FARMACI ANTIPROTOZOARI
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- Cinzia Cosentino
- 8 anni fa
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1 FARMACI ATIPRTZARI I PRTZI sono microrganismi unicellulari animali Si differenziano dai batteri per: ucleo cromosomico Citoplasma differenziato Strutture specializzate per il movimento e per l alimentazione Principali protozoi patogeni per l uomo CLASSE Sporozoa Rizopodium Mastigophora FAMIGLIA/SPECIE Plasmodium (vivax, ovale, malariae, falciparum) Toxoplasma gondii Entamoeba Trypanosoma (gambiense, rhodesiense) Leishmania spp Trichomonas vaginalis MALATTIA Malaria Toxoplasmosi Amebiasi Malattia del sonno Leishmaniosi Tricomoniasi
2
3 MALARIA Plasmoidum falciparum (Malaria tropicale) P. vivax (Malaria terzana) P. ovale (Malaria terzana) P. malariae (Malaria quartana) La forma malaria più pericolosa è quella da P. falciparum caratterizzata da : 1. Febbri elevate 2. Mal di testa, mialgia, sintomi gastrointestinali 3. Liberazione di endotossine 4. Invasione degli eritrociti sui microvasi con conseguente ipoglicemia, shock, insufficienza multiorgano
4 Dati della WH (2005) 3.2 miliardi di persone a rischio milioni di casi clinici ogni anno ~ 1-2 milioni di morti ogni anno Colpisce più di 100 Paesi (Africa, Asia, America Latina, e certe isole del Pacifico e dei Caraibi
5 Aree colpite dalla malaria (dati 2005) Previsione della diffusione della malaria per il 2020
6 Resistenza del P. falciparum vs Clorochina, Sulfadossina- Pirimetamina, Meflochina (World Malaria Report, WH 2005)
7 FARMACI ATIMALARICI CLASSIFICAZII: 1. Sulla base del loro intervento nel ciclo del plasmodio 2. Sulla efficacia nell azione profilattica o nel trattamento CSIDERAZII SUI FARMACI L attività dei farmaci dipende dallo stadio su cui agiscono essun farmaco elimina gli SPRZITI essun farmaco è in grado di agire contro tutte le forme epatiche e eritrocitarie del plasmodio che possono coesistere 3 TIPI DI FARMACI ATIMALARICI CLASSE I: non efficaci su forme primarie o epatiche latenti e su gametociti CLASSE II: rispetto a quelli di classe I sono efficaci anche su forme epatiche primarie CLASSE III: attivi anche su forme epatiche latenti e su gametociti
8 IDICAZII PER LA CHEMIPRFILASSI E IL TRATTAMET DELLA MALARIA (suggeriti da: Centers for Disease Control and Prevention) Farmaci usati a scopo profilattico CLRCHIA ATVAQUE-PRGUAIL MEFLCHIA PRIMACHIA DSSICICLIA Farmaci usati per le infezioni in atto CHIIA CHIIDIA PIRIMETAMIA MEFLCHIA ATVAQUE-PRGUAIL CLRCHIA ARTEMISIIICI CLIDAMICIA DSSICICLIA
9 ARTEMISIIA E DERIVATI H H 3 C H H 3 C C H 3 H C H 3 H CH 3 R CH 3 ARTEMISIIA DIIDRARTEMISIIA R = H ARTEMETHER R = CH 3 ARTESUAT R = C(CH 2 ) 2 C 2 a Dal 340 dc l A. annua veniva usata come antifebbrile 1596: veniva prescritta per alleviare i sintomi della malaria 1972: isolamento del principio attivo Artemisinina
10 VATAGGI DELLE ARTEMISIIE Molto potenti Rapidità di azione Scarsa diffusione di ceppi resistenti Scarsa tossicità MECCAISM DI AZIE Rottura del legame endoperossidico con alchilazione di enzimi come l ATP-asi del reticolo sarcoplasmatico del parassita AZIE ATIPARASSITARIA Azione sugli stadi asessuati eritrocitari di P. falciparum e vivax e sui gametociti Potenza da 10 a 100 volte superiore agli altri farmaci essuna resistenza crociata con gli altri farmaci on impiegabili da soli (incidenza elevata di recrudescenza del parassita) TSSICITA on mostrano effetti collaterali importanti Da non somministrare in gravidanza Usare con cautela in bambini molto piccoli
11 US TERAPEUTIC Trattamento iniziale delle infezioni da P. falciparum sostenute da parassiti resistenti e non resistenti (farmaci di prima scelta) Da non usare per la profilassi L artesunato per iv ha attività paragonabile a quella del chinino Si usano sempre in associazione Riamet (Artemether + Lumefantrina) è stato commercializzato nel 2000 SMMIISTRAZIE E METABLISM Per S si usa la Diidroartemisinina, l Artemether o l Artesunato Per IV l Artesunato Per IM l Artemether o l Artesunato mentre per via rettale solo l Artesunato t 1/2 = 1-2 h (Diidroartemisinina) Artemether o Artesunato vengono metabolizzati a Diidroartemisinina che viene poi eliminata come glucuronato
12 ATVAQUE Cl H ATTIVITA Elevata potenza nelle forme eritrocitarie asessuate del plasmodio e nelle forme primarie epatiche del P. falciparum Attivo anche su Toxoplasma gondii MECCAISM DI AZIE Interferenza con le funzioni mitocondriali (biosintesi ATP e pirimidine). Crollo del potenziale di membrana mitocondriale Il Proguanil incrementa l azione dell Atovaquone
13 RESISTEZA L Atovaquone seleziona rapidamente ceppi resistenti di P. falciparum. Mutazioni a carico del gene che codifica il Citocromo b nei mitocondri L associazione con proguanil può limitare la resistenza US TERAPEUTIC Profilassi e trattamento della malaria esclusivamente in associazione (Proguanil) Il trattamento è rivolto al P. falciparum P. vivax resistenti ASSRBIMET, METABLISM ED ESCREZIE L assorbimento dopo os è lento e variabile t 1/2 = giorni on subisce metabolizzazione Escrezione per il 94% biliare TSSICITA Ridotti effetti collaterali (vomiti, nausea) Da non somministrare in bambini con peso < 11Kg, in gravidanza e nell allattamento
14 DIAMIPIRIMIDIE CH 3 H 2 H 2 S 2 H Cl H 2 CH 3 CH 3 PIRIMETAMIA SULFADXIA La Pirimetamina viene associata con la Sulfadoxina per avere un azione sinergica (FASIDAR ) ATTIVITA Attivo nelle forme eritrocitarie ed epatiche asessuate del P. falciparum on attivo su gametociti In associazione con Sulfadoxina è attivo su T. gandii
15 US TERAPEUTIC L associazione veniva utilizzata nella profilassi della malaria sostenuta da P. falciparum clorochino-resistenti on è più un farmaco di prima scelta (resistenza e tossicità) E un farmaco d elezione per le infezioni di T. gandii MECCAISM DI AZIE Inibizione della diidrofolato riduttasi-timidilato sintetasi plasmodica RESISTEZA Molto elevata. Mutazioni su diidrofolato riduttasi timidilato sintetasi con sostituzione della asparagina con la serina in posizione 108
16 ASSRBIMET, METABLISM ED ESCREZIE Lento assorbimento per S t 1/2 = h Elevata metabolizzazione e eliminazione renale TSSICITA La Pirimetamina alle dosi terapeutiche non mostra tossicità A dosi molto elevate è teratogena In associazione con sulfamidici porta a gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica) L associazione è controindicata in allattamento e su lattanti di età inferiore a 2 mesi
17 PRGUAIL H H H Cl H H 3 C HC H CH 3 Il PRGUAIL è un derivato biguanidico che rientra tra le 2,4-diaminopirimidine H H H H 2 H2 H 2 H2 Cl H H HC H 3 C CH 3 PRGUAIL Cl H HC H 3 C CH 3 Cl H 3 C CH 3 CICLGUAIL
18 ATTIVITA Attivo sugli stadi primari epatici e nelle forme eritrocitarie asessuate del P. falciparum on attivo su gametociti MECCAISM DI AZIE Inibizione della diidrofolato riduttasi-timidilato sintetasi plasmodica RESISTEZA Modificazioni aminoacidiche su diidrofolato riduttasi timidilato sintetasi comuni o differenti da quelle della pirimetamina
19 US TERAPEUTIC L uso esclusivo seleziona ceppi resistenti di P. falciparum In associazione con Atovaquone per la profilassi e trattamento della malaria sostenuta da P. falciparum e da P. vivax resistenti ASSRBIMET, METABLISM ED ESCREZIE Lento assorbimento per S t 1/2 = h 2 metaboliti: cicloguanil (attivo) e 4-clorofenil biguanide (inattiva) Eliminazione renale TSSICITA Inferiore alla pirimetamina Si può usare in gravidanza
20 CHIIA E DERIVATI H 2 C H Anello Chinuclidinico H C H H 3 C CHIIA Già nel 1600 la corteccia della china (Cinchona) veniva usata dagli indigeni peruviani contro i brividi della febbre el 1633 un monaco peruviano curava la malaria con la polvere della corteccia di china el 1640 fu usata anche in Europa 1820 isolamento del chinino dalla Cinchona
21 H 2 C H H 2 C H H 3 C H 8 9 C H H 3 C H H C CHIIA 8 (S), 9 (R) CHIIDIA 8 (R), 9 (S) Antiaritmico ATTIVITA ATIMALARICA Attivo su forme eritrocitarie asessuate delle 4 specie di Plasmodio ma non su quelle epatiche Azione gametocida ma non su P. falciparum
22 MECCAISM DI AZIE Simile a quello della clorochina. Interferenza nel trasporto dell eme che porta alla mancata inattivazione di questo o a tossictà dovuta al complesso eme-farmaco RESISTEZA Elevata resistenza del P. falciparum vs la chinina on è noto il meccanismo di resistenza del plasmodio nei confronti della chinina. Probabile alterazione dei trasportatori del farmaco US TERAPEUTIC Farmaco di prima scelta per la malaria causata da P. falciparum Clorochino-resistente Associazioni con antimalarici ad azione lenta (sulfamidici o tetracicline) in caso di multiresistenza on viene impiegata per la profilassi
23 SMMIISTRAZIE E ASSRBIMET Rapido assorbimento per S o IM t 1/2 = 7-12 h o 8-21 h in individui infetti METABLISM ED ELIMIAZIE La metabolizzazione è intensa Il metabolita principale è la 3-idrossichinina (attivo) Eliminazione renale (20% in forma inalterata, 80% metabolizzata) TSSICITA ED EFFETTI CLLATERALI Irritazione della mucosa gastrointestinale Iperinsulinemia Ipoglicemia Leucopenia e agranulocitosi Emolisi in individui G6PD carenti In caso di SVRADSAGGI: Cinconismo (alterazioni dell udito e della vista) Depressione cardiaca Ipoglicemia
24 DERIVATI 4-AMICHILIICI CH 3 CH 3 H R R = CH 3 CLRCHIA R = CH 2 H IDRSSICLRCHIA Cl L isomero D è meno tossico di quello L Il Cl in 7 conferisce la max attività ATTIVITA ATIMALARICA Attivo su forme eritrocitarie asessuate delle 4 specie di Plasmodio ma non su quelle epatiche di vivax e ovale Azione gametocita ma non su P. falciparum Azione contro le amebe Proprietà antinfiammatorie
25 MECCAISM DI AZIE Interferenza nel trasporto dell eme che porta alla mancata inattivazione di questo o a tossicità dovuta al complesso eme-farmaco Inibizione della Lattato deidrogenasi del plasmodio RESISTEZA La resistenza delle forme eritrocitarie di P. falciparum vs la clorochina è molto elevata In africa il 50% delle forme è resistente La resistenza è dovuta ad una minore concentrazione del farmaco nelle vescicole Possibili cause: Riduzione nel sistema di trasporto nelle vescicole Aumento dell efflusso FERRCLRCHIA
26 US TERAPEUTIC Profilassi e trattamento delle forme acute di P. vivax, ovale, malariae Profilassi e trattamento di P. falciparum sensibili Sfebbramento entro le 48 h successive al trattamento SMMIISTRAZIE E ASSRBIMET Viene preferita la somministrazione orale (la velocità di assorbimento è più simile a quella di distribuzione). L assorbimento è elevato così come la diffusione e il legame tissutale t 1/2 = gg METABLISM ED ELIMIAZIE 2 metaboliti attivi: desetilclorochina (40%) e bisdesetilclorochina (10%) Eliminazione renale CH 3 HC 2 H 5 CH 3 H 2 H H Cl Cl Desetilclorochina Bisdesetilclorochina
27 TSSICITA ED EFFETTI CLLATERALI Indice terapeutico ristretto A dosi basse il farmaco è sicuro: lievi disturbi dell equilibrio, gastrointestinali, orticarie. Raramente discrasie ematiche Una dose da 30mg/Kg può essere fatale Da non somministrare in pazienti G-6PD carenti Il superamento delle dosi consigliate determina: Tossicità a livello cardiovascolare Tossicità sul sistema nervoso centrale Forme irreversibili di retinopatie e ototossicità
28 MEFLCHIA H H CF 3 CF 3 AZIE ATIMALARICA In terapia si utilizza la miscela racemica della Meflochina E attiva sulle forme eritrocitarie di P. falciparum e di P. vivax on è attivo sulle forme epatiche e sui gametociti
29 MECCAISM DI AZIE on si conosce con esattezza. Potrebbe essere simile a quello della clorochina RESISTEZA Sono state isolati diversi ceppi di P. falciparum resistenti alla Meflochina on è noto il meccanismo di resistenza del plasmodio US TERAPEUTIC Uso esclusivo nella prevenzione e trattamento della malaria da P. falciparum resistente e da P. vivax L uso profilattico dovrebbe essere riservato a individui che sostano nelle aree a rischio per brevi periodi Recentemente si sta impiegando l associazione con artemisininici
30 SMMIISTRAZIE E ASSRBIMET Somministrazione unicamente S. L assorbimento è maggiore in presenza di cibo t 1/2 = 20 giorni METABLISM ED ELIMIAZIE La metabolizzazione è intensa escrezione fecale (90%) TSSICITA ED EFFETTI CLLATERALI La meflochina somministrata per S è ben tollerata Possono comparire: Vomiti e disturbi al SC con convulsioni, psicosi, vertigini on deve essere impiegata in gravidanza. ei tre mesi successivi all uso è sconsigliata la gravidanza
31 DERIVATI 8-AMICHILIICI CH 3 H CH 3 CH CH 2 CH 2 CH 2 PRIMACHIA H H AZIE ATIMALARICA Agisce sulle forme epatiche primarie e latenti da P. vivax e ovale Elevata potenza gameticida su tutti e quattro i plasmodi on è molto attivo sulle forme eritrocitarie
32 MECCAISM DI AZIE on si conosce con esattezza. L attività potrebbe essere legata all interferenza nei processi ossidoriduttivi RESISTEZA Esistono ceppi di P. vivax resistenti alla Primachina US TERAPEUTIC Uso profilattico terminale e cura radicale della malaria da P. vivax e ovale Richiede l associazione con schizonticidi ematico (clorochina) L uso profilattico nella fase terminale richiede la somministrazione del farmaco poco prima o subito dopo che l individuo lascia l area a rischio
33 SMMIISTRAZIE E ASSRBIMET Somministrazione unicamente S (per via parenterale è ipotensiva) L assorbimento è elevato t 1/2 = 8 h METABLISM ED ELIMIAZIE La metabolizzazione è elevata Eliminazione urinaria e fecale TSSICITA ED EFFETTI CLLATERALI La primachina somministrata per S è ben tollerata Metaemoglobinemia, agranulocitosi Rischi di anemia in individui G6PD carenti on deve essere impiegata in gravidanza
34 ALTRI FARMACI CH 3 H CH 3 F 3 C Cl Cl ALFATRIA L Alofantrina ha azione schizonticida ematica vs il P. falciparum Impiego molto limitato per la tossicità (cardiotossico) e per la resistenza crociata con la Meflochina
35 CH 3 H CH 3 Cl Cl Cl LUMEFATRIA La Lumefantrina è ben tollerata e viene utilizzata in associazione con Artemether (Riamet ) per il trattamento iniziale delle infezioni da P. falciparum sostenute da parassiti resistenti e non resistenti
36 TETRACICLIE H H 3 C H H H 3 C CH 3 H H H H CH 2 DSSICICLIA Sono schizonticidi ematici ad azione lenta Impiego su infezioni da plasmodi resistenti alla Clorochina e alla Meflochina Da usarsi sempre in associazione per il trattamento In monoterapia per la profilassi
37 SULFAMIDICI H 2 S 2 H CH 3 CH 3 SULFADXIA Sono schizonticidi ematici ad azione lenta attivi sul P. falciparum Impiego su infezioni da plasmodi resistenti alla Clorochina Da usarsi sempre in associazione con un inibitore della diidrofolato reduttasi (pirimetamina)
38 FSMIDMICIA H H P H H H 3 C H P H H Fosmidomicina Isolato da Streptomyces lavendulae FR MECCAISM DI AZIE Inibizione della DXP riduttasi-isomerasi nella via del nonmevalonato
39 VIA DEL MEVALAT H 2 C H CH 3 + H P H H DXP Sintetasi - co 2 H 3 C H H H P H H Gliceraldeide fosfato 1-deossi-D-xilulosio-5-fosfato DXP riduttasi-isomerasi H H P H H H 2 C CH 3 CH 2 PP H CH 3
40 ACCRGIMETI PER LA PREVEZIE DELLA MALARIA elle AREE A RISCHI: Evitare l esposizione all alba e al tramonto Indossare vestiti marroni e a maniche lunghe Utilizzare repellenti con il 30% di, -dietil-m-toluamide (DEET) Dormire sotto zanzariere impregnate di insetticidi come Permetrina Et Et CH 3 ella PRFILASSI: la terapia deve iniziare nel periodo precedente la partenza elle aree dove la malaria è resistente alla Clorochina la profilassi deve procedere con Meflochina e Atovaquone-Proguanil. In alternativa con Primachina I CAS DI SSPETTA MALARIA DA P. FALCIPARUM: Il farmaco di prima scelta è la Clorochina Se dopo h non c è miglioramento del quadro clinico (resistenza) si passa alla Chinina el caso di multiresistenza si dovrebbero somministrare i derivati Artemisininici
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