Rene: le funzioni tubulari

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1 Rene: le funzioni tubulari Riassorbimento del Na+ Riassorbimento dell HCO3-, secrezione dell H+ Riassorbimento del glucoso, a-a ecc Riassorbimento e secrezione del K+ Riassorbimento e secrezione dell urea Riassorbimento dell acqua

2 Tubulo contorto prossimale Ansa di Henle Tubulo contorto distale Collettore

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4 Il riassorbimento tubulare del sodio

5 Importanza del riassorbimento tubulare del sodio Importanza quantitativa NaCl e NaHCO 3 rappresentano il 95% dei soluti plasmatici concentrazione Na+ = 140 mm = 3.2 g/l Rf = 3.2 g/l * 180 l/die = 580 g/die Re = 3.2 g/l * 1.5 l/die = 4.8 g/die Rt = Rf-Re = 575 g/die Importanza qualitativa il riassorbimento del sodio e essenziale per il riassorbimento di altri soluti (Na-dipendenti) e per il riassorbimento dell acqua Peso atomico: sodio 23, cloro 35

6 Classificazione dei valori pressori negli adulti[1] classificazione sistolica diastolica ottimale <120 <80 normale normale alta Alta lieve Alta moderata Assunzione media italiana di NaCl : 10 g/die È nozione classica che, da un lato, la pressione arteriosa influisce sull'escrezione di sodio e acqua da parte del rene e che, dall'altro, la ritenzione e la perdita di volume influiscono sulla pressione arteriosa. È stato merito di Guyton (v. Guyton e altri, 1974) aver sottolineato con grande vigore e insistenza l'importanza della funzione escretrice renale nell'omeostasi pressoria. (C. Bartorelli)

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9 Aspetti quantitativi del riassorbimento di Na+ Peso atomico: sodio 23, cloro 35

10 Distribuzione del riassorbimento del sodio lungo il tubulo

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12 capillare capillare

13 Riassorbimento transcellulare e paracellulare

14 Il riassorbimento per via paracellulare è guidato dal rientro dell acqua dal tubulo al capillare lungo gradiente di pressione idrostatica e richiede tight junctions permeabili Il riassorbimento per via transcellulare richiede trasportatori specifici (canali, co-trasportatori, pompe) per attraversare le membrane

15 Riassorbimento nel tubulo contorto prossimale

16 Riassorbimento nel segmento spesso dell ansa di Henle

17 Riassorbimento nel tubulo contorto distale

18 Gradienti elettrici attraverso le pareti del tubulo renale

19 Gradienti elettrici transtubulari

20 MECCANISMI DI REGOLAZIONE DEL RIASSORBIMENTO DEL Na+ tendenti a mantenere la costanza del riassorbimento rispetto alla filtrazione: equilibrio glomerulo-tubulare tendenti a mantenere la costanza del contenuto di Na+ nell organismo e della volemia (l osmolarita e quindi la concentrazione di Na+ sono mantenuti costanti dalla vasopressina) angiotensina-aldosterone fattore natriuretico atriale tendenti a eliminare sodio: farmaci-diuretici-natriuretici

21 FATTORI CHE TENDONO ALL EQUILIBRIO FRA TUBULO E GLOMERULO: -- il riassorbimento (Rt) varia in proporzione alla filtrazione glomerulare (Rf) -- il meccanismo che determina le variazioni di Rf puo essere: osmotico (pressione oncotica) geometrico (distensione pareti tubulo) chimico (fattori plasmatici stimolanti il riassorbimento)

22 Feed-back G-T: vasocostrizione mediata da trombossano liberato dall apparato iuxtaglomerulare Equilibrio G-T: variazioni del riassorbimento in proporzione alla VFG: fattori osmotici o geometrici

23 FATTORI CHE TENDONO ALL OMEOSTASI DEL CONTENUTO DI SODIO NELL ORGANISMO: Renina-Angiotensina-Aldosterone Fattore o peptide natriuretico atriale (ANP o ANF)

24 Apparato iuxta-glomerulare

25 Il piu importante meccanismo omeostatico di regolazione del riassorbimento del Na+ e basato su renina-angiotensina-aldosterone

26 Stimoli alla secrezione di renina : 1) riduzione del flusso ematico nell arteriola efferente 2) riduzione del Na+/Cl- nel TCD 3) stimolazione ortosimpatica Effetti della angiotensina: * locali: vasocostrizione sistemici: vasocostrizione * secrezione di aldosterone * induzione della sete e secrezione di ADH/vasopressina * ipertrofia muscolo cardiaco e liscio (lungo termine)

27 Origine e fine della angiotensina

28 Azioni cellulari dell aldosterone: aumento riass. Na+ nel TCD ritenzione di Na+

29 La ritenzione di Na+ Non causa aumento della [Na+] Causa ritenzione di acqua via ADH/vasopressina La ritenzione di acqua Causa aumento della pressione arteriosa via aumento della volemia e del ritorno venoso

30 L aumento della assunzione di Na+ non modifica la concentrazione di Na+, se funziona il sistema ADH/vasopressina

31 L aumento dell assunzione di K+ causa aumento della concentrazione se non funziona il sistema renina-ataldosterone

32 L aumento della pressione arteriosa prodotto da infusione si compensa attraverso aumento della diuresi

33 La diuresi ma non la VFG varia con la pressione arteriosa

34 L aumento della assunzione di Na+ non fa aumentare la concentrazione di Na+ ma può fare aumentare la volemia causando aumento della pressione Se manca questa diminuzione, sviluppo di ipertensione renale

35 Cascata omeostatica reninaangiotensinaaldosterone

36 ANP/ANF/fattore natriuretico atriale: un secondo sistema omeostatico per il controllo di Na+/volemia/pressione tre isoforme di ANP (atriali e cerebrali) tre recettori di ANP (quello renale e A)

37 ANP è rilasciato in relazione all aumento della distensione atriale quindi all aumento della volemia (infatti vene centrali e atrio destro sono i serbatoi dell apparato cardiocircolatorio)

38 ANP: cascata omeostatica

39 Farmaci diuretici-natriuretici 1) diuretici osmotici (es. mannitolo) 2) inibitori della anidrasi carbonica (es. acetazolamide perdita di HCO3-, acidosi) 3) inibitori del riassorbimento del Cl- (diuretici dell ansa, es. Furosemide, perdita di K+) 4) diuretici tiazidici (inibitori pompa Na/K nel TDC, es. Clorotiazide, perdita di K+) 5) inibitori aldosterone (es. spironolattone, ritenzione di K+)

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42 Diuretici/anti-ipertensivi che agiscono sul sistema reninaangiotensina ACE-inibitori (captopril, enalapril) Antagonisti dei recettori AT-1 dell angiotensina (sartani o ARB): losartan

43 Il riassorbimento dell HCO3 - Il riassorbimento dell HCO3 - e legato al riassorbimento di Na + rappresenta la via: di eliminazione dell H + prodotto dal metabolismo cellulare di rigenerazione dell HCO3 - consumato nel tamponamento degli acidi

44 Dove viene riassorbito il bicarbonato?

45 Riassorbimento bicarbonato = secrezione di H+ Fattori limitanti: 1) Capacità di secernere H+ ( gradiente di H+) 2) Capacità di produrre HCO3-

46 Come viene tamponato il protone nel tubulo? Nella parte iniziale del tubulo prevale il tamponamento con bicarbonato

47 Come viene tamponato il protone nel tubulo? Nella parte finale del tubulo prevale il tamponamento con fosfato e ammonio-ione

48 La secrezione di ammonio ione consente di aumentare il riassorbimento in acidosi La secrezione aumenta sia in acidosi acuta (normale) sia in acidosi cronica (acidosi)

49 Origine dell ammoniaca nella cellula peritubulare

50 la massima capacita di riassorbimento varia con la pco 2 La produzione intracellulare di bicarbonato via A.C. dipende dalla CO 2 disponibile

51 Fibra muscolare HCO 3 - & Na+ riserva alcalina Lattato + H+ Na+ + HCO 3 - Na+ + lattato + H 2 CO 3 Cellula peritubulare renale A.C. CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H CO 2 HCO 3 - Na+ riserva alcalina HCO 3 - H+ Na+ H+ Na+ H+ Urina

52 HCO 3 - e CO 2 sono i determinanti del ph nel LEC CO 2 + H 2 0 H 2 CO 3 H + + HCO 3 - ph = pk + log([hco 3 -]/ [H 2 CO 3 ]) ph = pk + log([hco 3 -]/ [CO 2 ]) ph = log([hco 3 -]/ 0.03 pc0 2 ) Equazione di Henderson-Hasselbach

53 Il diagramma di Davenport

54 Alterazioni dell equilibrio acido-base ph = pk + log([hco 3 -]/ [CO 2 ]) anidride carbonica: alcalosi respiratoria (iperventilazione) anidride carbonica : acidosi respiratoria (insufficienza respiratoria bicarbonato: alcalosi metabolica (vomito) bicarbonato: acidosi metabolica (lattato, corpi chetonici)

55 I 4 tipi di alterazione dell equilibrio acido-base

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60 Altri riassorbimenti tubulari

61 Meccanismi di trasporto Na-dipendenti per il riassorbimento del glucoso

62 Il glucoso e riassorbito con meccanismo Na+ dipendente con grande efficienza nel TCP

63 Altri riassorbimenti Na+ dipendenti Aminoacidi % riassorbito, variabile a seconda degli aminoacidi, possibili fenomeni di competizione lattato e piruvato 99 % riassorbito, variabile con le concentrazioni acido urico riassorbito al 90% fosfato riassorbito al 85%, controllo ormonale calcio riassorbito al 98%, controllo ormonale

64 I co-trasportatori sono al TCP

65 Riassorbimento e secrezione di K+ (anche questi legati al riassorbimento del Na+ nel TCP, prevale il riassorbimento paracellulare Carenza di K+ nell ansa (segmento spesso) cotrasporto con Na+ e Cl- Eccesso di K+ nel TCD canali, possibile secrezione

66 Meccanismi di trasporto del potassio nell epitelio tubulare

67 Meccanismi di scambio del K+ Ansa TCD

68 Secrezione di K+ nel tubulo contorto distale - + H+ e K+ competono sul gradiente elettrico, creato dal Na+

69 La secrezione del K+ nel nefrone distale è regolata Aumenta all aumentare del riassorbimento del Na+ (aldosterone-dipendente) Si riduce all aumentare della secrezione di H+ nell acidosi La secrezione del K+ regola la potassiemia La potassiemia determina il potenziale di membrana a riposo

70 Trasporto del potassio nei diversi segmenti del nefrone

71 Riassorbimento dell acqua

72 Il riassorbimento dell acqua: un semplice esperimento

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74 Variazioni della diuresi l/giorno mosm mosmoli antidiuresi 0, massima diuresi 1, normale diuresi 2, isotonica diuresi massima

75 La clearance osmolare: Cosm = V Uosm /Posm Uosm = Posm Cosm = V Uosm < Posm V > Cosm V = Cosm + C H2O Cosm Uosm > Posm V < Cosm V = Cosm - T H2O

76 Come varia l osmolarita lungo il tubulo: nel nefrone distale la separazione acqua-soluti

77 Variazioni di osmolarita e effetto dell ADH ADH/vasopressina stimola il riassorbimento di acqua nella parte finale del tubulo e provoca aumento dell osmolarita urinaria

78 Da dove viene l ADH/vasopressina?

79 Regolazione della secrezione di ADH/vasopressina volemia osmolarità Secrezione di ADH stimolata da riduzione della volemia e/o aumento dell osmolarità

80 Azione dell ADH sulle cellule del tubulo collettore

81 La capacita di concentrare le urine richiede l iperosmolarita della parte midollare del rene

82 Nella midollare renale sia i vasi (vasi retti) che i tubuli sono caratterizzati da -decorso rettilineo -flussi in direzioni opposte condizioni favorevoli allo scambio controcorrente

83 L organizzazione del circolo (vasi retti) consente di mantenere i gradienti osmotici mediante scambi contro-corrente

84 Nei tubuli scambi controcorrente generano e mantengono l iperosmolarita Urea NaCl

85 Tentativo di modello combinato urea e NaCl

86 La capacità di concentrare le urine e quindi risparmiare acqua varia nelle diverse specie in relazione con la lunghezza dell ansa

87 Urea e urina L urea è il principale soluto urinario (Ux=400 mmoli/l) Per la maggior parte dei soluti il carico escreto Re=Ux V rimane costante al variare di V Per l urea il carico escreto aumenta con V

88 Rates di riassorbimento e escrezione dell urea

89 Clearance dell urea

90 La clearance dell urea varia con il flusso urinario per V > 3 ml/min Cu(max) = V Uu/Pu = 75 ml/min per V < 3 ml/min Cu(st) = V Uu/Pu = 50 ml/min

91 Variazioni della permeabilita all urea lungo il tubulo

92 Riassorbimento e secrezione dell urea lungo il tubulo

93 Conclusione

94 Parametri del LEC controllati dal rene l osmolarita e quindi le [Na+] e [Cl-] mediante il riassorbimento di acqua indipendentemente dai soluti (vasopressina e iperosmolarita midollare) il contenuto di NaCl dell organismo mediante regolazione del riassorbimento di Na+ (aldosterone e ANF) il volume del LEC e la volemia la concentrazione di K+ (aldosterone) il ph via riassorbimento HCO3- e secrezione H+ le concentrazioni di Ca++ e fosfati (paratormone,calcitonina) le concentrazione dei substrati : aminoacidi, acidi monocarbossilici le concentrazioni dei cataboliti azotati: urea, creatinina, urati

95 Funzioni endocrine del rene Regolazione della pressione arteriosa: sistema renina-angiotensina-aldosterone Regolazione della calcemia: calcitriolo Regolazione dell eritropoiesi : eritropoietina (EPO)

96 L insufficienza renale e caratterizzata da Ritenzione di acqua e sali : edemi Aumento della [K+]: disturbi cardiaci e nervosi (coma) Perdita di HCO3- e ritenzione di H+: acidosi (coma) Ritenzione di cataboliti azotati : iperazotemia o uremia inoltre nelle forme croniche anemia ipertensione osteomalacia

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98 Rene artificiale

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100 PAZIENTE Membrana di dialisi Compartimento in cui scorre il sangue Liquido di dialisi Gli scambi attraverso la membrana (circa 1 m2) avvengono unicamente lungo gradienti di concentrazione Necessità di determinare la giusta composizione del liquido di dialisi

101 Rene artificiale con bioreattore