RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO. Ogni bustina di polvere per soluzione orale da 1860 mg contiene:

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE MIGPRIV 900 mg + 10 mg polvere per soluzione orale 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni bustina di polvere per soluzione orale da 1860 mg contiene: Principi attivi: - acetilsalicilato di D,L-lisina 1620 mg (equivalenti a 900 mg di acido acetilsalicilico) - metoclopramide (I.N.N.) monoidrocloridrato 10,5 mg (equivalenti a 10 mg di prodotto anidro). Eccipienti: aspartame Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Polvere per soluzione orale. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento sintomatico degli attacchi di emicrania. Questo prodotto permette un rapido controllo del dolore, nonché del vomito e della nausea ad esso associati durante gli attacchi di emicrania Posologia e modo di somministrazione Prendere una bustina alla comparsa dei sintomi premonitori della crisi, e se necessario, ripetere la somministrazione nelle ore successive. Non superare le 3 bustine nelle 24 ore. Non superare le dosi raccomandate e non proseguire la terapia per periodi prolungati senza avere prima consultato il proprio medico. Versare il contenuto della bustina in un bicchiere d acqua naturale; in tal modo si ottiene rapidamente una totale dissoluzione della polvere. Migpriv non deve essere utilizzato nei bambini al di sotto dei 16 anni di età. L uso di Migpriv in bambini ed adolescenti fra i 16 e i 18 anni di età non è raccomandato. 1/14

2 Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti anziani, occorre considerare una riduzione della dose in base alla funzionalità renale e epatica e alla suscettibilità generale. Insufficienza renale In pazienti con malattia renale in fase finale (Clearance della creatinina 15 ml/min), la dose giornaliera deve essere ridotta del 75%. In pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (Clearance della creatinina ml/min), la dose giornaliera deve essere ridotta del 50%. (vedere paragrafo 5.2) Insufficienza epatica In pazienti con grave insufficienza epatica, la dose deve essere ridotta del 50% Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Per la presenza dei due principi attivi il prodotto é controindicato in: - ipersensibilità verso i componenti o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico; - pazienti con ulcera gastrica o duodenale; - pazienti con precedenti manifestazioni di ipersensibilità ai salicilati; - pazienti con malattia emorragica congenita o acquisita; - bambini al di sotto dei 16 anni; - pazienti gottosi; - gravidanza e allattamento (vedere paragrafo Gravidanza e allattamento ); - pazienti con grave insufficienza epatica; - pazienti con grave insufficienza renale (ClCr < 30ml/min) - pazienti con mastocitosi preesistente, nei quali l utilizzo di acido acetilsalicilico può indurre gravi reazioni di ipersensibilità (che comprendono shock circolatorio con vampate di calore, ipotensione, tachicardia e vomito); - pazienti con emorragia gastrointestinale, ostruzione meccanica o perforazione gastrointestinale per le quali la stimolazione della motilità gastrointestinale costituisca un rischio; - pazienti affetti da feocromocitoma confermato o presunto, a causa del rischio di episodi di grave ipertensione; - pazienti con storia di discinesia tardiva indotta da neurolettici o metoclopramide - pazienti affetti da epilessia (aumento della frequenza e dell intensità delle crisi) - pazienti affetti da morbo di Parkinson; - pazienti che assumono levodopa o agonisti dopaminergici (vedere paragrafo 4.5) - pazienti con storia nota di metemoglobinemia con metoclopramide o di deficit di NADH citocromo b5 reduttasi. Dose > 100 mg/die durante il terzo trimestre di gravidanza. 2/14

3 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Per la presenza dei due principi attivi il prodotto deve essere usato con cautela in: - pazienti con precedenti manifestazioni di ulcera gastroduodenale o di emorragia del tratto gastrointestinale; - pazienti con grave insufficienza renale; - pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata; - pazienti asmatici;- pazienti che utilizzano dispositivi intrauterini a scopo contraccettivo; - pazienti anziani; - soggetti con deficit di G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi) a causa del rischio di emolisi (vedere paragrafo 4.8) - pazienti con ipoprotrombinemia; - pazienti con deficit di vitamina K; - pazienti con malattie allergiche; - pazienti con menorragia; - pazienti che assumono contemporaneamente elevate quantità di bevande alcoliche. L uso del farmaco é riservato al soggetto adulto in ragione del dosaggio di acido acetilsalicilico per singola somministrazione. Disturbi neurologici Si possono verificare disturbi extrapiramidali, in particolare nei bambini e nei giovani adulti e/o con l uso di dosi elevate. Queste reazioni si verificano in genere all inizio del trattamento e possono verificarsi dopo una singola somministrazione. La metoclopramide deve essere immediatamente sospesa in caso di sintomi extrapiramidali. Questi effetti sono generalmente del tutto reversibili dopo l interruzione del trattamento ma possono richiedere un trattamento sintomatico (benzodiazepine nei bambini e/o farmaci anticolinergici e antiparkinsoniani negli adulti). Deve essere rispettato l intervallo di tempo di almeno 6 ore fra due somministrazioni, anche in caso di vomito e rigetto della dose, al fine di evitare casi di sovradosaggio. Il trattamento prolungato con metoclopramide può causare discinesia tardiva, potenzialmente irreversibile, in particolare negli anziani. La durata del trattamento non dovrebbe superare i 3 mesi a causa del rischio di discinesia tardiva (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento deve essere interrotto se compaiono sintomi di discinesia tardiva. E stata segnalata la sindrome neurolettica maligna con metoclopramide in associazione ai neurolettici come anche in monoterapia con metoclopramide (vedere paragrafo 4.8). In caso di sintomi di sindrome neurolettica maligna, la metoclopramide deve essere interrotta immediatamente e deve essere istituito il trattamento adeguato. Occorre particolare cautela in pazienti con patologie neurologiche concomitanti e in pazienti trattati con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo /14

4 I sintomi del morbo di Parkinson possono essere esacerbati dalla metoclopramide. Metemoglobinemia È stata riportata metemoglobinemia possibilmente correlata al deficit di NADH citocromo b5 reduttasi. In tali casi, la metoclopramide deve essere interrotta immediatamente e permanentemente e devono essere adottate appropriate misure (come il trattamento con blu di metilene). Patologie cardiache Si deve prestare particolare cautela nella somministrazione di metoclopramide a pazienti con disturbi della conduzione cardiaca (compreso il prolungamento dell intervallo QT), a pazienti con squilibrio elettrolitico non corretto, bradicardia e a pazienti che assumono altri farmaci noti per prolungare l intervallo QT. Insufficienza renale e epatica Nei pazienti con insufficienza renale o con grave insufficienza epatica, si raccomanda una riduzione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Per dosaggi di acido acetilsalicilico 500 mg/giorno Ci sono evidenze che il medicinale, inibendo la sintesi di ciclo-ossigenasi/prostaglandine, possa causare una riduzione della fertilità femminile attraverso un effetto sull ovulazione. Questo effetto è reversibile alla sospensione del farmaco. Questo medicinale contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso al paziente se è affetto da fenilchetonuria Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione I due principi attivi possono interagire con: - altri farmaci antinfiammatori non steroidei; - anticoagulanti orali; - antidiabetici orali: aumento dell effetto ipoglicemizzante; - glucocorticoidi: diminuzione della concentrazione plasmatica di salicilati durante il trattamento e rischio di sovradosaggio dopo l interruzione del trattamento stesso; - eparina: aumento del rischio di emorragia; - antiacidi; - interferone : l azione del quale può essere inibita dai salicilati; - ticlopidina: aumento del rischio di emorragia; - diuretici ed uricosurici: tenuto conto che tale prodotto richiede un trattamento di breve durata, le precauzioni abituali di impiego dell acido acetilsalicilico in tal caso non sono necessarie; - metotressato; - levodopa o agonisti dopaminergici e metaclopramide si antagonizzano vicendevolmente (vedere paragrafo 4.3) L alcool potenzia l effetto sedativo della metoclopramide. A causa dell effetto procinetico della metoclopramide, l assorbimento di alcuni farmaci 4/14

5 può risultare alterato. Anticolinergici e derivati della morfina Gli anticolinergici e i derivati della morfina potrebbero entrambi avere effetto antagonista verso la metoclopramide sulla motilità del tratto digerente. Farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale (derivati della morfina, ansiolitici, antistaminici H1 sedativi, antidepressivi sedativi, barbiturici, clonidina e farmaci correlati) Gli effetti sedativi dei farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale e della metoclopramide risultano potenziati. Neurolettici La metoclopramide potrebbe avere un effetto additivo con altri neurolettici nel caso di disordini extrapiramidali. Farmaci serotoninergici L utilizzo di metoclopramide con farmaci serotoninergici come gli SSRI può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica. Digossina La metoclopramide potrebbe ridurre la biodisponibilità della digossina. È necessario un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. Ciclosporina La metoclopramide aumenta la biodisponibilità della ciclosporina (Cmax del 46% ed esposizione del 22%). È necessario un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina. Le conseguenze cliniche sono incerte. Mivacurio e sussametonio L iniezione di metoclopramide può prolungare la durata del blocco neuromuscolare (tramite inibizione delle colinesterasi plasmatiche). Forti inibitori del CYP2D6 I livelli di esposizione della metoclopramide aumentano, quando somministrata in concomitanza a forti inibitori del CYP2D6 come fluoxetina e paroxetina. Benché la significatività clinica sia incerta, i pazienti dovrebbero essere monitorati per reazioni avverse. Dati sperimentali suggeriscono che ibuprofene possa inibire l effetto dell acido acetilsalicilico a basse dosi sull aggregazione piastrinica quando i farmaci sono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, l esiguità dei dati e le incertezze relative alla loro applicazione alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l uso continuativo di ibuprofene; sembra che non vi siano effetti clinicamente rilevanti dall uso occasionale dell ibuprofene. Il metamizolo quando assunto in concomitanza con acido acetilsalicilico può ridurne l'effetto sull'aggregazione piastrinica. 5/14

6 Acetazolamide: si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di salicilati e acetazolamide poiché esiste maggior rischio di acidosi metabolica Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Sebbene effetti teratogeni siano stati osservati con l acido acetilsalicilico nell animale, nessun effetto simile é stato osservato nell uomo. - Basse dosi (fino a 100 mg/die) Gli studi clinici indicano che le dosi fino a 100 mg/die possono essere considerate sicure limitatamente ad un impiego in ambito ostetrico, che richiede un monitoraggio specialistico. - Dosi di mg/die Ci sono insufficienti dati clinici relativi all uso di dosi superiori a 100 mg/die fino a 500 mg/die. Quindi, le raccomandazioni di seguito riportate per le dosi di 500 mg/die ed oltre si applicano anche a questo range di dosaggio. - Dosi di 500 mg/die ed oltre L inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine, nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache era aumentato da meno dell 1% fino a circa l 1,5%. È stato stimato che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, l acido acetilsalicilico non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari. Se l acido acetilsalicilico è usato da una donna in attesa di concepimento o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose e la durata del trattamento devono essere mantenute le più basse possibili. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: - tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. 6/14

7 Conseguentemente, l acido acetilsalicilico alle dosi > 100 mg/die è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza Una vasta quantità di dati su donne in gravidanza (più di esiti di esposizione) indica assenza di tossicità malformativa e fetotossicità con la metoclopramide. Se clinicamente necessario, la metoclopramide può essere utilizzata durante la gravidanza. A causa delle proprietà farmacologiche (come per altri neurolettici), in caso di somministrazione di metoclopramide alla fine della gravidanza, non si può escludere la sindrome extrapiramidale nel neonato. La metoclopramide dovrebbe essere evitata alla fine della gravidanza. Se si utilizza la metoclopramide, si deve istituire un monitoraggio neonatale. Allattamento L acetilsalicilato e la metoclopramide sono escreti nel latte materno., Non si possono escludere reazioni avverse nel bambino allattato al seno. Pertanto la metoclopramide non è raccomandata durante l allattamento al seno. Si deve prendere in considerazione l interruzione della metoclopramide nelle donne che allattano al seno Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Questo medicinale può indurre sonnolenza, capogiri, discinesia e distonie che possono alterare la visione e pertanto é bene informare di questo possibile evento coloro che guidano veicoli, utilizzano macchinari o comunque attendono ad operazioni che richiedono integrità del grado di vigilanza Effetti indesiderati Effetti indesiderati che possono presentarsi con la somministrazione di salicilati. Le frequenze non possono essere stimate in modo attendibile sulla base dei dati disponibili. Pertanto le frequenze sono elencate come "non note". Disturbi del sistema immunitario I salicilati possono indurre fenomeni di ipersensibilità, asma Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici Emorragia intracranica che può essere fatale, specialmente nell anziano Patologie gastrointestinali I salicilati possono indurre emorragie gastrointestinali Patologie del tratto gastrointestinale superiore: nausea, esofagiti, duodeniti erosive, gastriti erosive, ulcere esofagee, perforazioni. Patologie del tratto gastrointestinale inferiore: ulcere del piccolo (digiuno ed ileo) e grande intestino (colon e retto), coliti e perforazioni intestinali. Queste reazioni possono o non possono essere associate ad emorragia e possono presentarsi con qualsiasi dose di acido acetilsalicilico e in pazienti con o senza sintomi predittivi e con o senza anamnesi di gravi eventi gastrointestinali. 7/14

8 Pancreatite acuta nel contesto di una reazione di ipersensibilità all acido acetilsalicilico. Patologie epatobiliari I salicilati possono indurre disturbi epatobiliari (aumento degli enzimi epatici, danno epatico principalmente epatocellulare) ed epatiti croniche. Patologie renali e urinarie I salicilati possono indurre formazione di calcoli renali Insufficienza renale Patologie dell orecchio e del labirinto I salicilati possono indurre ronzio auricolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Edema polmonare non cardiogeno durante l uso cronico e in un contesto di reazione di ipersensibilità all acido acetilsalicilico. Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (vedere paragrafo 4.4). Pancitopenia, citopenia bilineare, anemia aplastica, insufficienza midollare, agranulocitosi, neutropenia, leucopenia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzioni fisse Patologie vascolari Vasculite compresa la Porpora di Schönlein-Henoch. Patologie cardiache Sindrome di Kounis nel contesto di una reazione di ipersensibilità all acido acetilsalicilico. L acetilsalicilato di lisina, grazie alla sua solubilità in acqua, aiuta a ridurre l incidenza degli effetti indesiderati conseguenti al danno gastrico. Effetti indesiderati che possono presentarsi con la somministrazione di metoclopramide. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi. Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). 8/14

9 Classificazione per sistemi Frequenza e organi Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Reazioni avverse Metemoglobinemia, che può essere correlata al deficit di NADH citocromo b5 reduttasi, in particolare nei neonati (vedere paragrafo 4.4) Sulfemoglobinemia, principalmente con la somministrazione concomitante di elevate dosi di prodotti medicinali che rilasciano zolfo Patologie cardiache Non comune Bradicardia, in particolare con la formulazione di metoclopramide endovenosa. Non nota Arresto cardiaco, che si verifica poco dopo l uso iniettabile di metoclopramide, e che può essere conseguente a bradicardia (vedere paragrafo 4.4); blocco atrioventricolare, arresto sinusale in particolare con la formulazione endovenosa di metoclopramide; prolungamento dell intervallo QT dell elettrocardiogramma; torsade de pointes; Patologie endocrine* Non comune Amenorrea, iperprolattinemia Raro Galattorrea Non nota Ginecomastia Patologie gastrointestinali Comune Diarrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Non nota Reazione anafilattica (incluso shock anafilattico in particolare con la formulazione endovenosa di metoclopramide) Patologie del sistema nervoso Molto comune Disturbi psichiatrici Comune Non comune Raro Non nota Comune Sonnolenza Disturbi extrapiramidali (in particolare in bambini e giovani adulti e/o quando si superano le dosi raccomandate, anche in seguito alla somministrazione di una singola dose del farmaco) (vedere paragrafo 4.4), parkinsonismo, acatisia Distonia, discinesia, riduzione del livello di coscienza Convulsioni in particolare in pazienti epilettici Discinesia tardiva che può essere persistente, durante o dopo trattamento prolungato, in particolare nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4), sindrome neurolettica maligna (vedere paragrafo 4.4) Depressione 9/14

10 Patologie vascolari Non comune Raro Non nota Allucinazioni Stato confusionale Ideazione suicidaria Comune Ipotensione, in particolare con la formulazione endovenosa di metoclopramide Non nota Shock, sincope dopo la somministrazione per via iniettabile di metoclopramide, ipertensione acuta nei pazienti con feocromocitoma (vedere paragrafo 4.3) *Le patologie endocrine durante il trattamento prolungato in relazione all iperprolattinemia (amenorrea, galattorrea, ginecomastia). Le seguenti reazioni, talvolta associate, si manifestano più frequentemente quando vengono somministrate dosi elevate: - Sintomi extrapiramidali: distonia acuta e discinesia, sindrome parkinsoniana, acatisia, anche dopo la somministrazione di una singola dose del farmaco, in particolare nei bambini e nei giovani adulti (vedere paragrafo 4.4). - Sonnolenza, riduzione del livello di coscienza, confusione, allucinazioni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: Sovradosaggio Tenuto conto della posologia raccomandata, un sovradosaggio é improbabile, anche nei soggetti anziani. Il sovradosaggio con salicilati, in particolare nei giovani, può portare ad una ipoglicemia grave e un avvelenamento potenzialmente fatale. Tuttavia, in caso di intossicazione, le reazioni tossiche principalmente attribuibili all acido acetilsalicilico si manifestano come di seguito riportato: Sintomi clinici: - intossicazione moderata: ronzio auricolare, sensazione di abbassamento della capacità auditiva, cefalea, vertigini e nausea; - intossicazione grave: febbre, iperventilazione, chetosi, alcalosi respiratoria, acidosi metabolica, coma, collasso cardiovascolare, insufficienza respiratoria, grave ipoglicemia. Con il sovradosaggio acuto e cronico di acido acetilsalicilico può presentarsi edema polmonare non cardiogeno. Trattamento: - trasferimento immediato in centro ospedaliero specializzato; - rapida evacuazione del prodotto ingerito tramite lavanda gastrica; - controllo dell equilibrio acido-base; - diuresi alcalina forzata, emodialisi o dialisi peritoneale se necessaria. Nel caso di intossicazione le reazioni tossiche da metoclopramide si manifestano come di 10/14

11 seguito riportato: Sintomi clinici Possono verificarsi sintomi extrapiramidali, sonnolenza, ridotto livello di coscienza, confusione, allucinazioni e arresto cardiorespiratorio. Trattamento In caso di sintomi extrapiramidali correlati o non a sovradosaggio, il trattamento è solamente sintomatico (benzodiazepine nei bambini e/o farmaci antiparkinsoniani anticolinergici negli adulti). Un trattamento sintomatico e un continuo monitoraggio delle funzionalità cardiovascolare e respiratoria deve essere praticato in base allo stato clinico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Altri analgesici e antipiretici; Codice ATC: N02BA51 Le proprietà farmacologiche di questo medicinale sono quelle possedute dai due principi attivi, in particolare si ha un effetto analgesico ed antiemetico. La metoclopramide é un antiemetico appartenente alla classe dei neurolettici, che modifica la motilità a livello dell apparato gastrointestinale. Durante gli attacchi di emicrania, il tempo necessario affinché l acido acetilsalicilico venga assorbito é spesso aumentato da una ridotta motilità gastrointestinale. La metoclopramide, ristabilendo una corretta motilità, può facilitare l assorbimento dell acido acetilsalicilico. Dati sperimentali suggeriscono che ibuprofene può inibire l effetto dell acido acetilsalicilico a basse dosi sull aggregazione piastrinica quando i farmaci sono somministrati in concomitanza. In uno studio dopo la somministrazione di una singola dose di 400 mg di ibuprofene, assunto entro 8 ore prima o dopo 30 minuti dalla somministrazione di acido acetilsalicilico (81 mg), si è verificata una diminuzione dell effetto dell acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano e sull aggregazione piastrinica. Tuttavia, l esiguità dei dati e le incertezze relative alla loro applicazione alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l uso continuativo di ibuprofene; sembra che non vi siano effetti clinicamente rilevanti dall uso occasionale dell ibuprofene Proprietà farmacocinetiche Acetilsalicilato di lisina Assorbimento L assorbimento dell acetilsalicilato di lisina in soluzione é rapido nel soggetto sano. Distribuzione Il picco plasmatico dell acido acetilsalicilico é ottenuto in 20 minuti. L acido acetilsalicilico é rapidamente idrolizzato, nel plasma, ad acido salicilico. I salicilati nel plasma sono in gran parte legati alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione 11/14

12 I salicilati sono coniugati, a livello epatico, in metaboliti inattivi. Eliminazione L acido salicilico ed i suoi metaboliti sono eliminati per via renale. La clearance aumenta con il ph urinario. L emivita di eliminazione dell acido salicilico é dose-dipendente, in ragione del carattere saturabile della coniugazione dell acido salicilico. Metoclopramide Assorbimento La biodisponibilità per via orale é pari all 80%. Le variabilità interindividuali sono legate ad un effetto di primo passaggio del 20%. Distribuzione Il picco plasmatico é raggiunto in media 40 minuti dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche massime, per dosi di 10 e 20 mg sono rispettivamente di 32 e di 70 µg/l. La metoclopramide é rapidamente e largamente distribuita nei tessuti. Il volume di distribuzione é 2,2-3,4 l/kg. La metoclopramide é poco legata alle proteine plasmatiche (30%). Biotrasformazione La metoclopramide é scarsamente metabolizzata nell uomo. Eliminazione L emivita di eliminazione plasmatica della metoclopramide é 5-6 ore. La clearance totale é 0,4-0,7 l/min. La metoclopramide viene escreta per via urinaria essenzialmente immodificata e sotto forma di composti sulfoconiugati (50% della dose somministrata). Insufficienza renale La clearance di metoclopramide è ridotta fino al 70% in meno nei pazienti con grave insufficienza renale, mentre l emivita di eliminazione plasmatica è aumentata (circa 10 ore per una clearance di creatinina di ml/minuto e 15 ore per una clearance della creatinina di <10 ml/minuto). Insufficienza epatica Nei pazienti con cirrosi epatica si è riscontrato accumulo della metoclopramide, associato a riduzione del 50% della clearance plasmatica. Associazione Assorbimento L acetilsalicilato di lisina e la metoclopramide, somministrate in soluzione orale, sono rapidamente assorbite. Distribuzione Nel soggetto non sofferente di emicrania, le concentrazioni plasmatiche dei salicilati totali dell acido acetilsalicilico e della metoclopramide non sono differenti da quelle osservate dopo somministrazione separata dei due principi attivi. Nel soggetto sofferente di emicrania, gli attacchi di emicrania possono provocare un forte abbassamento (50%) del picco plasmatico e della biodisponibilità dell acido acetilsalicilico somministrato da solo. L associazione di metoclopramide ed acido acetilsalicilico, in soluzione, ristabilisce le concentrazioni plasmatiche e la biodisponibilità dell acido acetilsalicilico stesso. Eliminazione 12/14

13 L emivita di eliminazione dei salicilati e della metoclopramide non é modificata nel soggetto sofferente di emicrania che riceve l associazione dei due prodotti, in rapporto al soggetto sano Dati preclinici di sicurezza Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del prodotto (vedere 4.6). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti Aspartame, glicina, aroma di limone (*) (*) composizione dell aroma di limone: olio essenziale di limone adsorbito su supporto di maltodestrina Incompatibilità Non pertinente Periodo di validità 1 anno Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25 C Natura e contenuto del contenitore Confezione: scatola da 6 bustine. Il prodotto é confezionato in bustine, contenenti ciascuna una dose unitaria, costituite da un triplice accoppiato carta-polietilene -alluminio, e chiuse per termosaldatura. L apertura é realizzata tramite il taglio della bustina stessa Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Versare il contenuto della bustina in un bicchiere d acqua naturale; si ottiene rapidamente una totale dissoluzione della polvere. Bere quando la dissoluzione della polvere é completa. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Sanofi S.p.A. Viale L. Bodio, 37/B - Milano 13/14

14 8. NUMERO DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC n DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE / DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Marzo /14