U.O. Complessa di laboratorio analisi chimico cliniche e microbiologiche Direttore : Dott. Ernesto Marco Scafidi

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1 1 Periodico di informazione ed aggiornamento su tematiche di diagnostica di laboratorio redatto a cura della: U.O. Complessa di laboratorio analisi chimico cliniche e microbiologiche Direttore : Dott. Ernesto Marco Scafidi Azienda Ospedaliera Santa Corona di Pietra Ligure (SV) U.O. complessa di Laboratorio analisi

2 2 LABINFORMA anno I novembre-dicembre 2005 n 3 Oggi parliamo di Ferro ma con un occhio di riguardo alla Ferritina Il Ferro si distingue in: FERRO CIRCOLANTE, espresso da Sideremia, Transferrinemia e Ferritinemia (tutti e tre i parametri sono valutabili a livello ematico). FERRO DI DEPOSITO, presente soprattutto nei Globuli Rossi all'interno della Emoglobina (circa 2500 mg), nei Tessuti sotto forma di mioglobina ed enzimi (circa 300 mg), nel SRE (Sistema Reticolo Endoteliale, cioè milza, fegato, midollo osseo e cellule parenchimali epatiche, in quantità di mg nelle donne, 1000 mg nell'uomo) in forma di Ferritina (unico parametro valutabile a livello ematico) ed Emosiderina.

3 3 SIDEREMIA (µg/dl) E' il parametro che indica la quantità di Ferro ionico circolante (non contenuto nei GR), dopo che con procedimento chimico viene dissociato dalla Transferrina (essendo il Ferro un metallo, per poter circolare deve essere reso solubile e questo accade grazie al legame con una protenia specifica, Apotransferrina). Si libera così ione ferrico (Fe+++), che viene dosato dopo essere stato ridotto nella forma ferrosa (Fe++). E' espressa in microgrammi/dl. La Sideremia bassa è causa di Anemia Sideropenica. TRANSFERRINEMIA (mg/dl) E' il parametro che indica la quantità di Transferrina circolante, cioè la forma sotto cui il Ferro viene veicolato nel circolo ematico per essere scambiato tra i vari tessuti. La Transferrina realizza continuamente lo scambio di Ferro tra i diversi tessuti di deposito. La destinazione principale di questo Ferro è per la sintesi dei Globuli Rossi (a cui è diretto l'80-90% del Ferro assorbito, che entra nel midollo osseo). La Transferrina possiede 2 siti per il Ferro, e può quindi trovarsi in diversi gradi di saturazione, tra il 20% e il 45%. La Capacità Ferrolegante (TIBC, Total Iron Binding Capacity) deriva dal calcolo: TIBC (in µg/dl)=transferrina mg/dlx1.25 ( poichè si presuppone che 1 mg di Transferrina leghi 1.25 µg di Ferro). Il rapporto sideremia/tibc moltiplicato 100 corrisponde alla % di TIBC saturata con Ferro. Quando la saturazione è aumentata (e quindi la stessa molecola trasporta più Ferro), anche la captazione del Ferro da parte dei tessuti è aumentata. La Transferrina totale, ed in particolare il suo grado di saturazione, è un indice attendibile della disponibilità di Ferro per le cellule che stanno maturando per divenire Globuli Rossi. La Transferrinemia è espressa in mg/dl. Nella sideropenia la Trasferrina è aumentata e la sua saturazione scende sotto il 10%. FERRITINEMIA (ng/ml) La Ferritina è la forma di deposito tissutale del Ferro in eccesso, e piccole quantità sono presenti in circolo: il parametro è denominato Ferritinemia ed espresso in nanogrammi/ml (o microgrammi/litro). Il Ferro viene depositato come Ferritina ed Emosiderina nel SRE (Sistema Reticolo Endoteliale, cioè milza, fegato, midollo osseo e cellule parenchimali epatiche, in quantità di

4 mg nelle donne, 1000 mg nell'uomo). Mentre il Ferro depositato come Ferritina è prontamente scambiabile, quello depositato come Emosiderina ha un riciclo lento ed incontrollato. In questo senso l'emosiderina va considerata un prodotto catabolico della Ferritina, dove il Ferro rimane in gran parte intrappolato. Nella Ferritina, il Ferro è rinchiuso all'interno di un guscio proteico, l'apoferritina, che può captare Fe++(ferroso) ed ossidarlo affinche' venga depositato come Ferro+++(ferrico). La sintesi dell'apoferritina è stimolata dal Ferro. Piccole quantità di Ferritina sono dosabili nel siero: in condizioni normali il rapporto Ferritina sierica/depositi tissutali di Ferro è ben preciso (1 µg/litro di Ferritina sierica corrisponde a 10 mg di Ferro depositato. La maggior parte del Ferro dei depositi è presente sotto forma di Ferritina, ma mano a mano che il sovraccarico marziale aumenta compare una proporzione notevole di Emosiderina (forma degradata della Ferritina, in cui le molecole si sono aggregate). Una Ferritina bassa è diagnostica per sideropenia. (NB: il livello di Ferritina sierica dipende anche dalla dismissione di Ferritina dai tessuti dove questa è depositata: eventuali danni tissutali da infiammazone, epatopatia, neoplasie, possono elevare i livelli sierici di Ferritina in assenza di sovraccarico marziale o mantenere a lungo livelli normali di Ferritina in presenza di sideropenia). Nell'ANEMIA SIDEROPENICA, che compare quando l'organismo non ha a disposizione sufficienti depositi di Ferro per garantire la produzione dei Globuli Rossi, i parametri si alterano in modo sequenziale: 1. Inizialmente si osserva una deplezione dei depositi di Ferro, che comporta riduzione dei livelli di Ferritina in assenza di Anemia. 2. Segue la cosiddetta Eritropoiesi Sideropenica, durante la quale si riduce il Ferro disponibile per i Globuli Rossi, ancora in assenza di Anemia: aumenta la Transferrinemia, scende la Sideremia, scende il grado di saturazione della transferrina, le emazie diventano microcitiche ed ipocromiche ma sono ancora in numero normale. 3. Compare infine Anemia, con riduzione del numero di emazie che appaiono più gravemente ipocromiche e microcitiche, ed ulteriore alterazione dei parametri sopradescritti.

5 5 Quindi il primo parametro che deve allertare il soggetto è la riduzione della FERRITINEMIA, accompagnata/seguita da aumento della TRANSFERRINEMIA e riduzione della sua saturazione. Anche se il numero di Globuli Rossi (RBC) è ancora normale, una riduzione dei livelli di Emoglobina (HGB), del Volume Globulare Medio (MCV) è già indice di Sideropenia da trattare. Farmaci che alterano la Ferritina (a cura di Giuseppina Fava e Alessandra Russo, Dipartimento Sperimentale e Clinico di Medicina e Farmacologia, Università degli Studi di Messina). Principio attivo (Nome Commerciale) Aumento Riduzione Epoetina beta (Neorecormon) Ferro (Actiferro, Auxofer, Bioferal, Bioglufer, Blizer, Blustark, Condrofer, Crom, Cromatonferro, Effegyn, Emoxiron, Eriglobin, Eritropiù, Extrafer, Ferig, Ferlatum, Ferlixit, Ferplex, Ferrematos, Ferremon, Ferriemina, Ferritin, Ferrocomplex, Ferrogyn, Ferro Grad, Ferrosprint, Ferro Tre, Ferrum, Folinemic, Flexifer, Gloros, Glucoferro, Hemocromo, Inferil, Intrafer, Isairon, Legofer, Losferron, Megafer, Pernexin, Prontoferro, Proteoferrina, Rekord ferro, Rossepar, Sanifer, Sciroppo Fenoglio, Sideroglobina, Sidervim, Sustemial, Teoreme, Unifer)

6 6 Qualche domanda sintetica ed alcune risposte semplici Cos'è la ferritina? - La ferritina è una proteina presente in tutti gli organismi viventi, dalle piante all'uomo. E' contenuta prevalentemente nelle cellule, dove svolge la sua funzione principale che è quella di immagazzinare il ferro, rilasciarlo in caso di necessità o mantenerlo in una forma di deposito. - E' formata da un complesso di elementi più piccoli (subunità) che si uniscono a formare una specie di guscio all'interno del quale viene immagazzinato il ferro in una forma non tossica (ogni molecola di ferritina può contenere fino ad un massimo di 4500 atomi di ferro). - Una piccola quota di ferritina è presente anche nel sangue, in quantità generalmente proporzionale alla quantità di ferritina presente nei tessuti, ed è misurabile (ferritina sierica). Quali sono i fattori che regolano la produzione della ferritina? - In primo luogo il contenuto di ferro nelle cellule. Se aumenta il ferro, aumenta anche la produzione di ferritina, se diminuisce il ferro diminuisce anche la ferritina. Questa è la ragione per cui il dosaggio della ferritina nel sangue è comunemente utilizzato per identificare gli stati di sovraccarico o di carenza di ferro. - In secondo luogo la presenza di uno stato infiammatorio (con questo termine intendiamo infezioni più o meno severe, malattie infiammatorie acute e croniche, neoplasie). In questi casi aumenta la produzione di ferritina nei tessuti (e di conseguenza anche nel sangue) indipendentemente dal contenuto di ferro. Quali sono le condizioni in cui aumenta la ferritina nel sangue? - Negli stati di sovraccarico di ferro, qualunque ne sia la causa. In questi casi l'incremento di ferritina è spesso preceduto dall'aumento della sideremia (ferro circolante nel sangue) e, soprattutto, della percentuale di saturazione della transferrina. Nei casi iniziali di sovraccarico di ferro è anche possibile osservare valori di ferritina ancora nei limiti di normalità in presenza di una percentuale di saturazione elevata. Esistono alcune eccezioni a questa regola, cioè stati di sovraccarico di ferro caratterizzati da valori di ferritina elevati

7 7 con una percentuale di saturazione della transferrina normale o bassa. Si tratta di condizioni in cui il ferro viene bloccato all'interno delle cellule (Aceruloplasminemia ereditaria, Sovraccarico di ferro associato agli stati dismetabolici). - Negli stati infiammatori acuti e cronici, infezioni o neoplasie. In questi casi l'incremento della ferritina sierica non è correlato al contenuto di ferro nei tessuti. - Negli stati in cui estese porzioni di un tessuto muoiono (necrosi). In questi casi la ferritina contenuta nelle cellule viene liberata nel sangue e il valore di ferritina sierica risulta elevato, talvolta in misura rilevante, ma non correlato alla presenza di un reale sovraccarico di ferro. Ciò è particolarmente vero nelle epatiti acute e croniche in conseguenza del fatto che nelle cellule del fegato le concentrazioni di ferritina sono molto elevate per la funzione primaria che ha il fegato come organo di deposito del ferro. - In alcune rare condizioni in cui è sregolata la sintesi della ferritina per un difetto ereditario. Anche in questo caso l'iperferritinemia non si associa ad un sovraccarico di ferro. Tale malattia si accompagna allo sviluppo di una cataratta precoce (sindrome dell'iperferritinemia e cataratta ereditaria). Quali esami fare in presenza di una iperferritinemia? - Percentuale di saturazione della transferrina nel sangue: valori elevati suggeriscono l'esistenza di un sovraccarico di ferro; valori normali non escludono la presenza di un sovraccarico di ferro (Aceruloplasminemia ereditaria, Sovraccarico di ferro associato agli stati dismetabolici), ma è necessario escludere la presenza stati infiammatori o altre malattie del fegato; valori bassi suggeriscono l'esistenza di uno stato infiammatorio. - Indici infiammatori (VES, PCR,...). Nel caso siano elevati è possibile che ci si trovi di fronte ad una condizione di iperferritinemia associata ad infiammazioni acute e croniche, infezioni o neoplasie. In questo casi bisogna procedere con altre indagini volte a identificare le varie problematiche. - Transaminasi. Se alterate possono indicare l'esistenza di una sofferenza epatica da sovraccarico di ferro (in questi casi l'incremento non è particolarmente marcato), ma anche l'esistenza di un'epatite virale cronica come causa dell'iperferritinemia (in questo caso è necessario procedere con le dovute indagini).

8 8 VALORI DI RIFERIMENTO a 6 mesi nanog/ml a 1 anno 7-85 nanog/ml pre-puberta nanog/ml uomo adulto nanog/ml donna adulta nanog/ml quando fare l esame? In presenza di varie forme di anemia o tumori. I valori sono ALTI, e vanno controllati frequentemente, quando si tratta di monitorare (seguire nel tempo) patologie quali: infiammazioni croniche morbo di Hodgkin leucemia cancro del fegato cancro del rene cancro del polmone cancro della mammella emocromatosi idiopatica emocromatosi post-trasfusionale I valori sono BASSI, e vanno controllati frequentemente, quando si tratta di monitorare (seguire nel tempo) patologie quali: carenza di ferro

9 9 E poi? - Analisi delle mutazioni del gene HFE. Permette di stabilire l'esistenza di una forma di emocromatosi correlata al gene HFE. - Emocromo e reticolociti. Possono indirizzare verso una diagnosi di sovraccarico di ferro associato ad alcune forme di anemia. - Colesterolo, trigliceridi, glicemia, uricemia. Possono indirizzare verso una diagnosi di sovraccarico di ferro associato agli stati dismetabolici. In questo caso anche l'incremento del peso corporeo può indirizzare verso questa diagnosi. - Studio familiare. Nel caso gli esami siano indicativi per un sovraccarico di ferro e gli altri esami sopra menzionati risultino nella norma, c'è la possibilità che si possa trattare di una forma di emocromatosi non correlata al gene HFE. Lo studio familiare può permettere l'identificazione di altri malati e di stabilire che si tratta di una forma ereditaria. In questi casi si può procedere ad indagini genetiche più complesse di ricerca di mutazioni di altri geni recentemente implicati in alcune rare forme di emocromatosi ereditaria. - Biopsia epatica. Serve per capire l'esistenza di un danno a carico del fegato, e a definire l'esistenza e l'entità del sovraccarico di ferro nei casi dubbi. EMOCROMATOSI - In quale modo è possibile stabilire il numero dei salassi necessari nel singolo malato (paziente omozigote) e con quale frequenza è utile dosare sideremia, transferrina e ferritina? Numero di salassi necessari = Ferritina x La frequenza con cui valutare i depositi marziali deriva dai livelli di ferritina considerati: per valori > 500 ng/ml sarà sufficiente un controllo ogni 2 mesi (dopo 8 salassi); per valori compresi fra 300 e 500 sarà sufficiente un dosaggio ogni mese (dopo 4 salassi); per valori di ferritina < 150 ng/ml il controllo verrà effettuato ogni 15 giorni (dopo 2 salassi).

10 10 LIVELLI DI VITAMINA B12 (pg/dl) Nel siero, espressi in pg/ml. Come già riportato altrove in questo sito, tale Vitamina non può essere sintetizzata dall'organismo umano e deve essere necessariamante introdotta con la dieta dagli alimenti di origine animale o da idonei supplementi. Due sono le forme metabolicamente attive di questa Vitamina, la Metilcobalamina e la Adenosilcobalamina. La Cianocobalamina, usata in terapia, è la forma più stabile della Vitamina ma deve essere convertita dall'organismo nelle altre due forme biologicamente attive. L'assorbimento della Vitamina B12 necessita delle presenza del Fattore Intrinseco: solo grazie al legame con questo composto, prodotto da particolari cellule della parete gastrica, la Vitamina può essere assorbita dall'organismo. La Vitamina B12 assorbita, dal sangue passa ai tessuti. L'Anemia Perniciosa propriamente detta è quella che compare in condizione di assente capacità di produrre Fattore Intrinseco da parte della mucosa gastrica. I depositi di Vitamina B12 sono quantificabili in 2 mg a livello epatico ed altri 2 mg in altri organi. Poichè il fabbisogno giornaliero è di 2.5 microgrammi, è necessario un periodo variabile tra i 3 ed i 6 anni perchè un individuo normale manifesti carenza di Vitamina B12, dopo che l'assorbimento sia bruscamente cessato. La Metilcobalamina è cofattore indispensabile per convertire la Omocisteina a Metionina. Se questa reazione viene impedita, il metabolismo dei Folati risulta alterato e probabilmente è la causa del difetto di sintesi del DNA. Si svilupperebbe infatti una riduzione dei depositi di Folati, in presenza di livelli sierici di Folati praticamente normali. Questo spiega anche perchè elevate dosi di Folati possano indurre (e quindi mascherare) una parziale remissione ematologica in pazienti con carenza di Vitamina B12 (rendendo l'esame dell'emocromo un parametro non affidabile nei vegetariani-vegani, che assumono elevate dosi di Folati con la dieta). La ridotta conversione di Omocisteina in Metionina, oltre a provocare un aumento dei livelli di Omocisteina (vedi poi) puo' essere responsabile delle complicanze neurologiche della carenza di B12, per compromissione della sintesi di Colina e di Mielina, secondaria alla ridotta produzione di Metionina.

11 11 LIVELLI PLASMATICI ED ERITROCITARI DI FOLATI (ng/ml) L'acido Folico è presente soprattutto in frutta e verdura, e quindi non si tratta di un parametro alterato in difetto ma semmai in eccesso nei vegetariani-vegani: quest'alterazione in eccesso, spesso segnalata automaticamente nel referto, non ha significato patologico. I depositi di Folati, nelle diverse sedi, sono di circa 5-20 mg: tenendo conto che il fabbisogno giornaliero è di 50 µg circa, che aumenta anche di molto in alcune situazioni, prima tra tutte la gravidanza, una carenza di Folati si sviluppa (al contrario di quella da B12) entro pochi mesi dalla riduzione dell'apporto dietetico. Come ripeto, il problema non colpisce chi assume elevate quantità di frutta e verdura, ma ho comunque ritenuto utile segnalarlo, per una più completa rassegna sull'argomento. Ricordo inoltre che in presenza di deficit di Vitamina B12, anche i depositi tissutali di Folati possono ridursi, nonostante normali livelli plasmatici. Nell'ANEMIA MEGALOBLASTICA il disordine metabolico alla base è la sintesi difettosa del DNA, che è indispensabile per la replicazione cellulare: le cellule coinvolte sono quelle appartenenti ai tessuti a rapido turnover, quindi principalmente cellule che daranno origine ai Globuli Rossi, e cellule dell'epitelio gastrointestinale. La divisione delle cellule (e quindi la produzione di nuove cellule) è rallentata, mentre lo sviluppo citoplasmatico progredisce normalmente e le cellule tendono quindi ad essere megaloblastiche, cioè più grandi del normale. La maggior parte delle Anemie megaloblastiche è dovuta a carenza di B12 o Folati. LIVELLI PLASMATICI DI OMOCISTEINA (eseguita anche nel nostro laboratorio) La trasformazione dell'omocisteina in Metionina (aminoacidio essenziale per il nostro organismo) è compromessa da carenza di B12, B6 e Folati ed è causa di aumento dei livelli ematici di Omocisteina. La quantità di Omocisteina nel plasma (e nelle urine) dipende dall'equilibrio tra la sua produzione ed il suo consumo. L'accumulo di Omocisteina e dei suoi derivati ha un indiscusso effetto favorente lo sviluppo di lesioni vascolari di tipo arteriosclerotico, e l'iperomocisteinemia è un fattore di rischio per patologia vascolare di recente riconosciuto dalla letteratura medica intenazionale.

12 12 Per questo primo anno, visto che neanche noi credevamo che vi saremmo riusciti, ci lasciamo con questo numero di Dicembre, e nell augurare a tutti un Felice e Sereno Anno Nuovo, ci diamo appuntamento per il numero di Gennaio-Febbraio Tutto il Personale della U.O. di Laboratorio di analisi chimico cliniche e microbiologiche ringrazia per la cortese attenzione prestata. Ernesto Marco Scafidi