ALLA RICERCA DELL APPROPRIATEZZA NELLA DIAGNOSTICA DELLE DIARREE AD EZIOLOGIA INFETTIVA

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1 Roma 20 novembre 2013 ACO S. Filippo Neri Le giornate laziali dell Appropriatezza in Medicina di Laboratorio dott.ssa Mirella Tronci; dott.ssa Sandra Natili (A.O. S. Camillo Forlanini ALLA RICERCA DELL APPROPRIATEZZA NELLA DIAGNOSTICA DELLE DIARREE AD EZIOLOGIA INFETTIVA

2 Agenda Le gastroenteriti acute: aspetti clinici ed eziologici Flow chart orientative Risultati del questionario sulla diagnostica delle gastroenteriti nel Lazio Alla ricerca dell appropriatezza Percorsi diagnostici attuali Nuove possibilità diagnostiche: un esperienza preliminare

3 Gastroenteriti Acute (GA) Le Gastroenteriti Acute (GA) ad eziologia infettiva costituiscono un rilevante problema di sanità pubblica a livello mondiale (Bern et al., 1992; Kosek et al., 2003); sono causate da diversi agenti patogeni trasmessi da alimenti, acqua, ambiente o attraverso il contatto diretto persona-persona; la trasmissione alimentare è la via che pone i problemi di sanità pubblica più seri (in termini economici e di impatto sulla fiducia dei consumatori) (Guerrant et al., 1990); una parte rilevante delle GA trasmesse attraverso gli alimenti sono zoonosi (tossinfezioni alimentari) ; da Rapporti ISTSAN 12/38

4 Gastroenteriti Acute (GA) L impatto sanitario delle GA sulla salute pubblica è notevolmente sottostimato; nei Paesi europei la mortalità associata è estremamente bassa, la morbilità è piuttosto elevata e le conseguenze a medio e lungo termine possono essere rilevanti (sindrome di Guillain-Barrè in caso di campilobatteriosi, sindrome emolitico uremica in caso di E. coli VTEC); i costi sanitari diretti e indiretti che le GA causano sono sottostimati ma rilevanti, per esempio in Irlanda, a fronte di una incidenza stimata delle GA di 53,2/ si è stimato un costo di 135 milioni di euro/anno; da Rapporti ISTSAN 12/38

5 Gastroenteriti Acute (GA) Nei Paesi industrializzati le GA hanno una incidenza compresa tra 1,2 e 1,9 episodi/persona/anno, più elevata nei bambini al di sotto dei 3 anni (2,5 episodi/persona/anno) e con un picco stagionale in inverno (Norovirus, Rotavirus); nei Paesi in via di sviluppo il tasso di infezioni può raggiungere e superare nei bambini i 10 episodi/persona/anno; meno del 10% dei pazienti con diarrea si rivolge a un medico: di questi il 7% circa viene ricoverato in ospedale; i decessi associati a casi di diarrea nel mondo sono più di tre milioni all anno, nei Paesi del terzo mondo in prevalenza nei bambini; nei Paesi industrializzati la mortalità è ridotta ed oltre la metà dei decessi riguarda persone con più di 70 anni di età.

6 Gastroenteriti Acute (GA) Stimare l incidenza delle GA è estremamente complicato a causa della sottonotifica della sindrome, della difficoltà della diagnosi e dell associazione con fattori di rischio; in Italia gli attuali sistemi di sorveglianza delle malattie infettive hanno dimostrato notevoli limiti nel fornire informazioni attendibili; i Sistemi di Sorveglianza di Laboratorio per le Diarree Infettive (DGR 4259 Regione Lazio del 4 agosto 1998), e il sistema Enter-Net sono attualmente quelli in grado di fornire le indicazioni più attendibili. da Rapporti ISTSAN 12/38

7 Gastroenteriti Acute (GA) L impatto delle GA sulla salute pubblica in Italia è sottostimato (Scavia et al., 2009). Questo problema può essere attribuito a diversi fattori: 1. la maggior parte dei casi di GA si manifesta con una forma clinica lieve che non motiva il malato a rivolgersi ad un medico; 2. non sempre è prescritto un esame coprologico o si raggiunge una diagnosi definitiva; 3. le capacità diagnostiche e i protocolli utilizzati nei vari laboratori non sono uniformi; 4. la notifica da parte delle strutture sanitarie è, in generale, fortemente disattesa.

8 Definizione di gastroenterite e aspetti clinici La definizione di gastroenterite è basata sulla sintomatologia clinica; diversi studi hanno cercato di raccogliere la definizione di caso più efficace; riguardo le gastroenteriti infettive è essenziale escludere dalla definizione di caso tutti i soggetti che manifestano diarrea di altra origine (sindrome del colon irritabile, morbo di Crohn, colite ulcerativa o altre forme croniche che possono causare diarrea) oppure causata da assunzione di farmaci, alcolici o altre sostanze attive sul tratto gastrointestinale

9 Definizione di gastroenterite e aspetti clinici Una definizione comunemente accettata è tre o più scariche al giorno di feci non formate/liquide o aumento della frequenza delle evacuazioni giornaliere (con emissione di feci non formate) rispetto alle normali abitudini del soggetto. Associato alla diarrea un altro sintomo considerato caratteristico è il vomito e in generale viene considerato indice di gastroenterite infettiva in associazione o meno con la diarrea.

10 Definizione di gastroenterite e aspetti clinici Considerando la durata dei sintomi si può classificare in gastroenterite acuta la forma che si presenta con diarrea per una durata <14 giorni, gastroenterite persistente se la diarrea dura oltre 14 giorni e forme croniche se la diarrea persiste oltre 1 mese. Le manifestazioni cliniche variano da forme lievi o asintomatiche a forme gravi con interessamento sistemico. Le conseguenze sulle normali attività del paziente sono direttamente proporzionali alla gravità della malattia. In caso di diarrea lieve o forme asintomatiche il grado di impedimento è minimo o assente; diarrea moderata può causare difficoltà mentre forme severe (diarrea grave o emorragica, febbre, ecc.) possono causare un grave impedimento (pazienti ricoverati).

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12 Principali agenti patogeni causa di gastroenterite Virus Batteri Parassiti Norovirus Astrovirus Rotavirus Adenovirus Salmonella spp. Campylobacter spp. E. coli produttori di verocitotossina E. coli O157 E. coli enteroinvasivi E. coli enterotossigenici E. coli enteropatogeni E. coli enteroaggregativi Vibrio spp. Aeromonas spp. Yersinia spp. Bacillus cereus Clostridium perfrigens S.aureus enterotossigenico Listeria monocytogenes Shigella spp. Cryptosporidium Microsporidi Giardia Cyclospora cajetanensis Entamoeba histolytica

13 Meccanismi patogenetici I meccanismi patogenetici possono essere causati dall ingestione di alimenti contaminati da: Tossine preformate negli alimenti S. aureus enterotossico, Bacillus cereus. Il tempo di incubazione è di poche ore, con una sintomatologia prevalente di nausea e vomito. Microrganismi che si moltiplicano a livello dell intestino tenue con/senza produzione di tossine C. perfringens, ETEC, vibrioni, virus enterici, Cryptosporidium, Cyclospora. Possono provocare diarrea secretoria, prevalentemente acquosa, assenza di febbre; prevalente è il vomito in caso di Norovirus. Microrganismi che si moltiplicano a livello dell intestino tenue e/o del colon con/senza produzione di tossine e invasione della mucosa Salmonella, Campylobacter, Shigella, STEC, C. difficile, E. histolytica, Yersinia enterocolitica. Possono provocare diarrea infiammatoria con presenza di muco, sangue, leucociti, dolore addominale.

14 Esami coprologici: quando La maggior parte dei casi di diarrea acuta è autolimitante (diarrea lieve o moderata di durata in genere non superiore a 3-5 giorni) e non necessita di accertamenti diagnostici microbiologici. Gli esami coprologici sono invece raccomandati in presenza di elementi di rilievo che un accurato esame clinico del paziente con sospetta diarrea infettiva permette di raccogliere.

15 Esami coprologici: quando Dati clinico-anamnestici diarrea acuta severa, specie in presenza di ipertermia significativa (> 38,5 C); diarrea acuta protratta (> 5 giorni) o persistente; diarrea con presenza di sangue nelle feci; diarrea accompagnata da dolore addominale intenso e ipertermia; diarrea in paziente ricoverato in ospedale o dimesso di recente; diarrea in paziente in trattamento chemioantibotico; diarrea in paziente proveniente da aree endemiche per patologie gastroenteriche; diarrea associata a probabile evento epidemico. Fattori di rischio individuali età avanzata; deficit immunitari congeniti/acquisiti.

16 Esami coprologici: quali Esami convenzionali che vengono eseguiti: Salmonella, Shigella, Campylobacter e E.coli o157: coltura selettiva + identificazione biochimica/maldi- Tof + (identificazione sierologica). C. difficile: GDH + Tossina A/B. Rotavirus: Test immunocromatografico; EIA. Norovirus: Test immunoenzimatico;eia; PCR Parassiti: Microscopia; EIA.

18 Diarrea di origine infettiva: percorsi AMCLI

22 Questionario 2013 inviato ai laboratori del Lazio Gruppo AdAMeL: AIPaCMeM AMCLI SIBioC SIMeL

23 Clostridium difficile 15/17 effettua diagnostica, 4 M.V / 11 P.C. Distribuzione campioni: 3617 M.V / 3251 P.C. Su richiesta clinico, tranne uno (d.p.ric.>3gg) Test screening prevalente EIAxTCdA e/o TCdB altri test non uso omogeneo Test conferma, pochi effettuano e uso non omogeneo

24 Virus gastroenterici 11/17 effettua diagnostica: 4 M.V / 7 P.C Distribuzione campioni interni: 327 M.V /3430 P.C.* Distribuzione campioni esterni 91 M.V / 568 P.C. Ricerca Norovirus effettuata solo da 2 M.V. e 1 P.C Test più usato EIA.

25 Parassiti gastrointestinali 17/17 effettua diagnostica: 4 M.V / 13 P.C; Distribuzione campioni interni: 2119 M.V / 3561 P.C. Distribuzione campioni esterni: 7251 M.V / 7258 P.C. Ricerca Giardia effettuata da 4 M.V. e 12 P.C, seguita in pari misura da Entamoeba histolytica e Criptosporidium. Test più usato: esame microscopico a fresco o con colorazione

26 Batteri causa di gastroenteriti 17/17 effettua diagnosi: 4 M.V / 13 P.C Distribuzione campioni interni: 6110 M.V / P.C. Distribuzione campioni esterni: 2739 M.V / P.C. Ricerca Salmonella-Shigella effettuata da 4 M.V. e 13 P.C, Campylobacter da 4 M.V. e 10 P.C ; in misura ridotta ricerca Vibrio, Yersinia, E.coli Test più usato esame colturale e raramente la tipizzazione sierologica

28 Alla ricerca dell appropriatezza nella diagnosi delle diarree ad eziologia infettiva

29 DEFINIZIONE DI APPROPRIATEZZA Grado in cui la conoscenza e le tecniche disponibili sono usate, bene o male, nel trattamento delle malattie e nel raggiungimento della salute Donabedian (1973) da Beppe Carugo: Accademia di Qualitologia

30 APPROPRIATEZZA VUOL DIRE DAL FARE BENE LE COSE AL FARE BENE LE COSE GIUSTE ( fare la cosa giusta, in modo giusto, al momento giusto, al paziente giusto) da Beppe Carugo: Accademia di Qualitologia

31 COSA INDICA IL TERMINE APPROPRIATEZZA La parola APPROPRIATEZZA non esiste nei dizionari, nemmeno nei più recenti SI TRATTA INFATTI DI UN NEOLOGISMO Esiste invece il termine APPROPRIATO (participio passato del verbo appropriare) che secondo il vocabolario significa: ADATTO, CONVENIENTE, CALZANTE da Beppe Carugo: Accademia di Qualitologia

32 LE DIMENSIONI DELL APPROPRIATEZZA CLINICO-DIAGNOSTICA = si riferisce alla fase decisionale e quindi alla QUALITA PROFESSIONALE: il suo sinonimo è PERTINENZA ed indica la prestazione di efficacia riconosciuta in base alle evidenze scientifiche ed indicata per il problema del paziente individuale oppure del gruppo di pazienti con una data patologia (DM 229/99) ORGANIZZATIVA = si riferisce all ASPETTO ORGANIZZATIVO della QUALITA ed indica il livello di erogazione della prestazione, che può essere quello meno costoso (consolidamento) oppure più gradito all utente da Beppe Carugo: Accademia di Qualitologia

33 PROFESSIONALE INTERVENTO GIUSTO AL PAZIENTE GIUSTO AL MOMENTO GIUSTO E PER LA GIUSTA DURATA APPROPRIATEZZA ORGANIZZATIVA NEL POSTO GIUSTO DAL PROFESSIONISTA GIUSTO da Beppe Carugo: Accademia di Qualitologia

34 L'APPROPRIATEZZA DIAGNOSTICA E appropriato il test che fornisce una risposta al problema clinico e che mette in grado il professionista di prendere una DECISIONE oppure di intraprendere una AZIONE* Esiste quindi un rapporto molto stretto fra appropriatezza, EBM e LG da una parte ed efficacia clinica dall altra, misurata in termini di outcome Nessun test è quindi appropriato A PRIORI da Beppe Carugo: Accademia di Qualitologia * DEFINIZIONE DI APPROPRIATEZZA - Desmond e Burke

35 L Appropriatezza non va intesa come assenza di errori e di spreco di risorse BENSI COME.. Decisione di efficacia clinica ed economica del test richiesto Esiste il rischio concreto, in un mondo di risorse finite, di dare ad alcuni il superfluo, privando altri del necessario da Beppe Carugo: Accademia di Qualitologia

37 Flow chart Salmonella

38 Flow chart Campylobacter

39 Flow chart E.coli

40 Flow chart Cl. difficile

41 Protocollo minimo

42 Protocollo Laboratorio 2 livello

43 Protocollo Laboratorio 3 livello

45 La nostra esperienza 150 campioni (207 richieste) di feci diarroiche raccolti nel periodo luglio-ottobre Campioni pervenuti al Laboratorio di Microbiologia e Virologia, processati con i metodi classici secondo la richiesta del medico, che non necessariamente richiedeva esame per i patogeni gastrointestinali compresi nel pannello disponibile su xtag GPP. I campioni di feci sono stati congelati entro 2 ore dall arrivo, dopo aver espletato le analisi richieste.

46 Lavoro preliminare Pretrattamento seguendo le indicazioni della ditta produttrice; aggiunta del controllo interno (E.coli fago MS2); estrazione con easymag della Biomerieux (200µl di supernatante); multiplex RT-PCR; ibridazione su; lettura e analisi dei dati.

47 PRE-TRATTAMENTO MAGPIX xmap Technology uses LEDs and CCD (camera)

48 Risultati n. Es.richiesto xtag GPP Diagnostica classica 38 Parassitologico 1 E.histolytica-6 Giardia 7 E.histolytica/dispar 5 Giardia 66 C.difficile 11 C.difficile + tox A/B 11 C.difficile tox + 7 pos Genexpert 29 Sangue occulto 1 C.difficile, 1 Norovirus, 1 Campylobacter Rotavirus Coprocolture 3 Salmonella,1 Shigella, 2 Giardia, 1 Campylobacter 4 Salmonella, 8 SA/SH 3 Campylobacter Es.chimico/fisico 1 Norovirus Leucociti, HPSA, Sorveglianza

49 Conclusioni In sintesi, a condizione che si attui un ottimale trasporto del campione al laboratorio, si può avere un risultato, dal campionamento alla identificazione, entro 6-7 ore. Nella diagnostica delle infezioni gastroenteriche questo test ha sicuramente il potenziale per : ridurre il tempo per la prima identificazione di un agente patogeno influenzare l inizio di trattamenti specifici e procedure mirate a limitare il pericolo di diffusione in ospedale. ridurre il numero di falsi negativi dovuti a richieste diagnostiche mancanti evitare inutili isolamenti (significativo fattore economico )

50 xtag Workflow Tool Software che permette di eseguire un analisi economica del workflow adottato dai singoli laboratori di microbiologia e virologia per la diagnostica delle gastroenteriti. Questo software permette inoltre di eseguire una comparazione tra i costi sostenuti dall ospedale utilizzando le metodiche di routine oppure introducendo il sistema multiplex xtag GPP.

51 Come funziona? 1 Si tratta di un file di excel, quindi il primo step consiste nell aprire il file e abilitare le macro 2 Inserire il nome e il numero totale di campioni (feci)/anno

52 Come funziona? 3 Inserire il volume di campioni/anno effettuati per singolo patogeno e anche il test primario utilizzato Inserire la % di positivi

53 Come funziona? 4 Lo step successivo consiste nell inserire i dati relativi alle analisi batteriologiche: quanti e quali terreni vengono preparati? Se si ottengono dei positivi come si procede? Il laboratorio manda anche dei campioni all esterno per l analisi? 5 Considerare quindi i costi relativi al personale impiegato nei diversi step: ricezione e processamento del campione, preparazione dei terreni, esecuzione del test

54 6 Come funziona? L ultimo step richiede di inserire le informazioni relative all utilizzo del sistema multiplex xtag GPP. Specificare la frequenza di utilizzo, la riduzione del numero di campioni testati per paziente, i costi relativi alla metodica, per quali patogeni si utilizza

55 Risultati Al termine, il SW genera automaticamente un file Power Point che include tutte le informazioni inserite e contemporaneamente esegue una comparazione tra i costi sostenuti dal laboratorio con i sistemi di routine e il kit xtag GPP. DECISIONE PONDERATA APPROPRIATA AL CONTESTO!!!

56 RINGRAZIAMENTI alla dott.ssa Sandra Natili alla dott.ssa Roberta Sperning ai tecnici del Laboratorio di Microbiologia e Virologia a Beppe Carugo ed alla sua Accademia alla ditta Diametra a tutti voi