione del paziente e delle persone che se ne prendono cura. Il trattamento dovrebbe essere integrato all interno del regime di cura complessivo e adattato allo stadio di malattia. Diverse modalità di trattamento, farmacologiche e non, possono essere utilizzate anche in combinazione: cambiamento dello stile di vita; gestione delle cause reversibili; modificazione dei processi patologici; gestione non farmacologica dei sintomi; gestione farmacologica dei sintomi; ottimizzazione del programma analgesico; farmaco al bisogno (rescue dose). Gli oppioidi sono i farmaci maggiormente utilizzati per la terapia al bisogno e più spesso somministrati nelle formulazioni orali a rilascio normale. Utilizzare uno stesso oppioide per la terapia ATC e per la terapia al bisogno è pratica comune, ancorché non necessaria (vedi oltre). Sebbene l impiego di uno stesso oppioide possa essere preferibile nella titolazione della dose per il dolore di base non controllato, non è chiaro se la monoterapia sia più efficace rispetto all utilizzo di un oppioide differente nel trattamento del DEI. Le diverse raccomandazioni disponibili in letteratura sono riassunte di seguito. Terapia Evidence Based 2010; Vol. 3, Issue 4; ISSN ; ISBN Consultabile al sito: 4

5 La gestione nella pratica clinica del DEI nel paziente oncologico Impiego di fentanil transmucosale orale (OTFC) Raccomandazioni EAPC, Hanks et al Le raccomandazioni EAPC (European Association for Palliative Care) pubblicate nel 1996[16] e nel 2001[17] sono tra le più influenti linee guida per l utilizzo degli oppioidi in farmacoterapia. Nella versione più recente, tre raccomandazioni riguardano il DEI.[17] Raccomandazione 3 Il metodo più semplice per titolare la dose prevede la somministrazione di una dose di morfina a rilascio normale ogni 4 ore e la stessa dose per il dolore episodico intenso. Questa dose di soccorso può essere somministrata con una frequenza stabilita dalla necessità (anche ogni ora) e la dose giornaliera totale di morfina dovrebbe essere rivista quotidianamente. In seguito, il dosaggio della terapia di base può essere aggiustato tenendo conto dell ammontare totale delle somministrazioni al bisogno.[17] Poiché nel testo esplicativo non si trovano altri riferimenti al DEI, si può ritenere che le raccomandazioni in esame riguardino specificamente la titolazione dell analgesia di base e il dolore di fine dose a essa correlato, non il DEI propriamente inteso. Malgrado ciò, in clinica è divenuto pratica comune impiegare una dose equivalente a quella somministrata ogni 4 ore nella terapia ATC per trattare sia il dolore di fine dose sia il DEI.[18] Raccomandazione 4 Se il dolore si ripresenta regolarmente prima della successiva dose programmata, la stessa deve essere aumentata. In generale, con la morfina a rilascio normale non sono richieste somministrazioni più frequenti di 1 ogni 4 ore. La morfina a rilascio modificato consente normalmente di somministrare 1 dose ogni 12 o 24 ore (secondo il tempo di cessione caratteristico di ciascuna formulazione). I pazienti stabilizzati con morfina orale, somministrata regolarmente, devono in ogni momento poter accedere alla dose al bisogno per il trattamento del dolore episodico intenso.[17] Come per la raccomandazione 3, non è chiaro se il termine DEI si riferisca al dolore di fine dose o al dolore di tipo incidente o spontaneo. Gli autori continuano: Non esistono evidenze sufficienti da studi randomizzati controllati che forniscano indicazioni sul dosaggio ottimale di morfina nella gestione del dolore episodico intenso. Esperienze aneddotiche sostengono l applicazione di un dosaggio variabile dal 30% al 100% della dose somministrata ogni 4 ore.[5] È possibile che un dosaggio ottimale per il dolore episodico intenso si possa determinare solo per titolazione, ma riteniamo che un approccio semplice al problema sia impiegare una dose di morfina equivalente alla dose somministrata ogni 4 ore (come durante la determinazione del dosaggio di mantenimento).[17] Raccomandazione 14 Fentanil citrato transmucosale orale (OTFC) è un opzione efficace per il trattamento del dolore episodico intenso nei pazienti stabilizzati con morfina orale o con un altro oppioide di step 3.[17] Questa raccomandazione è supportata dai risultati di studi randomizzati controllati: l OTFC è stato, infatti, il primo farmaco sviluppato specificamente per la gestione del DEI. Gli studi clinici hanno mostrato come non sussista alcuna relazione significativa tra dose efficace di OTFC e terapia analgesica di base (Figura 4), un dato che ha fatto emergere dubbi sull approccio standard attuale, che prevede l impiego di una frazione fissa della dose giornaliera per il trattamento del DEI. Consensus Conference dell EAPC, Mercadante et al In un successivo progetto dell EAPC, un gruppo di esperti si è riunito per fare il punto sulle effettive conoscenze riguardanti il DEI in base ai dati esperienziali e alle evidenze fornite dalla letteratura.[19] Nella discussione sulla terminologia si sottolinea l importanza di un buon controllo del dolore di base, suggerendo così che l entità dolore di fine dose resti esclusa dalla definizione di DEI. Nel documento di consenso[19] sono state proposte diverse strategie farmacoterapiche, tra le quali gli oppioidi (per varie vie di somministrazione) si sono confermati un opzione importante. Gli autori raccomandano che la dose al bisogno abbia rapidità d effetto proporzionata alla specifica presentazione del dolore, potenza adeguata e sia facile da somministrare e, nella sezione dedicata alla terapia orale, scrivono: Il farmaco al bisogno è tipicamente rappresentato da una preparazione di oppioide a rilascio immediato, di solito lo stesso farmaco utilizzato per la terapia ATC. Resta da chiarire quale sia il dosaggio ottimale. Per determinare il dosaggio più appropriato, si dovrebbe tentare una titolazione della dose al bisogno con un approccio individualizzato, in considerazione cioè delle caratteristiche dell evento doloroso, sebbene alcuni clinici consiglino l impiego di una dose equivalente al 5-10% circa della dose totale di oppioide somministrata al bisogno ogni 2-3 ore.[19] In questo documento viene ulteriormente confermata la mancanza di dati certi a supporto di un possibile approccio a dose fissa nel trattamento del DEI e si evidenzia la necessità di un approccio di maggiore flessibilità, come procedere alla titolazione della dose. È interessante notare che gli autori parlano di una dose pari al 5-10% del totale giornaliero, mentre l equivalente della dose somministrata ogni 4 ore si 2010 Wolters Kluwer Health Italy. Tutti i diritti riservati 5

6 Giovambattista Zeppetella, Renato Vellucci La dose iniziale deve essere di 200 µg 1. Il paziente consuma un unità in 15 minuti 2. Se entro 15 minuti non ottiene un adeguata analgesia può utilizzare una seconda unità di pari concentrazione 3. Il paziente prova la stessa dose per episodi consecutivi di DEI Sì Il paziente ha ottenuto un adeguato sollievo del dolore con un unità? No 400 µg 600 µg 800 µg 1200 µg 1600 µg Raggiungimento della dose ottimale Aumentare la dose facendo ricorso alla dose immediatamente superiore disponibile Figura 4. Schema della titolazione con fentanil citrato transmucosale orale (OTFC) nel dolore episodico intenso (DEI). La dose deve essere aggiustata caso per caso, fino a ottenere una dose ottimale che offra adeguata analgesia e minimizzi gli effetti indesiderati. Negli studi clinici non è stato possibile prevedere la dose ottimale di OTFC per il DEI, sulla base della dose giornaliera di mantenimento dell oppioide. approssima al 16% del totale: ciò aggiunge un ulteriore elemento di incoerenza tra le varie raccomandazioni per il trattamento. Raccomandazioni del Breakthrough Pain Consensus Panel, Bennett et al Questa pubblicazione è dedicata alle raccomandazioni per la valutazione e la gestione del DEI elaborate dal Breakthrough Pain Consensus Panel.[20] Nel documento viene posta enfasi sul fatto che il raggiungimento di un buon controllo del dolore cronico di base con la terapia ATC debba essere un obiettivo primario del trattamento farmacologico del DEI. Infatti, l obiettivo della gestione diviene ridurre la frequenza e l intensità del DEI solo dopo il raggiungimento del controllo del dolore persistente. Le raccomandazioni tentano di commisurare le opzioni terapeutiche disponibili alle diverse caratteristiche del DEI. Per quanto riguarda gli oppioidi per somministrazione orale, gli autori ritengono che potrebbero presentare limitazioni d uso in alcuni sottotipi di DEI: Le formulazioni a rilascio immediato di morfina, idromorfone e ossicodone in pillole, capsule o concentrati liquidi sono gli oppioidi orali maggiormente utilizzati per trattare il dolore episodico intenso (Tabella 1). Tuttavia, l importante effetto di primo passaggio e la natura idrofilica tipici di questi composti ritardano l inizio Tabella 1. Caratteristiche degli oppioidi a rilascio immediato per impiego nel dolore episodico intenso (DEI) [modificata graficamente da[20]] Idrofilo Lipofilo Oppioide a rilascio immediato Insorgenza dell analgesia Durata dell effetto Vantaggi (V)/Svantaggi (S) Morfina (orale) minuti 4 ore V disponibile in varie forme, concentrati liquidi S lenta insorgenza dell azione analgesica per DEI idiopatico Ossicodone (orale) 30 minuti 4 ore Come la morfina Idromorfone (orale) 30 minuti 4 ore S non sono disponibili forme liquide concentrate, lenta insorgenza dell azione analgesica per DEI idiopatico Metadone (orale) ~10-15 minuti 4-6 ore V insorgenza dell analgesia più veloce in un piccolo studio S farmacologia e farmacocinetica complesse Fentanil (transmucosale) ~5-10 minuti 1-2 ore V la più rapida insorgenza dell analgesia S l impiego richiede continua collaborazione del paziente Terapia Evidence Based 2010; Vol. 3, Issue 4; ISSN ; ISBN Consultabile al sito: 6

7 La gestione nella pratica clinica del DEI nel paziente oncologico Impiego di fentanil transmucosale orale (OTFC) dell effetto analgesico fino a circa 30 minuti dalla somministrazione. Secondo il Gruppo di Consenso, tali caratteristiche rendono i tre oppioidi descritti meno indicati per il trattamento del dolore idiopatico severo, ovvero del dolore episodico intenso idiopatico.[20] Relativamente al dosaggio, gli autori argomentano: Non è chiaro quale sia il metodo migliore per la determinazione della dose più efficace di un dato oppioide nel trattamento del dolore episodico intenso. Alcune linee guida sostengono l opportunità di utilizzare una frazione fissa della dose giornaliera di mantenimento, compresa normalmente tra il 5% e il 17% della dose totale. Il dolore episodico intenso può tuttavia variare in eziologia, intensità e durata, e può rendersi necessaria una titolazione della dose, in modo molto simile a quanto viene fatto per la dose di oppioide utilizzata nella terapia di mantenimento. Poiché esiste scarsa correlazione tra la dose giornaliera di oppioide e la dose necessaria per il dolore episodico intenso, la dose dell oppioide a rilascio immediato dovrebbe essere adattata al singolo paziente considerando: il tipo di insorgenza, la durata del DEI e la tolleranza del paziente nei confronti dell oppioide a cessione immediata utilizzato. I pazienti già in terapia con oppioidi possono richiedere dosi iniziali maggiori rispetto ai pazienti naïve agli oppioidi.[20] Gli esperti concludono indicando come gli oppioidi rappresentino il pilastro della terapia farmacologica del DEI, ma scrivono anche che la dose e la via di somministrazione devono essere determinate con approccio individualizzato in ogni paziente. Inoltre, gli oppioidi orali a rilascio immediato possono risultare non indicati in molti casi di DEI, a differenza dell OTFC, il cui utilizzo, data la rapida insorgenza d azione, è appropriato nella maggior parte dei casi. Linee guida dell APM of Great Britain and Ireland, Davies et al Un gruppo di lavoro del Comitato Scientifico dell Association for Palliative Medicine (APM) of Great Britain and Ireland si è riunito con l intento di produrre linee guida cliniche aggiornate, pratiche e basate sull evidenza per la gestione del DEI da cancro nel paziente adulto.[10] Basandosi su una revisione della letteratura, il gruppo di lavoro ha redatto una serie di 12 raccomandazioni riguardanti alcune strategie di carattere generale e ha proposto una definizione e alcuni criteri diagnostici per il DEI. Due raccomandazioni si riferiscono direttamente alla terapia al bisogno: gli oppiodi sono il farmaco al bisogno di prima scelta nella gestione degli episodi di DEI; la dose di oppioide per la terapia al bisogno dovrebbe essere determinata tramite titolazione individualizzata. Dalla revisione della letteratura è emerso come le evidenze da studi controllati sull impiego di OTFC suggeriscano che non esiste alcuna relazione tra la dose più efficace di tali preparazioni e la dose di oppioide efficace nel mantenimento dell analgesia di base.[21-29] Inoltre, dai risultati di uno di questi studi sembra che non vi sia alcuna relazione neppure tra la dose di morfina orale efficace nel controllo del DEI e la dose efficace impiegata nella terapia di mantenimento.[24] Di conseguenza, sulla base delle evidenze emergenti sull utilizzo dei farmaci di sviluppo più recente e considerando i dati aneddotici relativi ai farmaci convenzionali, si raccomanda che la dose di qualunque oppioide utilizzato nella terapia al bisogno venga determinata tramite titolazione individualizzata (Figura 5).[10] Dose iniziale di oppioide Dolore controllato/ assenza di eventi avversi Dolore controllato/ eventi avversi Dolore non controllato/ assenza di eventi avversi Dolore non controllato/ eventi avversi Continuare con la stessa dose di oppioide Ridurre la dose di oppioide Aumentare la dose di oppioide Cambiare trattamento Figura 5. Schema della titolazione dell oppioide per la terapia al bisogno (modificata graficamente da[10]) Wolters Kluwer Health Italy. Tutti i diritti riservati 7

8 Giovambattista Zeppetella, Renato Vellucci RELAZIONE TRA OPPIOIDE AL BISOGNO E OPPIOIDE NELLA TERAPIA ATC Poiché nella maggior parte dei casi esiste una relazione tra la sintomatologia dolorosa di base e l insorgenza degli episodi di DEI, si potrebbe convenire che le due entità condividono gli stessi meccanismi fisiopatologici e che, pertanto, sia ragionevole impiegare lo stesso oppioide per trattare entrambe le condizioni. L evidenza alla base di tale considerazione, tuttavia, non è chiara e non è supportata dalla pratica clinica né da studi pubblicati. In una revisione Cochrane su oppioidi e DEI, i quattro studi randomizzati, controllati verso placebo, che soddisfacevano i criteri di selezione per l analisi riportavano l uso di OTFC nella gestione del DEI. Inoltre, tutti gli studi hanno indicato come non sia una scelta essenziale utilizzare uno stesso farmaco per la terapia ATC e per il DEI.[30] I 62 pazienti oncologici arruolati nello studio clinico multicentrico sulla titolazione della dose di OTFC nel trattamento del DEI di Christie et al.[22] avevano assunto diversi farmaci come terapia al bisogno, quali: ossicodone (26%), morfina (24%), idromorfone (18%), idrocodone (16%) e propoxifene (10%). Nello studio di Farrar et al.,[21] il 68% dei 92 pazienti arruolati utilizzava morfina come terapia ATC e il 23% fentanil transdermico; la terapia al bisogno comprendeva invece ossicocodone (37%), morfina (30%), idrocodone (13%) e idromorfone (12%). Nei pazienti ammessi alla fase di titolazione per OTFC nello studio di Portenoy et al.,[23] gli oppioidi per la terapia ATC includevano: morfina (92%), idromorfone (3%), ossicodone (3%) e metadone (2%), mentre per la terapia al bisogno venivano somministrati morfina (52%), ossicodone (22%), idromorfone (12%), idrocodone (9%) e codeina (5%). Tra gli 89 pazienti inclusi nell analisi di Coluzzi et al.,[24] il 48% riceveva morfina, il 31% fentanil transdermico, il 15% ossicodone, il 3% metadone, l 1% idrocodone e l 1% codeina, mentre per la terapia al bisogno erano utilizzati morfina (70%), ossicodone/paracetamolo (12%), idrocodone/paracetamolo (5%), idromorfone (3%) e ossicodone (1%). Dagli studi citati[21-24] e da altri recenti trials [25-29,31] si deduce che, per molti pazienti, non è necessario prescrivere il medesimo oppioide per la terapia ATC e per la terapia al bisogno. Inoltre, la terapia al bisogno dovrebbe essere selezionata sulla base di una valutazione delle caratteristiche del DEI e non sul tipo di oppioide utilizzato in terapia ATC. In conclusione, il DEI è una condizione dolorosa eterogenea, distinta dal dolore di base e di comune occorrenza nei pazienti oncologici che, generalmente, si caratterizza per la rapida insorgenza e la breve durata. Si tratta di un dolore severo o lancinante che Tabella 2. Domande standard per definire le caratteristiche del dolore episodico intenso (modificata graficamente da[10]) Insorgenza del dolore? Frequenza del dolore? Localizzazione del dolore? Irradiazione del dolore? Qualità (carattere) del dolore? Intensità (severità) del dolore? Durata del dolore? Fattori che inducono la riacutizzazione? Fattori che migliorano il dolore? Risposta agli analgesici? Risposta ad altri interventi? Sintomi associati? Interferenza con le attività della vita quotidiana? può manifestarsi in ogni fase della malattia e ciò può renderne difficile la gestione. Gli oppioidi orali a rilascio immediato sono formulazioni di uso comune nel trattamento del DEI, ma il loro ruolo non è stato valutato adeguatamente in questo ambito. Al contrario, evidenze sempre più consistenti documentano favorevolmente l impiego di formulazioni di fentanil per via transmucosale specificamente sviluppate per il DEI. In attesa di ulteriori dati da studi comparativi, sulla base delle più recenti indicazioni delle società scientifiche le raccomandazioni sono le seguenti: assicurarsi di ottenere un controllo ottimale del DEI con la terapia analgesica di base; nell individuazione delle strategie gestionali, farmacologiche o non farmacologiche, basarsi su una valutazione completa e accurata delle caratteristiche del DEI ottenuta mediante questionari standard (Tabella 2); per il DEI che risponde alla terapia con oppioidi, considerare una fase di titolazione come per la terapia ATC; accertarsi di prescrivere una terapia al bisogno a tutti i pazienti in terapia ATC; informare ed educare il paziente affinché comprenda l importanza del processo di titolazione; rivalutare regolarmente il paziente. L OTFC NELLA PRATICA CLINICA DEL TRATTAMENTO DEL DOLORE EPISODICO INTENSO Come argomentato in precedenza, nella pratica clinica la variabilità di presentazione del DEI può rendere la sua diagnosi e cura molto complesse. Per limitare l impatto del DEI è necessario impostare un adeguato trattamento, rapidamente adeguabile ai mutamenti del quadro clinico e alle esigenze del malato. Per fare questo è necessario un attento screening che inquadri le Terapia Evidence Based 2010; Vol. 3, Issue 4; ISSN ; ISBN Consultabile al sito: 8

9 La gestione nella pratica clinica del DEI nel paziente oncologico Impiego di fentanil transmucosale orale (OTFC) caratteristiche del dolore e le relative determinanti fisiopatologiche. Nella pratica quotidiana lo strumento in grado di fornire un utile supporto diagnostico al DEI è il diario clinico, da consegnare al malato o a chi lo assiste per raccogliere giornalmente le informazioni necessarie alla caratterizzazione dell esperienza dolorosa. Le prospettive di successo di questo strumento diagnostico possono essere maggiori se precedute da una fase di empowerment del paziente e dei suoi familiari. Questa parola non è stata tradotta dagli studiosi italiani nella nostra lingua per non privarla del suo specifico significato, che la definisce come un processo tramite il quale le persone aumentano la capacità di compiere delle scelte e di trasformarle in azioni e risultati voluti. L empowerment permette una valorizzazione dell individuo, che sviluppa maggiori abilità nella comprensione delle strategie che possono essere di ausilio al miglioramento della propria realtà quotidiana. Nella nostra pratica clinica, contestualizzata alla malattia oncologica, l empowerment è finalizzato a informare il malato sulle modalità di comunicare con i sanitari, sulle tipologie di dolore che lo possono affliggere, con particolare riferimento alle peculiarità del DEI, fornendo competenze di base sul suo inquadramento clinico attraverso il diario e sul corretto uso dei farmaci per trattarlo. Curare adeguatamente il DEI è imprescindibile per migliorare la qualità di vita del malato oncologico. Le strategie terapeutiche del DEI si fondano sul trattamento specifico delle determinanti fisiopatologiche del dolore, qualora identificabili. In questo contesto è necessario un approccio pluridisciplinare, che si occupi di tutti i risvolti della malattia oncologica. Il trattamento con oppioidi dell episodio di DEI non può omettere di adattarsi alle caratteristiche del dolore raccolte con l anamnesi e il diario domiciliare. In generale, rifacendoci al quadro clinico del DEI offerto dalla letteratura (repentina insorgenza, breve durata e forte intensità),[4] il trattamento più appropriato è con i farmaci oppioidi a rapida insorgenza d azione (rapid onset opioids, ROO) recentemente commercializzati. I farmaci appartenenti alla categoria dei ROO disponibili in Italia sono fentanil citrato transmucosale in lollipop (OTFC) e in tavoletta (FBT). Prima della commercializzazione dei ROO, la morfina orale a rilascio immediato (immediate release, IR) è stata il farmaco più utilizzato per il trattamento del DEI; questa formulazione, però, richiede circa minuti prima dell insorgenza dell effetto analgesico, raggiungendo il picco d azione in circa 60 minuti, con un effetto della durata di 4 ore.[32] L utilizzo di questa formulazione è da preferire nelle condizioni di DEI prevedibile, programmando l assunzione prima dell insorgenza del dolore. L OTFC è stato il primo farmaco disponibile a base di fentanil specificamente progettato e sviluppato per trattare il DEI. Questa formulazione sfrutta una matrice compatta contenente fentanil, fissata a un applicatore resistente alla rottura, che ne agevola l assunzione e la rimozione. Fentanil è una molecola altamente lipofila e la presenza di acido citrico nella matrice ne incrementa l idrosolubilità. L OTFC è progettato per sfruttare l elevata permeabilità (20 volte superiore a quella della cute) e la ricca vascolarizzazione dei 200 cm 2 circa di mucosa del cavo orale.[33] L applicazione della pastiglia di fentanil tra gengiva e guancia permette un repentino passaggio del farmaco alla circolazione sistemica, bypassando il tratto gastrointestinale e il primo passaggio epatico. La biodisponibilità dell OTFC varia in funzione della quota assorbita per via transmucosale e di quella deglutita. Il corretto utilizzo dell OTFC garantisce che una percentuale pari al 25% circa venga assorbita a livello della mucosa orale, divenendo rapidamente disponibile a livello sistemico e, quindi, in grado di alleviare in brevissimo tempo la sintomatologia algica.[34] Il restante 75%, venendo ingerito con la saliva, è soggetto a un ritardato processo di assorbimento gastrointestinale; inoltre, il primo passaggio entero-epatico ne rende disponibile a livello del circolo sistemico solo il 25%. La quota deglutita di OTFC non influenza la concentrazione massima del farmaco, ma determina livelli sierici di fentanil più prolungati. Entrambe le quote contribuiscono alla biodisponibilità totale dell OTFC, che ammonta al 50% circa rispetto alla somministrazione endovenosa.[34] In letteratura l efficacia di OTFC nel trattamento del DEI è stata dimostrata da diversi studi randomizzati controllati verso placebo[21] e in doppio cieco rispettivamente condotti in pazienti in trattamento con morfina orale[23] e fentanil transdermico.[22] Dai dati raccolti è rilevante sottolineare, oltre all efficacia di OTFC, che la dose titolata non è correlabile con il dosaggio della terapia oppioide di base. Per quanto attiene la sicurezza a lungo termine, l OTFC ha dimostrato di poter controllare più dell 85% degli episodi trattati con una singola unità, garantendo una duratura efficacia nel tempo; nel 61% dei pazienti trattati non è stato necessario alcun incremento della dose.[35] Nella pratica clinica è valido il concetto di titolazione della dose di OTFC, ma in pazienti pretrattati con oppioidi ad alti dosaggi è possibile modificare lo schema di titolazione classico,[30] adattandolo come indicato nella Figura 6.[36] Dai dati disponibili in letteratura è difficile valutare il profilo clinico di tollerabilità dell OTFC, perché tutti i partecipanti arruolati negli studi erano pretrattati con oppioidi. Gli effetti indesiderati più frequenti, almeno potenzialmente riferibili al trattamento con OTFC (tipici della terapia con oppioidi), sono nausea, sonnolenza, vertigini, stipsi, astenia e confusione, che interessano il 3-10% 2010 Wolters Kluwer Health Italy. Tutti i diritti riservati 9

10 Giovambattista Zeppetella, Renato Vellucci Iniziare con una dose di 400 µg Effetti collaterali Dose efficace 200 µg Mancato effetto Effetto parziale Dose efficace 600 µg 800 µg Effetti collaterali Effetto parziale Dose efficace 1200 µg Mancato effetto 1600 µg Effetti collaterali Pain relief Figura 6. Schema per la titolazione veloce di fentanil citrato transmucosale orale (OTFC) in pazienti pretrattati con oppioidi ad alti dosaggi (modificata graficamente da[36]). dei soggetti.[36] Nella pratica clinica è frequente osservare come l adeguata titolazione del dosaggio di OTFC riduca l insorgenza di eventi avversi. La rapidità di insorgenza dell effetto analgesico con OTFC è stata valutata in molteplici condizioni cliniche. In pazienti affetti da dolore acuto (postoperatorio), l OTFC è stato confrontato con morfina per via endovenosa (ev); nei diversi gruppi l OTFC ha prodotto un significativo effetto analgesico in circa 5 minuti e nell 80% di tutti i pazienti in meno di 10 minuti.[37] Nei malati con DEI, l OTFC è risultato efficace già alla prima valutazione dell intensità del dolore, 15 minuti dopo l assunzione.[24] In questo studio, il 94% degli individui trattati ha preferito proseguire il trattamento con OTFC, perché soddisfatti dalla sua rapidità d azione.[24] In base a queste osservazioni è possibile affermare che l onset time dell OTFC è paragonabile a quello della somministrazione di morfina ev, mantenendo tutti i vantaggi dell assunzione orale e dell impiego di una formulazione che non evoca timore nei pazienti. Proprio il breve tempo di insorgenza dell analgesia dell OTFC ne ha suggerito l utilizzo nel contesto della prevenzione del DEI da procedure[38] e nel ridurre gli accessi ai reparti di emergenza delle persone affette da emicrania refrattaria.[39,40] Nella pratica clinica, per ottenere i migliori risultati di efficacia e di insorgenza d azione è indispensabile formare il malato e le persone che lo assistono sul corretto uso dell OTFC. Finora in letteratura non ci sono studi di confronto tra ROO come l OTFC e l FBT, formulazioni che condividono un elevato livello di efficacia e di adattabilità nel trattamento del DEI e mostrano un comportamento molto simile. La ragione per la scelta di una delle due formulazioni non è quindi da ricercarsi nell efficacia, ma nelle differenze ancillari delle formulazioni stesse. La velocità di rilascio dell FBT può essere legata al ph della bocca e a situazioni di xerostomia e il suo funzionamento dipende dall integrità della compressa orosolubile. L OTFC ha dimostrato grande maneggevolezza nei numerosi studi nei quali è stato impiegato, anche per la peculiarità di poter essere rimosso, interrompendo così repentinamente la somministrazione al raggiungimento di un adeguato effetto analgesico o alla comparsa di effetti farmacologici inattesi. Dall esperienza clinica emerge assai utile questa possibilità di personalizzazione della dose assunta dell OTFC, a vantaggio di un miglioramento del profilo di tollerabilità. La formulazione in lollipop è realizzata per sciogliersi rapidamente nel cavo orale, mediamente entro 15 minuti. In realtà, nell arco dei 15 minuti il farmaco non viene rilasciato uniformemente; infatti, nei primi 5 minuti sono resi disponibili i due terzi del fentanil contenuto, arrivando al 93% dopo 10 minuti; dopo questo breve arco temporale la quota di farmaco residua può essere considerata trascurabile.[41] Per queste ragioni, nella pratica clinica deve essere disincentivato il riutilizzo di unità di OTFC usate parzialmente e il medico deve spiegare chiaramente come la velocità di scioglimento non sia proporzionale alla velocità d azione. Anche in questo caso occorre considerare come la dissoluzione dell OTFC sia suscettibile alla presenza di condizioni come la xerostomia e alla corretta informazione dei pazienti e come la dissoluzione necessiti di un intervento attivo da parte del paziente o di chi lo assiste. Terapia Evidence Based 2010; Vol. 3, Issue 4; ISSN ; ISBN Consultabile al sito: 10

11 La gestione nella pratica clinica del DEI nel paziente oncologico Impiego di fentanil transmucosale orale (OTFC) Nonostante la notevole complessità del fenomeno del dolore episodico intenso, la disponibilità sul mercato dell OTFC e dell FBT fornisce, per molti versi, una risposta adeguata alla quasi totalità degli scenari clinici oggi ipotizzabili. Indirizzo per la corrispondenza Dott. Giovambattista Zeppetella, Medical Director, St. Clare Hospice, Hastingwood Road, Hastingwood, Essex CM17 9JX john.zeppetella@stclarehospice.org.uk Dott. Renato Vellucci, SOD Cure Palliative e Terapia del Dolore, AOU Careggi, Firenze, Tel Fax renato.vellucci@virgilio.it BIBLIOGRAFIA 1. Schrijvers D. Pain control in cancer: recent findings and trends. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl. 9): ix WHO. Cancer Pain Relief. 2 nd edition. Ginevra: World Health Organization, Hanks GW, Hawkins C. Agreeing a gold standard in the management of cancer pain: the role of opioids. In: Hillier R, Finlay I, Welsh J, Miles A (Eds). The effective management of cancer pain. UK Key Advances in Clinical Practice Series London: Aesculapius Medical Press, 2000, pp Zeppetella G, Ribeiro MD. Pharmacotherapy of cancer-related episodic pain. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990; 41: Zeppetella G, O Doherty CA, Collins S. Prevalence and characteristics of breakthrough pain in patients with non-malignant terminal disease admitted to a hospice. Palliat Med 2001; 15: Portenoy RK, Bennett DS, Rauck R, et al. Prevalence and characteristics of breakthrough pain in opioid-treated patients with chronic noncancer pain. J Pain 2006; 7: Colleau SM. The significance of breakthrough pain in cancer. Cancer Pain Release 1999; 12: Caraceni A, Portenoy RK. An international survey of cancer pain characteristics and syndromes: IASP Task Force on Cancer Pain, International Association for the Study of Pain. Pain 1999; 82: Davies AN, Dickman A, Reid C, et al.; Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009; 13: Hanks GW, Portenoy RK, MacDonald N, Forbes K. Difficult pain problems. In: Doyle D, Hanks GW, MacDonald N (Eds). Oxford Textbook of Palliative Medicine. Oxford: Oxford University Press, 1998, pp Mercadante S, Maddaloni S, Roccella S, Salvaggio L. Predictive factors in advanced cancer pain treated only by analgesics. Pain 1992: 50: Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999; 81: Hwang SS, Chang VT, Kasimis B. Cancer breakthrough pain characteristics and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003; 101: Abernethy AP, Wheeler JL, Fortner BV. A health economic model of breakthrough pain. Am J Manag Care 2008; 14: S Morphine in cancer pain: modes of administration. Expert Working Group of the European Association for Palliative Care. BMJ 1996; 312: Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al.; Expert Working Group of the Research Network of the European Association for Palliative Care. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84: Ultima consultazione: novembre Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al.; Steering Committee of the European Association for Palliative Care (EAPC) Research Network. Episodic (breakthrough) pain: consensus conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94: Bennett D, Burton AW, Fishman S, et al. Consensus panel recommendations for the assessment and management of breakthrough pain. Part 2 Management. Pharm Ther 2005; 30: Farrar JT, Cleary J, Rauck R, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate: randomized, double-blinded, placebo-controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Nat Cancer Inst 1998; 90: Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al. Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol 1998; 16: Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain 1999; 79: Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain 2001; 91: Portenoy RK, Taylor D, Messina J, Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin J Pain 2006; 22: Mercadante S, Villari P, Ferrera P, et al. Transmucosal fentanyl vs intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for episodic-breakthrough pain. Br J Cancer 2007; 96: Slatkin NE, Xie F, Messina J, Segal TJ. Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronic pain. J Supp Oncol 2007; 5: Kress HG, Orońska A, Kaczmarek Z, et al. Efficacy and tolerability of intranasal fentanyl spray 50 to 200 microg for 2010 Wolters Kluwer Health Italy. Tutti i diritti riservati 11

12 Giovambattista Zeppetella, Renato Vellucci breakthrough pain in patients with cancer: a phase III, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial with a 10-month, open-label extension treatment period. Clin Ther 2009; 31: Rauck RL, Tark M, Reyes E, et al. Efficacy and long-term tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet in the treatment of breakthrough cancer pain. Curr Med Res Opin 2009; 25: Zeppetella G, Ribeiro MDC. Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: CD Mercadante S, Radbruch L, Davies A, et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomised, crossover trial. Curr Med Res Opin 2009; 25: Collins Sl, Faura CC, Moor RA,McQuay HJ. Peak plasma concentrations after oral morphine: a systematic review. J Pain Symptom Manage 1998; 16: Collins BM, Harrop SJ, Kornfeld GD, et al. Crystal structure of a heptameric Sm-like protein complex from archaea: implications for the structure and evolution of snrnps. J Mol Biol 2001; 309: Streisand JB, Busch MA, Egan TD, et al. Dose proportionality and pharmacokinetics of oral transmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology 1998; 88: Payne R, Coluzzi P, Hart L, et al. Long-term safety of oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2001; 22: Aronoff GM, Brennan MJ, Pritchard DD, Ginsberg B. Evidence-based oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) dosing guidelines. Pain Med 2005; 6: Lichtor JL, Sevarino FB, Joshi GP, et al. The relative potency of oral transmucosal fentanyl citrate compared with intravenous morphine in the treatment of moderate to severe postoperative pain. Anesth Analg 1999; 89: Proud C. The use of oral transmucosal fentanyl citrate during high-dose-rate gynecologic brachytherapy. Clin J Oncol Nurs 2007; 11: Singer RS. Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) in the outpatient treatment of severe pain from migraine headache. Pain Clinic 2004; 6: Landy SH. Oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of migraine headache pain in outpatients: a case series. Headache 2004; 44: Cephalon. Data on file COD Terapia Evidence Based 2010; Vol. 3, Issue 4; ISSN ; ISBN Consultabile al sito: 12