Bambini e anziani: la Farmacovigilanza nella Provincia di Ferrara

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1 RICERCA SUL CAMPO Bambini e anziani: la Farmacovigilanza nella Provincia di Ferrara Rossella Carletti 1, Angela Benini 2, Anna Marra 1, Marco Barbieri 2, Sofia Castellani 2, Stefano Bianchi 1, Anna Campi 2, Paola Scanavacca 1 Dipartimento Farmaceutico Interaziendale Ferrara: 1. Servizio Farmacia Azienda Ospedaliero Universitaria 2. U.O. Assistenza Farmaceutica Ospedaliera e Territoriale Azienda USL r.carletti@ospfe.it ABSTRACT Children and elderly: Pharmacovigilance in the Province of Ferrara. Aims. The use of medicines in children is often associated with a high risk of adverse drug reactions (ADR). Also elderly patients have a chance 2,5 times higher to be involved in an ADR than general population. The aim of our study is to analyze ADR spontaneous reports in the Province of Ferrara during 2008 in both pediatric and geriatric population. Methods. Data were obtained from the Italian Pharmacovigilance Network (Rete Nazionale di Farmacovigilanza) consulting all the ADR records reported both in the University Hospital and Local Health Unit of Ferrara. All these data were processed with standard software. Results. In 2008, 12,3% of all ADR report in the Province of Ferrara occurred in pediatric patients (age < 18 years) and 41,1% in geriatric patients (age > 65 years). The Reporting rate was 21 in pediatrics and 33 in geriatrics. 78% of pediatric patient reports was for vaccines, for this reason, 80% of pediatric patient reports was sent by pediatricians. The 75% of ADR reports in elderly people has caused hospitalization or prolonged hospitalization, the 83% of these reports was sent by hospital doctors. Conclusions. The majority of pediatric suspected ADR was for vaccines, probably because of a higher sensitivity of pediatricians to this category of medicines. The preponderance of elderly patients occurred an ADR was treated with several medicines for different concomitant disease. Politherapy, in fact, are predictors for ADR who may cause hospitalization in elderly patients together with reduced functionality of organs and apparates. Key words. Adverse drug reaction pharmacovigilance children elderly Ferrara. Reporting rate (number of ADR Report/number of inhabitant)* RIASSUNTO Obiettivi. L uso dei farmaci nei bambini è spesso associato ad un rischio di reazioni avverse (ADR) ed i pazienti anziani hanno una probabilità 2,5 volte maggiore di sviluppare un ADR rispetto alla popolazione generale. L obiettivo del nostro studio è di analizzare le segnalazioni spontanee di ADR nella Provincia di Ferrara nell anno 2008 insorte nella popolazione pediatrica e geriatrica. Metodi. Le informazioni sono state acquisite consultando, nella Rete Nazionale di 136

2 R. Carletti, et al.: Bambini e anziani: la Farmacovigilanza nella Provincia di Ferrara Farmacovigilanza, le schede relative alle ADR segnalate sia nell Azienda Ospedaliera che nell Azienda USL di Ferrara. I dati così ottenuti sono stati elaborati utilizzando opportuni programmi software. Risultati. Nel 2008 il 12,3% delle segnalazioni di ADR nella Provincia di Ferrara è relativo ai pazienti pediatrici (< 18 anni) ed il 41,1% ai pazienti geriatrici (> 65 anni). Il tasso di segnalazione è 21 nella popolazione pediatrica e 33 in quella anziana. Il 78% delle segnalazioni per pazienti pediatrici è relativo a vaccini, infatti l 80% delle segnalazioni è stato inviato da pediatri vaccinatori. Il 75% delle ADR nei pazienti anziani ha comportato ospedalizzazione o prolungamento dell ospedalizzazione; l 83% di queste ADR è pervenuto da medici ospedalieri. Conclusioni. La maggioranza delle segnalazioni pediatriche è relativa a vaccini, ciò indica una maggiore sensibilità dei pediatri verso tale categoria di farmaci. La maggioranza dei pazienti anziani che ha sviluppato un ADR è in politerapia farmacologica per patologie concomitanti; queste ultime, infatti, sono fattori predittivi per ADR e conseguente ospedalizzazione nei pazienti anziani in aggiunta a ridotta funzionalità di organi ed apparati. Parole chiave. Reazioni avverse farmacovigilanza bambini anziani Ferrara. Tasso di segnalazione (numero di segnalazioni ADR/numero di abitanti)* INTRODUZIONE La Farmacovigilanza (FV) è l insieme delle attività tese a fornire, in modo continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così l adozione delle misure opportune per assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio/rischio favorevole per la popolazione 1. La segnalazione spontanea delle reazioni avverse da farmaci (adverse drug reaction, ADR) da parte degli operatori sanitari costituisce la base dei sistemi di farmacosorveglianza post-marketing. Gli obiettivi principali della FV sono: individuare precocemente nuove reazioni avverse, migliorare e rendere più adeguate le informazioni su ADR sospette e già note, analizzare i benefici di un farmaco rispetto ad altre tipologie di terapia trasmettere diffusamente tali informazioni per rendere più corretta e adeguata la pratica clinica terapeutica. La normativa vigente individua nel Responsabile di FV la figura professionale per svolgere determinati compiti istituzionali quali: controllo della congruità dei dati e completezza delle informazioni, tutoraggio durante la compilazione della scheda di segnalazione con l acquisizione degli elementi mancanti, inserimento della segnalazione nella banca dati di FV nazionale; inoltre nei casi gravi e/o fatali o quando lo ritenga necessario, il Responsabile di FV può richiedere al segnalatore relazione clinica del caso riportato. Un elevato numero di segnalazioni accresce i dati disponibili sulla sicurezza dei farmaci quando si passa dalle condizioni sperimentali alla pratica clinica. Per stimolare l invio di tali segnalazioni, in aggiunta ai compiti istituzionali sopraddetti, i Responsabili di FV della Provincia di Ferrara elaborano le informazioni di ritorno al segnalatore sull ADR, stilano rapporti annuali La Farmacovigilanza si occupa di sicurezza dei farmaci. Il Responsabile di Farmacovigilanza ha specifici compiti istituzionali. 137

3 RICERCA SUL CAMPO delle segnalazioni di ADR e dati di farmacoutilizzazione unitamente a commenti su casi che hanno suscitato interesse internazionale e predispongono, sulla base di alert provenienti da vari sistemi di FV nazionali (AIFA) e internazionali (EMEA), note informative mensili sulla sicurezza dei farmaci. Nella Provincia di Ferrara da più di 20 anni il Servizio Farmaceutico svolge compiti relativi all attività di FV; grazie all istituzione del Coordinamento di Farmacovigilanza Interaziendale le azioni intraprese sono diffuse capillarmente a tutti gli operatori sanitari. La messa in campo a livello locale di alcuni strumenti atti a coinvolgere maggiormente i prescrittori ha dato risultati positivi, e il tasso di segnalazione ha raggiunto livelli prossimi al gold standard dell Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), per definire l efficacia del sistema di segnalazioni (30 segnalazioni per abitanti) 3. L Italia è ancora lontana da questo standard poiché le segnalazioni oscillano tra le 10 e le 11 per 100 mila abitanti. L attività formativa recentemente sviluppata nel corso di 5 convegni ECM dedicati alla FV ha contribuito più di ogni altra iniziativa ad incrementare la segnalazione; la FV, infatti, è da considerare una disciplina in costante evoluzione in cui l aggiornamento permanente è di fondamentale importanza, in quanto strettamente correlato alla farmacologia e alle informazioni sui farmaci in commercio. È di fondamentale importanza quindi che gli operatori sanitari abbiano a disposizione adeguati mezzi di informazione e di confronto, che permettano loro una corretta valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia e una più attenta prescrizione 2. In questo contesto si colloca lo studio con l obiettivo di analizzare le segnalazioni spontanee di reazioni avverse insorte nella Provincia di Ferrara nell anno 2008 relative a due particolari popolazioni: pediatrica (età < 18 anni) e geriatrica (età > 65 anni). La necessità di monitorare le ADR insorte in pazienti pediatrici nasce da una maggiore attenzione rivolta, sia a livello internazionale che nazionale, alle prescrizioni di farmaci ai bambini; a questo proposito sono da ricordare la proficua esperienza, il patrimonio tecnico-scientifico, metodologico e organizzativo del Gruppo di Lavoro sui Farmaci per i bambini dell Agenzia Italiana del Farmaco 4. Già nel 2005 l OMS 5 sottolineava che la maggioranza dei farmaci immessi in commercio non è destinata ad un uso pediatrico, troppo spesso, infatti, (2-10% delle prescrizioni) l uso dei farmaci nei bambini è associato ad un rischio di ADR anche gravi che possono richiedere un accesso al Pronto Soccorso, il ricovero ospedaliero o il protrarsi della degenza 6. Anche per i pazienti anziani è importante monitorare le ADR, come dimostrato in uno studio durato due anni e condotto in 63 centri ospedalieri, che ha coinvolto pazienti, nel quale è stata rilevata una frequenza di ADR più del doppio nei pazienti > 65 anni rispetto ai soggetti di media età; la frequenza di successivo ricovero a causa di complicanze iatrogene è risultata 7 volte maggiore negli anziani rispetto ai giovani 7. Nella Provincia di Ferrara il Servizio Farmaceutico svolge compiti di Farmacovigilanza. Bambini e anziani sono maggiormente a rischio di reazioni avverse ai farmaci (ADR). MATERIALI E METODI La fonte dei dati è stata la Banca Dati di FV presente sul sito dell AIFA ( nella sezione Registrazione e Farmacovigilanza, alla quale possono accedere solo i responsabili aziendali di FV, previa registra- 138

4 R. Carletti, et al.: Bambini e anziani: la Farmacovigilanza nella Provincia di Ferrara zione. La rete telematica di FV prevede l utilizzo di diverse applicazioni volte a migliorare il monitoraggio delle ADR. Per ricavare i dati utili in tale studio sono state estrapolate alla data del 23/02/2009, nella sezione Visualizzazione-lista schede, tutte le reazioni avverse, distinte per fasce di età, segnalate dal 01/01/2008 al 31/12/2008 relative alle Aziende Ospedaliero Universitaria e Unità Sanitaria Locale di Ferrara. Da ciascuna ADR segnalata è stato possibile ricavare i seguenti dati: codice segnalazione, data reazione, età, sesso, gravità, esito, fonte della segnalazione, adverse reaction term (ART), tipo di somministrazione, specialità medicinale/principio attivo, indicazione terapeutica, posologia, durata terapia, classificazione anatomo-terapeutica (ATC). Tutti questi dati sono stati poi elaborati utilizzando opportuni programmi software. I dati relativi alla popolazione residente, utilizzati per elaborare il tasso di segnalazione, sono stati forniti dal Centro Servizi Minerbio-Area Produzione e Prodotti ICT BU Sistemi Informativi Aziendali e aggiornati alla data del 10 novembre Le singole ADR forniscono dati importanti per l analisi del segnale. RISULTATI Le segnalazioni spontanee di sospette ADR della Provincia di Ferrara inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza nell anno 2008 sono state 73 di cui il 12,3% relativo a pazienti pediatrici e il 41,1% relativo a pazienti con età maggiore di 65 anni (figura 1). Nella Provincia di Ferrara nell anno 2008 il tasso di segnalazione per la popolazione geriatrica è pari a 33 e supera il valore del gold standard OMS, mentre il tasso relativo ai pazienti pediatrici è 21. La figura 2 evidenzia il tasso di segnalazione distinto per fasce di età. Figura 1. Segnalazioni di ADR nella Provincia di Ferrara, anno Figura 2. Tasso di segnalazione distinto per fasce d età nella Provincia di Ferrara, anno Gold standard = 30 12% pediatrici 47% anni 41% > 65 anni < 17 anni anni > 65 anni Tot 139

5 RICERCA SUL CAMPO SEGNALAZIONI PAZIENTI PEDIATRICI Il 67% delle segnalazioni è relativo a bambini con un età compresa tra 1 mese e 2 anni, seguite poi dalle segnalazioni relative a bambini con età compresa tra i 2 e gli 11 anni (22%) e da quelle relative a pazienti pediatrici con età compresa tra gli 11 e i 17 anni. Non sono state effettuate segnalazioni relative a neonati con età inferiore ad 1 mese. Il 78% delle segnalazioni è relativo a vaccini ed è stato inviato da pediatri vaccinatori. Tra le ADR relative a vaccini il 57% ha riguardato il vaccino esavalente come da tabella I. SEGNALAZIONI PAZIENTI GERIATRICI Le segnalazioni di ADR insorte in pazienti geriatrici si riferiscono per lo più ai gruppi ATC J (Antimicrobici generali per uso sistemico), L (Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori) e N (Sistema nervoso centrale). Sulla totalità delle reazioni insorte nei pazienti geriatrici il 47% è risultato grave Un ADR viene definita grave quando (D.Lgs 8 aprile 2003 n.95 e D.Lgs 12 dicembre 2003): mette in pericolo la vita del paziente; richiede l ospedalizzazione del paziente o prolunga un ospedalizzazione già avvenuta; determina una persistente o significativa disabilità o incapacità fisica; provoca anomalie/deficit congeniti nel neonato; provoca la morte del paziente. Tabella I. Descrizione delle reazioni avverse in pediatria nella Provincia di Ferrara, anno Età Sesso Farmaco ADR Farmaci Attesa* sospetto concomitanti 3 mesi F vaccino esavalente/vaccino pneumococcico febbre sì saccaridico coniugato adsorbito 3 mesi M vaccino esavalente/vaccino pneumococcico eritema in sede di sì saccaridico coniugato adsorbito vaccinazione, tumefazione in sede di iniezione 4 mesi F vaccino esavalente/vaccino pneumococcico febbre sì saccaridico coniugato adsorbito 1 anno M vaccino meningococcico gruppo c tumefazione sì coniugato con tossoide difterico in sede di iniezione 1 anno F vaccino morbillo, parotide, rosolia/ linfoadenopatia sì vaccino meningococcico gruppo c inguinale coniugato con tossoide difterico 2 mesi M vaccino esavalente/vaccino pneumococcico iperpiressia sì saccaridico coniugato adsorbito 5 anni M vaccino morbillo, parotide, rosolia/ infiammazione sì vaccino difterico/ pertossico in sede di iniezione acellulare/tetanico linfoadenopatia piressia 4 anni F ibuprofene edema del labbro paracetamolo, no beclometasone 13 anni M amoxicillina reazione anafilattica, ketoprofene sì dispnea, ostruzione nasale, esantema diffuso *Presente nella scheda tecnica del farmaco. 140

6 R. Carletti, et al.: Bambini e anziani: la Farmacovigilanza nella Provincia di Ferrara e nel 75% dei casi ha comportato un ospedalizzazione o un prolungamento dell ospedalizzazione. La percentuale di segnalazioni gravi è superiore al 30% ritenuto dall OMS il gold standard di ADR gravi, in un sistema di FV efficace. Le segnalazioni sono pervenute per l 83% da medici ospedalieri. In tabella II sono riportate le reazioni avverse gravi segnalate in geriatria, con particolare riferimento al principio attivo sospetto, ai farmaci concomitanti che potrebbero aver contribuito all ADR e se tale reazione sia prevista nel foglietto illustrativo (attesa). DISCUSSIONE Dai risultati emerge che il tasso di segnalazione per pazienti pediatrici e geriatrici è comunque alto, superiore al tasso di segnalazione registrato nei pazienti tra i 18 e i 64 anni, che rappresentano la maggioranza della popolazione residente nella Provincia di Ferrara. Per quanto riguarda la popolazione geriatrica il risultato ottenuto è in linea con quanto riscontrato Il tasso di segnalazione di ADR nelle popolazioni pediatrica e geriatrica è maggiore che nella fascia anni. Tabella II. Descrizione delle reazioni avverse gravi in geriatria nella Provincia di Ferrara, anno Età Sesso Farmaco sospetto Farmaci concomitanti ADR Attesa* 75 F poligelina midazolam, dolore lombare, brividi, malessere sì lidocaina spray os generale, nausea, febbre, vomito 72 F tamoxifene citrato trombosi della vena profonda sì della gamba 65 F levetiracetam enoxaparina, paroxetina, dispnea, pancitopenia, febbre sì cefazolina 67 F quetiapina calcio, ac. clodronico ictus ischemico no 73 F olanzapina rivastigmina, furosemide, ticlopidina ictus ischemico sì 68 M vaccino antinfluenzale dispnea sì 84 F vaccino antinfluenzale debolezza muscolare, sì parestesia alla mano 70 F vaccino antinfluenzale angioedema, diarrea sì 74 M mivacurio cloruro propofol, fentanil, sevoflurane insufficienza respiratoria, effetto no farmacologico prolungato, paralisi muscolare scheletrica 80 F sodio valproato ac. acetilsalicilico, lansoprazolo, pancitopenia, trombocitopenia sì digossina, ramipril + idrocolorotiazide, nitroglicerinatts 83 F moxifloxacina lansoprazolo, doxazosina, ramipril, leucopenia, sonnolenza sì calcitriolo 80 F carbamazepina ramipril, ciprofloxacina, eritema, edema periferico, vertigine sì ac. acetilsalicilico, gentamicina, furosemide 83 F pravastatina lansoprazolo, furosemide alopecia, diarrea, peso diminuito no 87 F clopidogrel ramipril, lansoprazolo, pramipexolo, leucopenia furosemide, ac. aledronico si 79 F enoxaparina sodica fenobarbitale, pramipexolo, levodopa angioedema sì 88 M ac. acetilsalicilico propafenone, trazodone, perindopril anemia sideropenica sì *Presente nella scheda tecnica del farmaco. 141

7 RICERCA SUL CAMPO nello studio di Budnitz et al. 2 condotto nel 2006 su pazienti. Le segnalazioni che riguardano i pazienti pediatrici sono relative quasi esclusivamente a vaccini, tale risultato si spiega con l obbligo deontologico e di legge di segnalare tutte le tipologie di ADR osservate in seguito alla somministrazione di vaccini ed è indice di una maggiore sensibilizzazione volta al monitoraggio della sicurezza d impiego di tali prodotti. Un dato poco confortante in pediatria è l assenza di segnalazioni da parte dei pediatri di libera scelta che generalmente hanno una maggiore assiduità di visita dei bambini rispetto agli altri medici. Inoltre la maggioranza dei farmaci in commercio, nuovi o datati, non è registrata per l uso in età pediatrica. I risultati di uno studio pilota per il monitoraggio prospettico delle ADR condotto in ambito ospedaliero evidenziano che il 2,5% dei bambini ricoverati ha sviluppato ADR e che il 10,3% dei ricoveri presso il pronto soccorso pediatrico è stato causato da ADR 8. Sarebbero auspicabili studi analoghi presso reparti di pediatria e programmi di monitoraggio della pediatria extra ospedaliera per un adeguata promozione di un uso razionale e sicuro dei farmaci in età pediatrica. I pazienti geriatrici coinvolti nelle reazioni avverse sono per lo più pazienti con politerapie e, sebbene le reazioni non siano imputabili ad interazioni tra i farmaci assunti, si riscontra una maggiore ricorrenza di ADR in particolari categorie di farmaci quali farmaci antiblastici, farmaci per il sistema nervoso centrale e vaccino antinfluenzale. Le segnalazioni della popolazione geriatrica provengono per lo più da medici ospedalieri e per circa la metà hanno comportato l ospedalizzazione del paziente, l ADR è stata rilevata, pertanto, in seguito al ricovero. Le restanti ADR sono imputabili, invece, a farmaci somministrati nel corso del ricovero ospedaliero. La letteratura riporta, che i pazienti anziani (> 65 anni) hanno una probabilità 2,5 volte maggiore di avere una reazione avversa che richiede una visita d emergenza rispetto alla popolazione generale, ed una probabilità 8 volte maggiore che questa richieda l ospedalizzazione, inoltre sono le patologie concomitanti, e non l età avanzata, gli elementi più predittivi di un aumentato rischio di ricovero per reazione avversa. Gli anziani sono, infatti, particolarmente esposti al rischio di insorgenza di reazioni avverse soprattutto a causa dei pluritrattamenti farmacologici a fronte di una ridotta funzionalità di organi e apparati. Gli anziani hanno, inoltre, una maggiore possibilità di commettere errori nell assunzione di farmaci e tendono spesso a sottovalutare segni e sintomi attribuendoli più all età o alla malattia che alla terapia. Infine, spesso la condizione clinica in cui i pazienti si trovano può impedire loro di riferire effetti indesiderati. Il coinvolgimento di tutti gli operatori sanitari è auspicabile non soltanto per gli obblighi che la normativa vigente impone, ma anche e soprattutto per garantire sicurezza ed efficacia in ogni atto medico. L OMS auspica un sistema efficace di segnalazione spontanea con un progressivo coinvolgimento dei segnalatori in una rete permanente di FV e una rapida messa a disposizione dei risultati del sistema 9. Per le segnalazioni pediatriche si tratta pressoché esclusivamente di vaccini. I pazienti anziani hanno una probabilità 2,5 volte maggiore di incorrere in una ADR. 142

8 Carletti R, et al.: Bambini e anziani: la Farmacovigilanza nella Provincia di Ferrara BIBLIOGRAFIA 1. Decreto Legislativo 8 aprile 2003, n. 95 Attuazione della direttiva 2000/38/CE relativa alle specialità medicinali. 2. Moore N. The role of the clinical pharmacologists in the management of adverse drug reactions. Drug Safety 2001; 24: Ministero della Salute. Bollettino di informazione sui farmaci 2002; Bonati M. L AIFA al servizio dei bambini. Medico & Bambino 2008; 27: Braine T. Bulletin of the World Health Organization. April 2007; 85: Bonati M. I farmaci per i bambini. Reazioni 2007; 6: Budnitz D, Pollock D, Weidenbach KN, et al. National surveillance of emergency department visits for outpatient adverse drug events. JAMA 2006; 296: Impicciatore P, Mohn A, Chiarelli F, et al. Reazioni avverse da uso off label dei farmaci nei bambini. Un esperienza pilota di valutazione prospettica. Giornale Italiano di Farmacia Clinica 2001; 15: Giustini S. Rischio da farmaci negli anziani. Reazioni 2009; 10: 1. Gruppo di lavoro OsMed. L uso dei Farmaci in Italia Rapporto nazionale anno 2008 Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2009, pagine 304 Un analisi sistematica della prescrizione di farmaci in Italia in termini di consumi, spesa, tipologia di farmaci e caratteristiche degli utilizzatori. Uno strumento fondamentale per tutti coloro che sono interessati ad approfondire le conoscenze sull uso dei farmaci nella popolazione. Dai dati 2008 emerge come l atto di acquistare-assumere un farmaco sia uno dei più consueti per un cittadino medio italiano il quale consuma, ogni giorno, 1,5 dosi di farmaco con un andamento che è andato crescendo negli anni (dal 2000 l aumento di consumo è quasi del 60%). Dall Introduzione al Rapporto. Il rapporto è disponibile consultando i siti web: Il Pensiero Scientifico Editore Numero Verde