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1 Primo trattamento Inquadramento Diagnostico Specialistico Noduli a citologia non conclusiva.thy3 Diagnostica Prechirurgica Recidive T/N Anamnesi Visita clinica Esami biochimici TSH + - +/- + + Calcitonina FT /- + + Tireoglobulina Ab TG Ab antitpo PTH - - +/- - - Calcemia Ecografia Tiroide Ecografia Collo +/- +/ Cito-istologia Ecoguidata * Dosaggio TG FNA * * +/ Fibroendoscopia ORL + se sintomi VADS Scintigrafia +se TSH Tiroidea Sospetta M TC / RM Tiroide-Collo - - +/- Se estensione extraparenchimale VADS e/o malattia avanzata WBS PET/TC +/- Se estensione extraparenchimale VADS e/o malattia avanzata /- + Se WBS neg +/- Rx Torace TC torace /- +/- Tc Total Body /- Rx scheletro /- Scintigrafia ossea /- Ecografia addome /- Broncoscopia /-

2 Legenda + = utile +/- = opzionale * = se fattibile/necessaria/opportuna British Thyroid Association Descrizione Thy1 Non diagnostico (materiale inadeguato o presenza di artefatti tecnici che precludono l interpretazione,oppure materiale Inadeguato con anomalo rapporto tra cellularita e contenuto colloideo.) Thy2 Lesione sicuramente non neoplastica (nodulo colloideo e tiroidite).le lesioni cistiche vengono classificate Thy2 nel caso Vengano riscontrate solo cellule benigne Thy3 Thy4 Thy5 Neoformazione follicolare / sospetta neoplasia follicolare. Questo gruppo comprende sia lesioni maligne,sia noduli tiroidei benigni alla diagnosi istologica definitiva. Lesione sospetta di malignita (giudizio sospetto ma non diagnostico di carcinoma papillare,midollare,anaplastico o linfoma) Lesioni di certa malignita (giudizio inequivocabile di carcinoma papillare,midollare,anaplastico,linfoma o tumore anaplastico)

3 FOLLOW-UP Carcinomi dell Epitelio Follicolare della Tiroide: Premessa Il controllo deve essere proseguito per tutta la vita, recidive e/o metastasi possono comparire a distanza di molti anni. Inizio del follow up: al termine delle terapie previste dopo chirurgia o dopo chirurgia e RAI (ablazione/ siderazione). Alla conclusione dei trattamenti (chirurgia e/o RAI) e possibile includere il paziente nelle classi di rischio. Il paziente con sospetta recidiva di malattia esce dal follow up fino a conclusione delle indagini e/o terapie. Il paziente con indicazione a RTE dopo Chirurgia e/o RAI --- Folllow Up individualizzato. Il paziente con M+ con WBS neg --- Folllow Up individualizzato. Obbiettivi: 1-mantenere in terapia sostitutiva/soppressiva il paziente in maniera adeguata 2-identificare precocemente la comparsa di recidive T o N e/o comparsa di M 3-rilevare controllare sequele tardive da Chirurgia RAI Fattori Prognostici Utili per Follow Up-Classi di Rischio. A-Basso Rischio Pazienti con eta < a 45 AA - pt1-pt2- pn0-m0 Pazienti con eta > di 45 AA - pt1- pn0-m0 Istologie a basso rischio Pazienti con WBS neg e TG indosabile dopo RAI Pazienti con TG indosabile (TSH elevato) Pazienti con esiti di emitiroidectomia (vedi criteri selettivi) B-Intermedio Rischio Pazienti con eta > di 45 AA - -pt2- pn0-m0 Tutti i pazienti pt1-t3 - pn1a-m0 Pazienti con WBS neg e TG dosabile dopo RAI C-Alto Rischio Pazienti M+ Pazienti con recidiva T/N Pazienti pt4 qualsiasi N Pazienti N1b qualsiasi T Pazienti con residuo tumorale macroscopico (incompleta resezione) Pazienti con TG elevata o in incremento dopo RAI Pazienti con PET pos. / WBS negativi Istologie ad alto rischio

4 1 controllo post-op. a 1 mese circa. 6 mesi 6 mesi 1 Anno 1 Anno Dal 2 Anno Dal 2 Anno fino 5 anni Basso Rischio Rischio Intermedio Alto Rischio Basso Rischio Intermedio/ Alto Rischio Basso Rischio Intermedio / Alto Rischio Anamnesi /18 mesi 6/12 mesi Visita clinica Esami biochimici TSH FT Ac Anti TG TG (T4 on) TG con TSH - +/- + +/- +/- - - elevato * PTH Calcemia + + se prosegue controlli calcemia se ipocalcemia post-chirurgica in terapia. Ipocalcemia in terapia Ecografia Collo Fibroendosc opia ORL +/- +Se sintomi VADS se sintomi VADS da valutare in follow up WBS - +/- +/ diagnostica WBS I / terapeutica TC / RM - - Se incompleta exeresi e/o se istologie aggressive. Tiroide-Collo PET/TC TG elevata- RAI scan negativo Istotipi poco differenziati Hurtle invasivi * TSH elevato : T4 off o rh TSH Basso Rischio controlli ogni 6 mesi per 2 anni poi controllo12/18 fino al 5 AA Rischio Intermedio /Alto Rischio controlli ogni 6 mesi per 2 Anni poi 6/12 mesi fino al 5 Anno

5 Allegato TNM T0 T1 T1a T1b T2 T3 T4 T4a T4b T4a T4b No evidence of primary tumor Tumor 2 cm or less in greatest dimension limited to the thyroid Tumor 1 cm or less Tumor more than 1 cm but not more than 2 cm Tumor more 2 cm but not more than 4 cm in greatest dimension limited To the thyroid Tumor more 4 cm in greatest dimension limited to the thyroid or Any tumor with minimal extrathyroid extension (e.g. extension to sternthyroid muscle or perithyroid soft tissue exclused Tumor any size extending beyond the thyroid capsule to invade subcutaneous soft tissue,larynx,trachea,esophagus,or recurrent laryngeal nerve Tumor invades prevertebral fascia or encase carotid artery or mediastinal vessels. Intrathyroidal anaplastic carcinoma-surgically resectable Extrathyroidal anaplastic carcinoma-surgically unresectable Regional lymph nodes are the central compartment,lateral cervical,and upper mediastinal lymph nodes Nx N0 N1 N1a N1b Mx M0 M1 Regional lymph nodes cannot be assessed No regional lymph nodes metastasis Regional lymph nodes metastasis Metastasis to Level VI (pretracheal,paratracheal, and prelaryngeal/delphian lymph nodes) Metastasis to unilateral,bilateral or controlateral cervical or superior mediastinal lymph nodes Distant metastases Distant metastases cannot be assessed No distant metastasis Distant metastasis Papillary or Follicular Under 45 years Stage I Any T Any N M0 Stage II Any T Any N M1 Papillary or Follicular 45 years and older Stage I T1 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage III T3 N0 M0 T1/T2/T3 N1a M0 Stage IV A T4a N0 M0 T4a N1a M0 T1/T2/T3/T4a N1b M0 Stage IV B T4b Any N M0 Stage IV C Any T Any N M1

6 CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA (vedi classificazione WHO: DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of Endocrine Organs. Lyon, IARC Press, 2004) ISTOTIPI A BASSO RISCHIO ISTOTIPI AD ALTO RISCHIO Carcinoma papillare, NAS (non altrimenti specificato) Carcinoma papillare, v. microcarcinoma Carcinoma papillare, v. follicolare Carcinoma papillare, v. macrofollicolare Carcinoma papillare, v. sclerosante diffusa Carcinoma papillare, v. solida Carcinoma papillare, v. solida / trabecolare Carcinoma papillare, v. cell. ossifile/ chiare Carcinoma follicolare minimamente invasivo (capsulato) con invasione vascolare minima ( 4 vasi con emboli neoplastici) e/o con sola invasione capsulare. Carcinoma papillare, v. a cellule alte Carcinoma papillare, v.a cellule colonnari (Carcinoma a cellule colonnari) Carcinoma papillare poco differenziato a cellule ossifile Carcinoma papillare poco differenziato non altrimenti specificato Carcinoma follicolare minimamente invasivo (capsulato) con invasione vascolare estesa ( > 4 vasi con emboli neoplastici) Carcinoma follicolare ampiamente invasivo Carcinoma poco differenziato

7 LINEE GUIDA ROL - CARCINOMA EPITELIO FOLLICOLARE TIROIDE Trattamento Standard Trattamento individualizzato Emitiroidectomia in presenza dei criteri selettivi (allegato 1) Trattamento sperimentale NOTE Cito-istologia di nodulo tiroideo con diagnosi suggestiva-sospetta di carcinoma papillare CARCINOMA PAPILLARE Carcinoma papillare T1 (diametro < a 2 cm) Tiroidectomia totale terapeutico sistematico del Livello VI se fattori di rischio presenti (allegato 2) terapeutico sistematico del Livello VI in presenza fattori di rischio (allegato 2) terapeutico sistematico del Livello VI in presenza di fattori di rischio (allegato 2) -Tiroidectomia totale con terapeutico sistematico del Livello VI profilattico/terapeutico sistematico del Livello VI - Emitiroidectomia in presenza dei criteri selettivi (allegato 1) Carcinoma papillare T1a (diametro < a 1 cm) - Emitiroidectomia in presenza dei criteri selettivi (Allegato 1) Carcinoma papillare T1b (diametro > 1 e < a 2 cm) Carcinoma papillare T2 (diametro > 2 e < 4 cm) -Tiroidectomia totale con svuotamento profilattico del Livello VI Carcinoma papillare T3 (diametro > 4cm oppure con minima estensione extra-tiroidea, come estensione al m. sternotiroideo o ai tessuti molli peri-tiroidei)

8 Carcinoma papillare T4a (qualsiasi dimensione con estensione oltre la capsula tiroidea od invasione dei tessuti molli sottocutanei oppure laringe, trachea, esofago o nervo ricorrente) profilattico/terapeutico sistematico del Livello VI - estensione di chirurgia alle VADS se necessaria profilattico/terapeutico sistematico del Livello VI - estensione di chirurgia alle VADS se necessaria -RTE (allegato 4) Carcinoma papillare T4b (tumore che invade la fascia prevertebrale, arteria carotide, vasi mediastinici) profilattico/terapeutico sistematico del Livello VI - estensione di chirurgia alle VADS /carotide /mediastino se necessaria/fattibile profilattico/terapeutico sistematico del Livello VI - estensione di chirurgia alle VADS se necessaria -RTE (allegato 4) Carcinoma papillare (T indifferente) N+ laterocervicale Carcinoma papillare cn+ mediastinico (Livello VII) documentato con imaging conclusivo Carcinoma papillare M+ - Tiroidectomia totale e profilattico/terapeutico sistematico del Livello VI e latero-cervicale - Tiroidectomia totale e profilattico sistematico del Livello VI e latero-cervicale, e svuotamento terapeutico sistematico del mediastino (Livello VII) - Tiroidectomia totale e terapeutico sistematico del Livello VI e latero-cervicali patologici. - Chirurgia delle metastasi - Tiroidectomia totale e profilattico/terapeutico sistematico del Livello VI e latero-cervicale - Chirurgia delle metastasi -RTE (allegato 4) CT se malattia in progressione (Allegato 5) Carcinoma papillare incidentale pt1a in esiti di emitiroidectomia per Emitiroidectomia di completamento

9 patologia benigna Carcinoma papillare incidentale pt1b in esiti di emitiroidectomia per patologia benigna Emitiroidectomia di completamento Carcinoma papillare incidentale in esiti di tiroidectomia totale per patologia benigna Nessuna ulteriore terapia chirurgica se cn0 Terapia metabolica con in presenza di fattori di rischio (Allegato 2) Recidiva di carcinoma papillare Recidiva di T in Paziente non trattato chirurgicamente sui linfonodi - Chirurgia di T se resecabile; - Svuotamento linfonodale terapeutico sistematico dei livelli cervicali patologici. RTE Se R1/2 (allegato 4) A.R Recidiva di N in Paziente già trattato chirurgicamente su N Ripresa di malattia linfonodale in paziente non trattato sui linfonodi se WBS + -Svuotamento linfonodale terapeutico sistematico dei livelli cervicali patologici. se WBS + - Svuotamento linfonodale terapeutico sistematico dei livelli cervicali patologici. se WBS + RTE se A.R. e pn+ con ECS(allegato 4) RTE se A.R.e pn+ con ECS(allegato 4)

10 CARCINOMA FOLLICOLARE Trattamento Standard Trattamento individualizzato Trattamento sperimentale Note Cito-istologia di nodulo tiroideo con diagnosi di proliferazione follicolare Emitiroidectomia per nodulo singolo Cito-istologia di noduli tiroidei con diagnosi di proliferazione follicolare - Tiroidectomia totale per noduli multipli o presenza di sintomatologia compressiva Carcinoma follicolare minimamente invasivo Tiroidectomia totale + Terapia metabolica con -Emitiroidectomia Carcinoma follicolare invasivo cn0 - Tiroidectomia totale + Terapia metabolica con RTE se A.R. (allegato 4) Carcinoma follicolare invasivo cn+ - Tiroidectomia totale +Svuotamento linfonodale sistematico/terapeutico +Terapia metabolica con RTE se A.R. (allegato 4) RECIDIVA LOCO- REGIONALE RESECABILE - Chirurgia T ed N + Terapia metabolica con se WBS + RTE se R1/2 e WBS neg. e A.R. (allegato 4) RECIDIVA LOCO- REGIONALE NON RESECABILE -Terapia metabolica se WBS RTE se WBS neg. e A.R (allegato 4) METASTASI DA CARCINOMA FOLLICOLARE - Terapia metabolica se WBS + Chirurgia delle metastasi - Terapie con difosfonati per M+ scheletro - Chirurgia delle metastasi - RTE se WBS neg. (allegato 4) - Terapie con difosfonati per M+ scheletro CT se malattia in progressione (Allegato 5) CARCINOMA ANAPLASTICO (INDIFFERENZIATO) Carcinoma anaplastico resecabile - Chirurgia radicale T ed N - RTE Chirurgia radicale T ed N - RTE - CT Carcinoma anaplastico non resecabile M+ - Controllo sintomatico vie aereo-digestive - RTE - CT

11 Glossario TIROIDECTOMIA SUBTOTALE O NEAR TOTAL THYROIDECTOMY Asportazione totale del lobo tiroideo contenente il tumore, asportazione del lobo controlaterale quasi totale lasciando un sottile residuo di tessuto tiroideo (2-3 g) per garantire la vascolarizzazione delle paratiroidi. SVUOTAMENTO LINFONODALE CERVICALE PROFILATTICO/ELETTIVO: rimozione dei linfonodi ritenuti normali alle indagini pre-operatorie ed intra-operatorie TERAPEUTICO: rimozione dei linfonodi ritenuti metastatici (imaging pre-operatorio; citologia positiva) o rilievo positivo intraoperatorio SISTEMATICO: dissezione linfonodale cervicale in compartimenti (Livelli Robbins) COMPARTIMENTO CENTRALE = LIVELLO VI SIDERAZIONE o ABLAZIONE CON RADIOIODIO Terapia adiuvante che prevede la distruzione del tessuto tiroideo residuo dopo intervento di tiroidectomia RAI : Radioterapia Metabolica RTE : radioterapia con fasci esterni R1/2 : margini chirurgici interessati (R1) microscopica (R2) macroscopica dalla neoplasia. WBS: whole body scan CT: chemioterapia ECS+:estensione extralinfonodale della metastasi

12 Allegato 1 EMITIROIDECTOMIA con diagnosi di Carcinoma Papillare/sospetta per carcinoma papillare o a cellule di Hurtle Criteri selettivi (quando tutti presenti) T < a 1 cm Unifocale/uninodulare Intratiroideo Assenza di pregressa irradiazione (RT) cervicale Assenza radiologica-strumentale di N+ (cervicale o mediastinico) Eta < a 45 AA Sesso femminile Anamnesi negativa di DTC familiare Allegato 2 La terapia metabolica con e indicata nei casi in cui siano presenti i seguenti aspetti: carcinoma papillare istotipi ad alto rischio presenza di invasione vascolare, della capsula tiroidea o invasione extra-tiroidea plurifocalità pt2 pt3 pt4 pn1a -pn1b < /> di 45 AA. M1 Allegato Tiroidectomia di completamento dopo emitiroidectomia Premessa: la tiroidectomia in 2 step non aumenta i rischi chirurgici di danno ricorrenziale o ipoparatirodismo post chirurgico. DA PROGRAMMARE QUANDO: estensione extratiroidea margini di resezione chirurgica (istmo) positivi malattia macroscopica multifocale presenza di linfonodi cervicali metastatici varianti istologiche aggressive (varianti a cellule alte, a cellule colonnari; carcinoma poco differenziato) 3.2 Tiroidectomia di completamento dopo tiroidectomia sub totale Tumori estesi Multifocali Estensione extratiroidea e/o invasione vascolare Con evidenza di metastasi linfonodali cervicali e a distanza Con anamnesi di pregressa irradiazione RT In presenza di istologia ad elevato rischio

13 Allegato 4 RADIOTERAPIA CON FASCI ESTERNI DEI CARCINOMI TIROIDEI. CASI AD ALTO RISCHIO (A.R.) Le indicazioni suggerite si applicano ai carcinomi papillari e follicolari ad alto rischio, ai carcinomi poco differenziati Dopo l intervento chirurgico, in aggiunta alla terapia con, si suggerisce di considerare l indicazione alla radioterapia postoperatoria con fasci esterni nei casi M0 in cui il rischio di recidiva loco-regionale è elevato: Pazienti adulti di età > 45 anni con - positività dei margini chirurgici e/o - invasione dei tessuti normali secondo la definizione di T4a/b (AJC/UICC 2002) e/o - metastasi linfonodali con estesa diffusione perilinfonodale. Nei casi classificati come T4a/b si considerano quelli con importante estensione del tumore oltre la capsula tiroidea con invasione dei tessuti molli sottocutanei, della laringe, della trachea, dell esofago, del nervo laringeo ricorrente, o invasione della fascia prevertebrale, o encasement della carotide/dei vasi mediastinici. L estensione extratiroidea limitata al muscolo sternotiroideo o ai tessuti molli peritirodei è considerata categoria T3 e non suscettibile di indicazione alla RT con fasci esterni. Non devono esservi problemi maggiori riguardanti la guarigione della ferita chirurgica. Pazienti adulti di età < 45 anni: l indicazione deve essere posta caso per caso, previa discussione collegiale. La RT con fasci esterni segue la RT metabolica. La RT con fasci esterni può iniziare circa 2 settimane dopo la RT metabolica. La RT con fasci esterni dovrebbe preferibilmente iniziare entro 8 settimane dalla chirurgia. Allegato 5 CHEMIOTERAPIA Il ruolo del trattamento chemioterapico nei carcinomi tiroidei è palliativo. La chemioterapia può essere indicata in tutti quei casi di carcinoma differenziato localmente avanzato e/o metastatico non più suscettibile di trattamento con chirurgia, I131 o radioterapia a fasci esterni. L unico farmaco registrato a tale scopo in Europa, negli Stati Uniti e in altri Paesi, nonché il più frequentemente utilizzato, è l adriamicina da sola o in combinazione con altri farmaci. La probabilità di ottenere una risposta obiettiva (remissione completa + remissione parziale), anche se generalmente di breve durata, va dal 17% con l impiego di adriamicina in monoterapia al 43% con l impiego di una polichemioterapia. La chemioterapia associata alla radioterapia sembra migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma anaplastico della tiroide operati con intento radicale, anche se nell ambito di studi non-randomizzati. Nei pazienti con malattia avanzata la combinazione di adriamicina e cisplatino è più attiva rispetto ad adriamicina, che da sola può ottenere un 30% di risposte parziali. In ogni caso, tutti i pazienti affetti da una malattia avanzata e candidati ad un trattamento chemioterapico palliativo dovrebbero essere valutati per l inserimento in trials clinici.

14 Appendice LIVELLI LINFONODALI LATEROCERVICALI IA-IB-IIA-IIB-III-IV-VA-VB SVUOTAMENTI LINFONODALI LATEROCERVICALI PROFILATTICO/ELETTIVO: rimozione dei linfonodi ritenuti normali alle indagini pre-operatorie ed intra-operatorie. cn0 TERAPEUTICO: rimozione dei linfonodi ritenuti metastatici (imaging pre-operatorio; citologia positiva) o rilievo positivo intraoperatorio. cn1a SISTEMATICO: dissezione linfonodale cervicale in compartimenti (Livelli Robbins) BERRY PICKING O PLUCKING : Rimozione dei soli linfonodi ritenuti cn+ Allo stato attuale delle conoscenze scientifiche non e ritenuto adeguato uno svuotamento laterocervicale PROFILATTICO/ELETTIVO SISTEMATICO delle catene linfonodali laterocervicali con diagnosi di carcinoma differenziato della tiroide. Il livello di accuratezza diagnostica preoperatoria dell ecografia nei livelli latero-cervicali e molto elevato. Solo nel 12,5% dei linfonodi pn0 del VI livello si riscontrano linfonodi pn+ nei livelli laterocervicali. COMPARTIMENTO CENTRALE LIVELLO VI LIVELLO VII Consensus Statement on the terminology and classification of central Neck dissection for thyroid cancer Thyroid volume 11 Number LIVELLO VI: bordo superiore osso ioide-bordo laterale A.carotide-bordo inferiore incisura soprasternale ( A.brachiocefalica nella sua porzione inferiore appartiene al VII) Linfonodi asportati: delfici (prelaringei)-peritiroidei-tracheo esofagei-mediastinici antero superiori. (al di sopra dell incisura sternale) LIVELLO VII: di norma la rimozione dei linfonodi del mediastino superiore richiede un approccio chirurgico transmanubriale. I linfonodi paratracheali sono in parte fra VI e VII Livello.Arbitrariamente i linfonodi paratracheali al di sotto dell incisura sternale appartengono al VII livello. Il livello di accuratezza diagnostica preoperatoria dell ecografia nel livelli VI e basso,circa 50%. Lo svuotamento profilattico-elettivo-sistematico del Livello VI e raccomandato nei T3-T4.