Disturbi d ansia, insonnia ansiolitici. Emira Ayroldi, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

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1 Disturbi d ansia, insonnia e 1

2 Disturbi d ansia L ansia avverte di un pericolo incombente Se il pericolo è reale e l ansia consente all individuo di organizzarsi per affrontare una minaccia risposta normale allo stimolo stressante Se il pericolo non è reale e, comunque, non consente all individuo di organizzarsi per affrontare la minaccia presunta o reale disturbo d ansia 2

3 Curva di Yerkes-Dodson raffigurante il rapporto tra l'insorgenza di un'emozione (ansia) e la prestazione 3

4 Disturbi d ansia L ansia è un sintomo non specifico che può indicare molte condizioni differenti, non necessariamente patologiche E caratterizzata da Sensazione diffusa, spiacevole e vaga di apprensione Sintomi fisici di stimolazione autonoma traspirazione e sudorazione tachicardia e palpitazione tremore agitazione psico-motoria e irrequietezza 4

5 Disturbi d ansia Disturbi d ansia secondari Disturbi d ansia primitivi 5

6 Disturbi d ansia secondari I disturbi d ansia secondari accompagnano quasi invariabilmente la maggior parte dei disturbi psichiatrici depressione maggiore psicosi sindrome maniaco-depressiva ecc. 6

7 Disturbi d ansia primitivi Rappresentano uno dei più frequenti disturbi mentali fenomeni d ansia relativamente brevi causati da eventi stressanti specifici veri e propri disturbi cronici che tendono a peggiorare se non trattati opportunamente Principali tipi di disturbi d ansia Disturbo di panico Disturbo ossessivo-compulsivo Ansia fobica Disturbo d ansia generalizzato Disturbo post-traumatico da stress 7

8 Eziopatogenesi dell ansia L eziopatogenesi dei disturbi d ansia è complessa e incerta. Studi fisiopatologici e farmacologici indicano che i disturbi d ansia sono dovuti alla disfunzione di due sistemi recettoriali: GABA (acido g-amino butirrico) e recettore GABA A Serotonina (5-HT) e recettore 5-HT 1A Anche il sistema adrenergico è coinvolto nella risposta ansiosa 8

9 Acuta Da una notte ad alcune settimane Cause: sconforto fisico o emotivo come stress, patologie acute, jet lag ecc. Insonnia Cronica Almeno tre notti a settimana per più di un mese Cause: numerosi fattori e spesso in concomitanza con problemi di salute come problemi psichiatrici, farmaci (antidepressivi, steroidi, b-bloccanti, caffeina, ) 9

10 Anche l insonnia può essere primitiva o secondaria. L insonnia primitiva è invariabilmente connessa all ansia Studi fisiopatologici e farmacologici indicano il coinvolgimento del sistema GABA (acido g-amino butirrico) e recettore GABA A 10

11 Farmaci usati per trattare l ansia Benzodiazepine b-carboline (abecarnil) Barbiturici Recettore GABA A attività sedativa associata Agonisti del recettore 5HT 1A (buspirone) Antidepressivi antidepressivi triciclici MAO inibitori attività sedativa assente latenza d azione inibitori selettivi del re-uptake di serotonina 11

12 Farmaci usati per trattare l insonnia Benzodiazepine Barbiturici Recettore GABA A Imidazopiridine (zolpiden) Ciclopirroloni (zopiclone) Pirazolopirimidine (zaleplon) Sottotipi del recettore GABA A 12

13 LE BENZODIAZEPINE Ansiolitico Ipnotico Principali effetti farmacologici Miorilassante Anticonvulsivante 13

14 Neurotrasmissione GABA-ergica Mediatore: acido g-aminobutirrico (GABA) Il GABA è il neurotrasmettitore inibitorio più diffuso (40-50% delle sinapsi del SNC nei mammiferi) 14

15 Recettori per il GABA Esistono tre differenti siti di legame per il GABA, comunemente denominati: Recettore GABA A Recettore GABA B Recettore GABA C 15

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17 Glutammato decarbossilasi 17

18 Recettori per il GABA Recettore GABA A Recettore canale permeabile allo ione Cl - Agonisti: GABA e muscimolo Antagonisti: bicucullina Presenta siti di legame per benzodiazepine e barbiturici 18

19 RECETTORE GABA A Sito di legame per le benzodiazepine Ligando del GABA Subunità del recettore Canale per gli ioni Cl - Sito di legame per i barbiturici Sito di legame per gli steroidi Sito di legame per la picrotossina Ioni Cloruro 19

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22 BENZODIAZEPINE (BDZ): MECCANISMO D AZIONE Si legano al complesso del recettore per il GABA A (funziona come canale del cloro) -Le BDZ aumentano gli effetti del GABA A -GABA A : neurotrasmettitore inibitorio In risposta all attivazione mediata dal GABA, si aprono i canali de cloro, la cellula si iperpolarizza, diminuisce la frequenza di scarica dei neuroni Effetti: Sedativo, Ipnotico, Anticonvulsivante, Miorilassante 22

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24 FLUMAZENIL 24

25 RECETTORI PER LE ENZODIAZEPINE TIPO 1: BZ1 -Molto comune nel SNC, media la SEDAZIONE : TOLLERANZA TIPO 2: BZ2 -ippocampo, corpo striato, midollo spinale, media l effetto ANSIOLITICO TIPO 3: BZ3 -cellule granulari del cervelletto, glia -cellule non neuronali: sito di legame periferico per le BZ 25

26 B anello diazepinico A anello benzenico C sostituente aromatico 2-chetobenzodiazepine 3-idrossibenzodiazepine 7-nitrobenzodiazepine Diazepam Lorazepam, Oxazepam Clonazepam, Flunitrazepam 26

27 1-5 benzodiazepine clobazam triazolobenzodiazepine Triazolam, alprazolam 27

28 Le benzodiazepine si differenziano tra loro per affinità attività intrinseca 28

29 FARMACOCINETICA Orale: L assorbimento è quasi invariabilmente completo ma la velocità di assorbimento è diversa Assorbimento rapido: massime conc. plasmatiche 0,88 e 1,18 ore Diazepam e clorazepato Assorbimento intermedio: massime conc. plasmatiche: 1,5-2 ore Clordiazepossido, clordismetildiazepam, lorazepam triazolam, alprazolam Assorbimento lento: massime concentrazioni plasmatiche dopo 2,5-8 ore Oxazepam, temazepam, prazepam Vie di somministrazione Intramuscolare: assorbimento meno rapido e completo probabilmente per precipitazione del farmaco secondaria a fenomeni di cristallizzazione nel sito di inoculazione Endovenosa: effetto immediato (status epilecticus, anestesiologia) 29

30 FARMACOCINETICA Metabolismo Largamente metabolizzate da diversi enzimi microsomiali epatici Si possono produrre metaboliti attivi che vengono trasformati più lentamente rispetto al composto iniziale la durata d azione non correla con l emivita del farmaco (fatta eccezione per quei composti inattivati da una reazione iniziale come oxazepam, lorazepam e temazepam) 30

31 FARMACOCINETICA Distribuzione Alto legame alle proteine plasmatiche Rapido attraversamento della barriera ematoencefalica con concentrazioni plasmatiche e nel liquido cefalorachidiano equivalenti Passano la barriera placentare e sono presenti nel latte materno 31

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33 Sebbene le benzodiazepine esercitino tutte effetti qualitativamente simili, le differenti caratteristiche farmacocinetiche, soprattutto per quanto riguarda il metabolismo, comportano applicazioni terapeutiche differenziate Ansia Insonnia Epilessia e convulsioni Medicazione pre-anestetica Astinenza da etanolo BENZODIAZEPINE Principali usi clinici Terapia di supporto della depressione 33

34 BENZODIAZEPINE Trattamento dell ansia Attualmente le benzodiazepine sono i farmaci più utilizzati nella maggior parte dei disturbi che inducono ansia a) Buon indice terapeutico (se non associati ad altri farmaci deprimenti centrali) b) Migliore separazione fra effetti e sedativoipnotici rispetto ad altri farmaci 34

35 BENZODIAZEPINE Trattamento dell ansia Bromazepam, a lunga emivita Di prima scelta per il trattamento a breve termine degli stati ansiosi dal momento che riduce l ansia e la tensione senza diminuire la vigilanza (scarso effetto ipnotico) Lorazepam, a media emivita Talvolta utilizzato anche come ipnotico Alprazolam, a media emivita Di prima scelta per il trattamento degli attacchi di panico e negli stati ansiosi accompagnati da leggera depressione (ansiolitico/antidepressivo). Minor sonnolenza rispetto al Diazepam. Clordiazepossido, a media emivita Di prima scelta per il controllo dell astinenza da alcol 35

36 Con l aumentare della dose l effetto ansiolitico progredisce a sedazione e quindi a ipnosi Effetti sul sonno: Diminuzione della latenza BENZODIAZEPINE Trattamento dell insonnia Diminuzione del numero dei risvegli Diminuzione della fase REM e della fase non REM a onde lente Aumento del tempo totale di sonno Diminuita qualità del sonno? 36

37 La scelta del farmaco va effettuata tenendo conto che l agente ideale dovrebbe avere: Rapida insorgenza d azione BENZODIAZEPINE Trattamento dell insonnia Effetto sufficientemente prolungato Assenza di azioni residue al mattino L uso protratto, alti dosaggi o agenti particolari possono causare insonnia reattiva alla sospensione Gli non benzodiazepinici (attivi su alcuni sottotipi di recettore GABA A ) possono essere utilizzati in alternativa e presentano alcuni vantaggi (assenza modifiche della ipnoarchitettura e effetti residui minimi) 37

38 BENZODIAZEPINE Trattamento dell insonnia Triazolam, a breve emivita Di prima scelta per il trattamento dell insonnia (nessun effetto collaterale al risveglio, soprattutto nell anziano) Grave effetto rimbalzo al termine improvviso del trattamento. Temazepam, a media emivita Fluorazepam, a lunga emivita 38

39 BENZODIAZEPINE Trattamento dell epilessia L azione anticonvulsivante è probabilmente dovuta anche a meccanismi diversi dal potenziamento GABAergico (aumento della conduttanza di K+, accumulo di adenosina) Clonazepam Assenze epilettiche (20 mg/die) Attacchi mioclonici nei bambini (0.2 mg/kg/die) L uso è limitato dalla possibilità che subentri tolleranza in 1-6 mesi Diazepam Stato epilettico (5-10 mg, IV, ogni min, fino ad un max di 100 mg in 24 ore) 39

40 BENZODIAZEPINE Effetti avversi Sebbene si possa verificare coma per dosaggi molto elevati, le benzodiazepine, in assenza di altri farmaci deprimenti centrali (compreso l etanolo), raramente producono intossicazioni fatali Sistema nervoso centrale Eccessiva sedazione Stordimento e stanchezza Confusione mentale (anziani) Astenia Aumento del tempo di reazione Incoordinazione motoria Effetti psicologici paradossi (ansia, irritabilità, agitazione, reazioni di disinibizione) Amnesia anterograda Compromissione delle funzioni cognitive 40

41 BENZODIAZEPINE Effetti avversi Sistema cardiovascolare Effetti lievi uso frequente in pazienti con patologie cardiovascolari Lieve diminuzione della pressione e della gittata Lieve aumento della frequenza Apparato respiratorio Depressione respiratoria si può manifestare in seguito a somministrazione di alte dosi IV o anche con dosaggi sedativo-ipnotici per via orale in pazienti: Anziani e bambini Con alterata funzionalità epatica (compresi etilisti e tossicodipendenti) Con patologie polmonari ostruttive 41

42 BENZODIAZEPINE Tolleranza e dipendenza fisica In genere dopo assunzione protratta si sviluppa tolleranza agli effetti sedativo-ipnotici ed anticonvulsivanti (anche?), mentre l effetto amnesico rimane La possibilità che si sviluppi dipendenza fisica dopo uso prolungato va seriamente considerata: Durata della terapia 3 settimane dipendenza 10% Durata della terapia 6 mesi dipendenza 30% Durata della terapia 2 anni dipendenza 60% La dipendenza e la gravità dei sintomi di astinenza dipendono da: Durata del trattamento Dosi usate Caratteristiche farmacocinetiche (emivita e durata d azione) e farmacodinamiche (potenza) Fattori non farmacologici: personalità del paziente, gravità del quadro clinico, concomitante assunzione di sostanze d abuso. 42

43 BENZODIAZEPINE Tolleranza e dipendenza fisica La tolleranza non è di natura farmacocinetica (tranne che negli alcolisti) ma farmacodinamica La tolleranza farmacodinamica si instaura per modifica delle subunità che compongono il recettore fosforilazione desensibilizzazione recettoriale 43

44 BENZODIAZEPINE Crisi d astinenza Stato di ansia, insonnia, irritabilità, nausea, cefalea, cardiopalmo, tremori, sudorazione I sintomi compaiono 3-7 giorni dopo l interruzione del trattamento (in funzione del tipo di farmaco) e tendono a regredire spontaneamente dopo alcune settimane. Raramente si ha comportamento compulsivo di ricerca del farmaco. Incidenza: nel 15-44% degli individui che assumono cronicamente le benzodiazepine 44

45 Etanolo Altri depressori del SNC (barbiturici, analgesici, neurolettici, bromuri) Potenziamento dell effetto depressogeno sul SNC 45

46 IL FLUMAZENIL Meccanismo d azione: antagonista competitivo del sito recettoriale delle benzodiazepine Uso clinico: risveglio dall anestesia generale (nel caso siano state utilizzate anche le benzodiazepine) terapia d emergenza dell intossicazione da benzodiazepine 46