La diminuzione del numero di neurotrasmettitori per l'acetilcolina è la causa principale dei sintomi di questa malattia, che comporta perdita di

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1 MORBO DI ALZHEIMER

2 MORBO DI ALZHEIMER

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4 La diminuzione del numero di neurotrasmettitori per l'acetilcolina è la causa principale dei sintomi di questa malattia, che comporta perdita di memoria, progressiva incapacità di imparare nuovi concetti, diminuzione delle capacità percettive, incertezze nei ragionamenti che richiedono giudizio logico. La patologia peggiora nel tempo con l'aumento delle difficoltà nel riconoscere luoghi e persone anche care, perdita di memoria (amnesia) che crea situazioni di pericolo (perdersi per strada, lasciare il gas acceso, ecc.), disturbi del linguaggio (afasia) e disturbi comportamentali (agitazione, aggressività, apatia). In una fase più avanzata compaiono difficoltà nel camminare, rigidità degli arti, incontinenza, spesso mutismo.

5 CAUSE DI DEMENZA 5% 7% 5% 8% Alzheimer (AD) 65% AD e vascolare: 10% Lewy body (depositi) : 7% 10% 65% AD e Lewy body: 5% Vascolare 5% Altro: 8%

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9 MORBO DI ALZHEIMER Morbo di Alzheimer è una malattia progressiva e degenerativa del sistema nervoso centrale. Rappresenta la più comune forma di demenza umana. Il morbo è caratterizzato dalla perdita di memoria e dalla diminuzione delle abilità cognitive. SINTOMI Perdita della memoria Aggressività Ansia Depressione Insonnia Agitazione Disorientamento Confusione Allucinazioni Paranoia

10 CAUSE La causa esatta del morbo da Alzheimer è sconosciuta. Diversi fattori possono contribuire al morbo: Fattori genetici Una lesione caratteristica, chiamata placca di AMY Proteina beta amiloide e placche senili Proteina Tau e aggrovigliamenti neurofibrillari Stress ossidativo Deficienze neurotrasmettitrici Processi infiammatori nel cervello

11 Casistica

12 35 Population Affected 30 Prevalence of AD (%) Age (Years)

13 Previsioni

14 CRITERI DIAGNOSTICI PER VALUTARE LA DEMENZIA TIPO ALZHEIMER A. SVILUPPO DI DEFICIENZE COGNITIVE MULTIPLE 1. PERDITA DI MEMORIA 2. PERDITA DI ALTRI EFFETTI COGNITIVI B. QUETE PERDITE CAUSANO DISFUNZIONI IN ATTIVITA OCCUPAZIONALI E SOCIALI C. IL DECORSO DELLA MALATTIA E GRADUALE D. I DEFICITS NON SONO DOVUTI AD ALTRE DISFUNZIONI DEL SNC O CONDIZIONI INDOTTE DA LATRE SOSTANZE G. LE CAUSE NON SONO DOVUTE AD ALTRI DISORDINI DEL SNC

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16 INCIDENZA Stimati 4 milioni di casi in US (2000) ( su 46 milioni di individui over 60) Stimati nuovi casi per anno Incremento con l età (prevalenza) 1% di (10.7m) = % di ( 9.4m) = % di ( 8.7m) = % di ( 7.4m) = % di ( 5.0m) =

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20 FORMAZIONE DI PLACCHE DI -AMILOIDE

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22 ASPETTI BIOCHIMICI DEL MORBO DI ALZHEIMER 40 aminoacidi Proteina Precursore

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25 RUOLO DEL COLESTEROLO NELL ALZHEIMER

26 L ipercolesterolemia aumenta il deposito di Amiloide

27 TRATTAMENTI Attualmente sono disponibili solo farmaci per il trattamento sintomatico della patologia. Questi farmaci agiscono principalmente incrementando il livello di acetilcolina nel cervello. L acetilcolina è infatti, risultato essere deficiente nei pazienti affetti dal Morbo di Alzheimer. A tal scopo sono anche usati agenti antipsicotici, ansiolitici ed antidepressivi per il trattamento dei diversi sintomi comportamentali.

28 TRATTAMENTO DEL MORBO DI ALZHEIMER Miglioramento dei Sintomi Inibitori delle Colinesterasi Aricept, Exelon, Reminyl Memantine (in fase di approvazione FDA) Farmaci Psicotropici Supporto Strutture Sanitarie Supporto Familiare Rallentamento della Progressione Agenti Antiossidanti (vitamina E) Antiinfiammatori (Vioxx) Ormoni (estrogeni) Agenti Neuroprotettivi (NGF) Riduzione rischio vascolare statine, riduzione di omocisteina Rallentamento perdita di Memoria Inibitori delle Colinesterasi Aricept, Exelon, Reminyl Antiossidanti (Vitamina E) Antiinfiammatori (Vioxx) Prevenzione Antiossidanti (Ginkgo biloba) Antiinfiammatori (ADAPT) - antagonisti dell amiloide Inibitori delle secretasi Composti anti-aggrecanti Vaccini Farmaci anti-neurofibrillanti Screening Genetico

29 QUALI ARMI DISPONIAMO? Attualmente il trattamento del morbo di Alzheimer è solo sintomatico; si utilizzano farmaci che inibiscono l'acetilcolinesterasi (AChE), enzima che degrada l'acetilcolina nello spazio sinaptico, con l'effetto di aumentare i livelli cerebrali del neurotrasmettitore acetilcolina, e farmaci capaci di inibire l aggregazione della ß-amiloide. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChE-I) (Tacrina, Donepezil, Rivastigmina, Galantamina) aumentano i livelli centrali di acetilcolina (ACh) che compensa i deficit cognitivi e determina un temporaneo miglioramento della qualità della vita del malato. Non sono tuttavia in grado di arrestare il progredire della malattia e la loro efficacia si riduce con il progredire della stessa.

30 Inibitori dell Acetilcolinesterasi I farmaci attualmente approvati dalla FDA per il trattamento dei sintomi cognitivi sono: Tacrina Donepezil Rivastigmina Galantamina

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32 Tacrina

33 La Tacrina non è più utilizzata perché epatotossica, mentre il Donepezil, inibitore non competitivo dell'acetilcolinesterasi, sembrerebbe più efficace perché, con una emivita di circa 70 ore, permette una sola somministrazione al giorno (mentre la Galantamina ha una emivita di 7 ore). Ovviamente però il Donepezil sarà più soggetto a manifestare effetti collaterali dovuti ad un aumento del tono colinergico (quali insonnia, aritmie, bradicardia, nausea, diarrea). Di contro, la Galantamina e la Rivastigmina possono causare gli stessi effetti, ma in misura molto minore.

34 Efficacia di Farmaci Colinergici 6 Indice di miglioramento Beneficio con trattamento di Ach inibitori Declino in pazienti non trattati Settimane di Trattamento

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36 Il donepezil agisce nella fase iniziale della malattia, nel momento in cui è ancora considerata leggera o moderata. A questo stadio i sintomi cognitivi sono ancora lievi e la quotidianità del paziente non è ancora compromessa. La somministrazione del farmaco e del placebo è durata 24 settimane, dopo le prime sei il dosaggio è stato raddoppiato. Le condizioni dei 96 pazienti trattati con il farmaco e dei 57 trattati con placebo sono state valutate con gli indici normalmente impiegati per questo tipo di disturbo neurologico. In primo luogo è stato misurato l'ada-cog, ovvero l'alzheimer Disease Assessment Scale-cognitive, mentre come esiti secondari del trattamento sono stati presi in considerazione altre scale di valutazione.

37 Sono disponibili numerosi trattamenti farmacologici per i sintomi comportamentali: Antipsicotici Aloperidolo Olanzapina Quetiapina Risperidone Ansiolitici Alprazolam Buspirone Diazepam Lorazepam

38 ANTIDEPRESSIVI Amitriptilina Desipramina Fluvoxamina Nefazodone Paroxetina Trazodone

39 Adrenergico Colinergico O N N N N N CH 3 Besipirdine N CH 3 CH 3 5-HT3 antagonista Ondansetron O CH 3 H O CH 3 H CH 3 OH OH H 3 C N H H Selegilina O Prednisone

40 O O O N N H NH 2 H 3 C N N CH 3 Cl LAZABEMIDE PROPENTOFILLINA O N H N Inibitore reversibile MAO-B Inibitore PD ed inibisce uptake Adenosina F O SALEBUZOLO OH N N OH N S H 3 C O NH O CICLOSERINA Antagonista Glutammato

41 VALIDITA DELLE TERAPIE ATTUALI Questi trattamenti sono permessi solo per moderare le cause della malattia. Sfortunatamente, i trattamenti non possono essere utili per gli stadi avanzati. Alcuni medicamenti possono causare sintomi addizionali della demenza. I vantaggi, i rischi, gli effetti collaterali e i costi variano per ogni paziente e farmaco.

42 INIBITORI DELLE -SECRETASI

43 INIBITORI DELLE -SECRETASI

44 INIBITORI DELL AGGRECAZIONE DELLA -AMILOIDE

45 FARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI IN FASE DI SPERIMENTAZIONE

46 Sul processo neurodegenerativo può intervenire anche l' eccitotossicità, ossia un'eccessiva liberazione di acidi Glutammico ed Aspartico, entrambi neurotrasmettitori eccitatori, che inducono un aumento del calcio libero intracellulare, il quale è citotossico. Si è quindi ipotizzato di usare farmaci antagonisti del glutammato e dell'aspartato, ma anche questi ultimi presentano notevoli effetti collaterali. Al momento sono presenti in commercio farmaci definiti Nootropi ("stimolanti del pensiero"), come il Piracetam e l'aniracetam: questi farmaci aumentano il rilascio di Acido Glutammico; anche se questo parrebbe in netta contrapposizione a quanto detto sopra, si deve tenere presente che comunque tale neurotrasmettitore è direttamente implicato nei processi di memorizzazione e di apprendimento. Aumentandone la quantità, si migliora quindi la qualità della vita dei pazienti.

47 ANTAGONISTI DEL RECETTORE DEL N-METIL-D-ASPARTATO ASPARTATO. Il glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori di tipo eccitatorio e pertanto l attivazione dei suoi recettori provoca un miglioramento dei processi cognitivi associati alla memoria. E stato dimostrato che gli effetti benefici della Memantina nel morbo di Alzheimer sono positivi anche in pazienti con elevato stato della malattia. Un effetto sinergizzante è stato osservato se si somministra questo farmaco in presenza del Donezepil. La Memantina invece è un antagonista non competitivo del recettore per il N-Metil-D-Aspartato (NMDA), un canale per il calcio con un sito recettoriale per il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato che si trova espresso nelle regioni della corteccia cerebrale deputate all'apprendimento e alla memoria. Normalmente il canale è chiuso dal magnesio, ma in situazioni di stress ossidativo o in caso di morte di neuroni corticali (che sembra correlata ad una aumento della sensibilità di questi recettori oppure all'aumento di glutammato) si determina l'apertura del canale, seguita da un influsso di calcio nelle cellule nervose che comporta il primo passo per l'eccitotossicità.

48 Memantina Meccanismo d azione: inibisce il glutammato, neuromediatore eccitatorio (Antagonista dei recettori NMDA ) Approvato in Europa per moderate e severe patologie di Alzheimer Efficace in combinazione con Aricept (Donepezil). Approvazione in corso dalla FDA Attualmente in fase di valutazione anche per casi lieve di Alzheimer

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52 ANTAGONISTI DEL RECETTORE 5-HT 6 E stato provato che il recettore 5HT6 potrebbe modulare alcuni effetti cognitivi ma anche i livelli di alcuni neuromediatori coma appunto l Acetilcolina. Antagonisti del recettore 5HT6 sarebbero in grado di aumentare i livelli di acetilcolina e di altri mediatori coinvolti nella patologia del morbo di Alzheimer. Così l antagonista SB (vedi figura) ha dimostrato di aumentare i livelli dei mediatori eccitatori, quale il glutammato, di due tre volte a livello della corteccia frontale e della dorsale dell ippocampo. Recentemente in letteratura è stato riportato anche un altro composto RO con elevata e selettiva attività antagonista verso i recettori 5HT6. Attualmente sono in corso ulteriori studi per valicare in modo definitivo gli effetti terapeutici-sintomatici di questi farmaci.

53 Agonisti del recettore Nicotinico Un promettente approccio è rappresentato dagli agonisti del recettore nicotinico dell Acetilcolina. Sebbene la Galantamina sia anche un modulatore allosterico dei recettori nicotinici esso non è comunque un agonista selettivo. Recentemente sono stati riportati agonisti selettivi del recettore nicotinico. ABT-418 e GTS-21 i quali hanno dimostrato di migliorare le funzioni cognitive dei pazienti affetti dal morbo di Alzheimer. Attualmente sono in fase di studio altri agonisti che potrebbero essere molto utili nella terapia sintomatica.

54 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO E PROSPETTIVE FUTURE Vitamin E, C, B6, B12, Folate, B-Carotene Vitamins E, Aricept Aspirin, Vitamin E Estrogen B-Carotene, Vit. E, C Celecoxib, Naproxen Ginkgo Biloba Vitamin E, Selenium Simvastatin

55 Sviluppo di Vaccini

56 Vaccinazione con A Peptidi come trattamento nell Alzheimer Topi Transgenici Alzheimer over-esprimenti APP per mutazione genica Con l incremento dell età aumenta il decorso della malattia Sviluppo di anticorpi contro A 1-42 Topi immunizati a sei settimane contro A 1-42 Topi di 13 mesi con elevato sviluppo di depositi di amiloide Topi della stessa eta senza depositi di amiloide Schenk et al. Nature 400: , 1999

57 L UPERZINA A : Una promessa futura dalla medicina popolare cinese Per secoli in Europa ed in Asia, i guaritori tradizionali hanno usato un raro muschio chiamato Huperzia serrata. Esso si trova nelle fredde regioni della Cina ed è usato come rimedio alla febbre e alle infiammazioni. L Uperzina A, scoperta recentemente dagli scienziati, sembra possedere il potere di rendere più acuta la mente e potenzialmente cura il Morbo di Alzheimer.

58 CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE DELL UPERZINA A L uperzina A è un prodotto attualmente testato per il trattamento alternativo del Morbo di Alzheimer. E un alcaloide strettamente legato all aceticolinesterasi, ed inibisce l attività enzimatica della AcCol. Perciò, l azione dell aceticolina è intensificata. Negli esperimenti sulla corteccia cerebrale dei ratti, le concentrazioni di aceticolina, di dopamine e norepineprina aumentano dopo la somministrazione dell uperzina A. Questi neurotrasmettitori sono essenziali per le comunicazioni cellulari e accrescono le funzioni celebrali.

59 Piante Correlate La Vinpocetina è derivata dalla Vincamina, che è contenuta nelle foglie di quella che è comunemente chiamata Vinca minor L. Essa è anche contenuta nei semi di numerose piante africane. La vinpocetina può accrescere la memoria e le funzioni mentali, come l Uperazina A

60 ESTRAZIONE SINTESI Sebbene l uperzina A è estratta originariamente dalle piante, essa viene altamente purificata in laboratorio. E una molecola singola e non è usata in miscela ad altri prodotti Solo pochi gruppi di ricerca hanno indagato sulle sue sintesi. Solo due gruppi hanno completato una sintesi totale. L approccio originale usato nel 1989 da Kozikowski è stato nei nostri giorni corretto.

61 L UPERZINE A : STRUTTURA CHIMICA CH 3 H 3 C H 2 N NH O Contiene l anello piridinico Tipico prodotto naturale E un alkaloide

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64 PREVISIONI DI VENDITA DI FARMACI ANTIALZHEIMER

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66 Sebbene attualmente non siano disponibili farmaci curativi ma solo sintomatici l avvento della Genomica e della Proteomica permetterà di capire meglio la natura e l evoluzione di questa malattia con la speranza di individuare potenziali farmaci atti a curare il Morbo di Alzheimer.

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