LA VACCINAZIONE ANTINFUENZALE E ANTIPNEUMOCOCCICA

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1 "La gestione dell'ambulatorio di Medicina generale" Sede FIMMG Palermo 02/12/2015 LA VACCINAZIONE ANTINFUENZALE E ANTIPNEUMOCOCCICA 2015/2016 Dr. Francesco Cirrito - Consigliere FIMMG CA Palermo 1

2 INFLUENZA UN SERIO PROBLEMA PER LA SANITA PUBBLICA E rilevante fonte di costi diretti e indiretti per l attuazione delle misure di controllo, la gestione dei casi e delle complicanze E tra le poche malattie infettive che si sperimenta più volte nel corso della vita indipendentemente dallo stile di vita, dall età e dal luogo in cui vive. Si presenta con epidemie annuali durante la stagione invernale. Casi severi e complicanze sono più frequenti nei soggetti sopra i 65 anni di età e con condizioni di rischio, come malattie croniche quali diabete, malattie immunitarie o cardiovascolari e respiratorie croniche. Alcuni studi hanno messo in evidenza un aumentato rischio di malattia grave nei bambini molto piccoli e nelle donne incinte, ma casi gravi di influenza si possono verificare anche in persone sane. 2

3 INFLUENZA: ELEVATA MORBOSITA E MORTALITA Centro Europeo per il controllo delle Malattie (ECDC) decessi/anno Sindromi simil influenzali (Influenza-like-illness, ILI) Rilevate attraverso la rete di medici sentinella, Influnet attiva dal 1999, stima che le ILI interessano ogni anno tra il 4 ed il 12% della popolazione italiana, a seconda delle caratteristiche del virus influenzale circolante. Percentuale decessi 10% 90% Decessi > 65 anni Decessi < 65 anni 3

4 SORVEGLIANZA EPIDEMIOLOGICA IN ITALIA È coordinata dal CNESP Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute dell ISS in collaborazione con: 1. Il Centro Interuniversitario per la Ricerca sull Influenza (CIRI) di Genova 2. Il contributo dei medici di medicina generale e pediatri di libera scelta 3. I referenti presso le Asl e gli Assessorati delle Regioni. 4. I laboratori universitari di riferimento Tutti questi costituiscono la cosidetta rete INFLUNET Ha rilevato dai darti che il picco epidemico si è avuto in IV settimana del 2015 con incidenza di 10,9 casi per assistiti, e il periodo epidemico (incidenza > a 2 casi per assistiti) ha avuto una durata di 14 settimane L incidenza cumulativa è stata di 108 casi per assistiti (medio/alta) considerati i 99 casi per assistiti nella stagione e nelle due fasce di età pediatrica è stata di 260 casi per assistiti nella fascia di età 0-4 anni e 178 casi nella fascia di età 5-14 anni. Ha mostrato una diminuzione all aumentare dell età, e ha raggiunto il valore minimo negli anziani (99 casi per assistiti tra gli individui di età tra 15 e 4 64 anni, e 47 casi tra quelli di età pari o superiore a 65 anni).

5 SORVEGLIANZA EPIDEMIOLOGICA IN ITALIA Dalla stagione 2009/10 è attivo in Italia il monitoraggio delle forme gravi e complicate (introdotto con Circolare 19/11/2009 del MDS) secondo il quale le Regioni e Province autonome sono tenute a segnalare al Ministero e all ISS i casi gravi e complicati di influenza, le cui condizioni prevedano il ricovero in UTI e/o, il ricorso alla terapia in ECMO. Stagione pandemica 2009/10: 592 casi gravi e 204 decessi Stagione pandemica 2010/11: 421 casi e 162 decessi Stagione pandemica 2014/15: 485 casi gravi e 160 decessi Nella stagione 2014/15 il 78% dei casi gravi ed il 91% dei decessi segnalati al sistema presentava almeno una patologia cronica preesistente per la quale la vaccinazione antinfluenzale viene raccomandata ma solo il 7,6% dei casi gravi segnalati al sistema era vaccinato. Undici donne erano in gravidanza al momento della segnalazione, una di queste è deceduta, nessuna si era vaccinata. 5

6 È coordinata dal NIC - Centro Nazionale OMS per l Influenza dell Istituto Superiore di Sanità (Dipartimento di Malattie Infettive) e viene svolta in collaborazione con: Una rete di 14 laboratori di riferimento regionale, la Rete Influnet (il sistema nazionale di sorveglianza epidemiologica e virologica dell influenza) Tutti i dati vengono periodicamente validati dal NIC attraverso lo svolgimento di controlli di qualità (QCA). In periodo interpandemico, le attività di monitoraggio virologico sono prioritariamente finalizzate alla caratterizzazione dei virus circolanti nel periodo invernale e alla valutazione del grado di omologia antigenica tra ceppi epidemici e vaccinali, e questi studi permettono l aggiornamento annuale della composizione vaccinale. In situazione di emergenza pandemica, la rete Influnet può avvalersi della collaborazione di 7 ulteriori laboratori, coinvolti prevalentemente nella gestione delle forme gravi e/o pandemiche. 6

7 Nel corso della stagione 2014/15 il primo virus influenzale della stagione è stato identificato nella settimana 41/2014. Il virus di tipo A - sottotipo H1N1pdm09, è stato isolato presso l Università degli studi di Palermo, da un campione clinico prelevato da paziente ricoverato, non vaccinato, che mostrava sintomi influenzali. Successivamente, la circolazione dei virus influenzali ha subito un graduale incremento, raggiungendo il picco più elevato tra la 3a e la 6a settimana del 2015 in corrispondenza del periodo di massima incidenza e il picco più elevato (50%) nella 4a settimana. Anche quest anno si è avuta la contemporanea circolazione di ceppi di tipo A e di tipo B, sebbene i virus di tipo A siano risultati dominanti (84%) rispetto ai virus di tipo B (16%). Nell ambito del tipo A, sono stati prevalentemente isolati e/o identificati virus appartenenti al sottotipo H1N1pdm09 (52%) rispetto ai ceppi H3N2 (41%). Il restante 7% dei ceppi di tipo A non è stato sottotipizzato. 7

8 Obiettivi della campagna vaccinale stagionale contro l influenza Riduzione del rischio individuale di malattia, ospedalizzazione e morte Riduzione dei costi sociali connessi con morbosità e mortalità L OMS e il Piano nazionale prevenzione vaccinale (PNPV) riportano, tra gli obiettivi di copertura per la vaccinazione antinfluenzale: -- il 75% come obiettivo minimo perseguibile -- il 95% come obiettivo ottimale negli ultrasessantacinquenni e nei gruppi a rischio ovvero le persone di tutte le età con alcune patologie di base che aumentano il rischio di complicanze in corso di influenza. 8

9 RACCOMANDAZIONI IMPIEGO VACCINI ANTINFLUENZALI 2015/16 Il vaccino antinfluenzale è indicato per tutti i soggetti che desiderano evitare la malattia influenzale e che non abbiano specifiche controindicazioni In accordo con gli obiettivi del PSN e con il perseguimento degli obiettivi specifici del programma di immunizzazione contro l'influenza, viene offerta attivamente e gratuitamente ai soggetti che per le loro condizioni personali corrano un maggior rischio di andare incontro a complicanze nel caso contraggano l'influenza. Periodo di vaccinazione antinfluenzale: autunnale, quet anno a partire dai primi di novembre e fino a fine dicembre; per i MMG e i PLS è previsto che il vaccino venga distribuito dapprima presso i Centri vaccinali della Provincia, e da qui ritirati dai MMG o consegnati a domicilio presso lo studio del MMG, per chi ne avesse fatto richiesta 9

10 RACCOMANDAZIONI IMPIEGO VACCINI ANTINFLUENZALI 2015/16 La vaccinazione dei bambini sani di età tra 6 mesi e 24 mesi (o fino a 5 anni) contro l influenza stagionale è un argomento oggetto di discussione per la mancanza di studi clinici controllati di efficacia, inoltre i dati disponibili da nazioni nelle quali è praticata non permettono di valutare l impatto di tale intervento, e ulteriori studi sono necessari. Pertanto oggi non si ritiene necessario vaccinare gratuitamente per l influenza stagionale i bambini che non hanno fattori individuali di rischio. Per tutti i soggetti della popolazione generale che decidano di vaccinarsi contro l influenza stagionale, per varie motivazioni (timore della malattia, viaggi, lavoro, etc.), il vaccino stagionale è disponibile presso le farmacie. ATTENZIONE: la protezione indotta dal vaccino comincia due settimane dopo l inoculazione e perdura per un periodo di sei-otto mesi, poi tende a declinare, e per tale motivo, e perché possono cambiare i ceppi in circolazione, è necessario sottoporsi a vaccinazione antinfluenzale all inizio di ogni nuova stagione influenzale. 10

11 CATEGORIE RACCOMANDATE PER VACCINAZIONI ANTINFLUENZALI 2015/16 11

12 VACCINI ANTINFLUENZALI DISPONIBILI Attualmente in Italia sono disponibili: -- Vaccini antinfluenzali trivalenti (TIV) che contengono 2 virus di tipo A (H1N1 e H3N2) e un virus di tipo B -- Un vaccino quadrivalente che contiene 2 virus di tipo A (H1N1 e H3N2) e 2 virus di tipo B. L efficacia del vaccino dipende soprattutto dal match esistente fra i virus in esso contenuti e quelli circolanti e per tale motivo l OMS indica ogni anno la composizione del vaccino basandosi sulle informazioni sui ceppi virali circolanti e sull andamento delle ILI raccolti dal Global Influenza Surveillance Network dell'oms, con la collaborazione dei National Influenza Centres (NIC), afferenti alla rete internazionale dell OMS composta da oltre 140 laboratori. L OMS ha indicato che la composizione del vaccino per l'emisfero settentrionale nella stagione 2015/2016 sia la seguente: - antigene analogo ceppo A/California/7/2009 (H1N1)pdm09; - antigene analogo ceppo A/Switzerland/ /2013 (H3N2) (NEW) - antigene analogo ceppo B/Phuket/3073/2013 (lineaggiob/yamagata) (NEW) 12

13 TIPI DI VACCINI ANTINFLUENZALI DISPONIBILI Vaccini disponibili per la campagna vaccinale antinfluenzale dell adulto: 1 - Vaccino adiuvato con MF59 autorizzato per l immunizzazione dei soggetti di età 64 anni - raccomandato per età >75 anni secondo evidenze - (gli adiuvanti potenziano la risposta immunitaria alla vaccinazione e per questo trovano particolare indicazione per l immunizzazione dei soggetti anziani e di quelli poco rispondenti), nome commerciale FLUAD 2 - Vaccino split intradermico 15 μg da adoperare 60 anni (sfrutta particolari meccanismi immunitari che si attivano nel derma e potenziano la risposta immunitaria nei pauci-rispondenti a somministrazione intramuscolare),nome commerciale INTANZA Vaccino split (meno reattogeni indicati per l immunizzazione della popolazione fino a 18 anni e di adulti con anamnesi positiva a episodi reattivi a precedenti vaccinazioni), nome commerciale VAXIGRIP (sostituisce INTANZA9) 4 - Vaccino split tetravalente (in genere meno reattogeno, quadrivalente indicato per l immunizzazione adulti e bambini dai 3 anni di età, per la prevenzione della influenza causata dai 2 sottotipi di virus A e 2 di tipo B),nome commerciale FLUARIX 5 -Vaccino a sub unità (contenente virus influenzali frammentati), nome commerciale INFLUVAC S 13

14 LA VACCINAZIONE ANTIPNEUMOCOCCICA VACCINI ANTIPNEUMOCOCCICI DISPONIBILI Attualmente sono a disposizione due tipologie di vaccino: - Polisaccaridico (PNEUMOVAX, PNEUMO 23) - Coniugato (PREVENAR 13) Il vaccino polisaccaridico PNEUMO 23 valente, contiene 23 sierotipi, non dà memoria immunologica, stimola unicamente la differenzizazione dei Linfociti B in plasmacellule con produzione di anticorpi, che col tempo tendono a perdere di efficacia, rendendo necessaria la rivaccinazione, non effetto booster. (ipotesi di rivaccinazione a 10 anni non raccomandato di routine - in pazienti con asplenia chirurgica o funzionale o nefropatia cronica consigliata a 5 anni - il CDC raccomanda tale rivaccinazione di richiamo per gli ultrasessantacinquenni che alla prima somministrazione avevano meno di 65 anni, e nei soggetti ad altissimo rischio sindrome nefrosica richiami raccomandati con frequenza anche maggiore. Pubblicazione CDC Il vaccino coniugato PREVENAR contiene 13 sierotipi (gli Antigeni sono coniugatiall anatossina difterica), stimola i linfociti T e B, con produzione di Anticorpi ed effetto memoria, con effetto Booster legato alla vaccinazione. Non richiede richiamo, si pratica una sola dose. 14

15 LA VACCINAZIONE ANTIPNEUMOCOCCICA STRATEGIE DI VACCINAZIONE ANTIPNEUMOCOCCICA La Regione Sicilia ha proposto di vaccinare a partire dalla coorte dei nati nel 1950 con una strategia combinata nell uso dei due vaccini in 3 punti: 1. Soggetti mai vaccinati per vaccinazione antipneumococcica (Soggetti Naive): Somministrare prima il vaccino coniugato PREVENAR 13, e dopo almeno 3 mesi, meglio 6 per < reazioni locali in sede inoculo, somministrare una dose di vaccino polisaccaridico PNEUMOVAX o PNEUMO23 che deve essere intramuscolare nel deltoide; essendo una vaccinazione che può essere praticata in ogni periodo dell anno i pazienti vaccinati con Prevenar 13 potranno essere inviati presso i Centri di Vaccinazione della ASP per praticare, con richiesta del MMG riportante la data di vaccinazione col Prevenar 13, la vaccinazione con lo PNEUMOVAX e completare la serie vaccinale, infatti non sarà più necessario infatti praticare successivamente altre dosi di vaccino antipneumococcico. 2. Soggetti che abbiano già praticato l anno precedente vaccinazione con vaccino coniugato PREVENAR 13 : Ma non ancora vaccinati nel corso dell anno con vaccino polisaccaridico PNEUMOVAX, e che comunque non abbiano mai praticato il vaccino polisaccaridico in passato, potranno praticare una sola dose di PNEUMOVAX, concludendo in tal modo il ciclo vaccinale perl antipneumococcico. 3. Soggetti che già in passato avevano praticato almeno una dose di vaccino polisaccaridico PNEUMO23 O PNEUMOVAX: Praticare una sola dose di vaccino Coniugato PREVENAR 13, ed anche in questo caso dovremo ritenere conclusa la vaccinazione antipneumococcica, non essendo necessari in futuro altri richiami. 15

16 LA VACCINAZIONE ANTIPNEUMOCOCCICA VACCINAZIONE ANTIPNEUMOCOCCICA: CHI VACCINARE A. Assistiti 65enni tutti, sani e a rischio (coorte del 1950). B. Soggetti affetti da patologie a rischio con età > 18 anni, come indicato nella tabella 1 riportata nella Nota Circolare Assessoriale del 30 Aprile 2014 (diapositiva a lato) Se vi sono pazienti delle coorti precedenti (1949, 1948 ecc) affetti da patologie a rischio che per motivi vari non sono ancora vaccinati, sono vaccinabili, eventualmente, in caso di carenza di vaccino, avviandoli successivamente ai Centri di Vaccinazione delle ASP. 16

17 DOSAGGIO E MODALITÀ SOMMINISTRAZIONE 17

18 DOSAGGIO E MODALITÀ SOMMINISTRAZIONE Una sola dose di vaccino antinfluenzale è sufficiente per i soggetti di tutte le età, con esclusione dell età infantile: per i bambini al di sotto dei 9 anni di età, mai vaccinati in precedenza, si raccomandano due dosi di vaccino antinfluenzale stagionale, da somministrare a distanza di almeno quattro settimane. Il vaccino antinfluenzale, con l eccezione del trivalente intradermico, va somministrato per via intramuscolare ed è raccomandata l inoculazione nel muscolo deltoide per tutti i soggetti di età superiore a 2 anni; nei bambini fino ai 2 anni e nei lattanti la sede raccomandata è la faccia antero-laterale della coscia. Il vaccino influenzale trivalente intradermico INTANZA 15 è preconfezionato in siringa speciale per inoculazione intradermica, il sito di somministrazione raccomandato è sempre la regione del deltoide ed è indicato nella profilassi dell influenza negli adulti 60 18

19 CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI Il vaccino antinfluenzale NON deve essere somministrato a A. Lattanti < 6 mesi (per mancanza di studi clinici controllati che dimostrino l innocuità del vaccino in tali fasce d età). B. Soggetti che abbiano manifestato reazione allergica dopo la somministrazione di una precedente dose o una reazione allergica grave (anafilassi) a un componente del vaccino. C. Una malattia acuta di media o grave entità, con o senza febbre, costituisce una controindicazione temporanea alla vaccinazione, che va rimandata a guarigione avvenuta. D. Un anamnesi positiva per sindrome di Guillain-Barrè insorta entro 6 settimane dalla somministrazione di una precedente dose di vaccino antinfluenzale è controindicazione alla vaccinazione, mentre una sindrome di Guillain Barré non correlata a vaccinazione antinfluenzale e insorta da più di un anno è motivo di precauzione. I vantaggi della vaccinazione antinfluenzale giustificano la somministrazione del vaccino annuale nei soggetti ad alto rischio di complicanze gravi dalla malattia 19

20 FALSE CONTROINDICAZIONI SOMMINISTRAZIONE Allergia alle proteine dell uovo, con manifestazioni non anafilattiche. Malattie acute di lieve entità e Allattamento Infezione da HIV e altre immunodeficienze congenite o acquisite: L'immunodepressione non è controindicazione al vaccino ma potrebbe non evocare adeguata risposta immune, e una seconda dose non migliora la risposta anticorpale in modo sostanziale. SOMMINISTRAZIONE SIMULTANEA DI PIÙ VACCINI Il vaccino antinfluenzale non interferisce con la risposta immune ad altri vaccini inattivati o vivi attenuati e i soggetti che ne necessitano possono ricevere, se necessario, il vaccino antinfluenzale contemporaneamente ad altri vaccini, in sedi corporee e con siringhe diverse. CONSERVAZIONE DEI VACCINI Il vaccino antinfluenzale deve essere conservato a temperature comprese tra +2 C e + 8 C, non deve essere congelato, va mantenuta la catena del freddo nel trasporto I vaccini inattivati contro l influenza, se conservati a una temperatura corretta, tra 2 e 8 C, rimangono stabili per almeno un anno. 20

21 REAZIONI INDESIDERATE AL VACCINO Gli effetti collaterali comuni dopo somministrazione di vaccino antinfluenzale consistono in: 1. Reazioni locali: dolore, eritema, gonfiore nel sito di iniezione. 2. Reazioni sistemiche comuni: includono malessere generale, febbre, mialgie, con esordio da 6 a 12 ore da somministrazione vaccino e durata di 1 o 2 giorni. Sono stati riferiti, in correlazione temporale con la vaccinazione antinfluenzale, eventi rari quali: trombocitopenia, nevralgie, parestesie, disordini neurologici e reazioni allergiche gravi, ma la correlazione causale tra la somministrazione di vaccino antinfluenzale e tali eventi avversi non è stata dimostrata. In particolare, non è stata dimostrata l associazione tra vaccinazione e sindrome di Guillain Barrè, mentre allo stato attuale ci sono evidenze di una correlazione tra sindrome di Guillain Barrè e diverse malattie infettive, inclusa l influenza. La identificazione di eventi avversi osservati in soggetti vaccinati è da segnalare nell ambito del corrente sistema di farmacovigilanza 21

22 LE REAZIONI ANAFILATTICHE SONO RARISSIME Per chi vaccina, è bene che si doti di quei presidi utili in caso di reazioni avverse, rarissime e che non vanno al contrario ingigantite. Secondo uno studio, promosso dai CDC degli Stati Uniti, ribattuto dal notiziario «AIFA Pillole dal Mondo n. 868» del 21/10/2015, la vaccinazione scatena molto raramente l anafilassi, una reazione allergica potenzialmente molto grave. Sono stati identificati 33 casi confermati di anafilassi innescata dalla vaccinazione, che si sono verificati a seguito della somministrazione di dosi di vaccino, non si sono verificati decessi e solo 1 dei pazienti in cui si è verificata l anafilassi (corrispondente a circa il 3% dei casi confermati) è stato ricoverato in ospedale: il tasso di anafilassi è stato pari a 1.31 (95% CI, 0,90-1,84) casi per milione di dosi. I presidi restano indicati principalmente per tutelarsi da un punto di vista medico-legale: Pallone Ambu, Adrenalina, Cortisone, Antistaminici e quant altro possa essere necessario 22

23 UN ULTIMA NOVITA LA VACCINAZIONE HERPES ZOSTER 23

24 LA VACCINAZIONE HERPES ZOSTER La Regione Siciliana a Giugno 2015 ha rinnovato il Calendario Vaccinale per la vita aggiungendo l offerta gratuita della vaccinazione anti Herpes Zoster con un vaccino vivo e attenuato (Zostavax). per 24

25 LA VACCINAZIONE HERPES ZOSTER La Vaccinazione è indicata per i soggetti a rischio sopra i 50 anni di età e per TUTTI i soggetti appartenenti alla decade anni di età. Sono considerate ad elevato rischio e di conseguenza si raccomanda l adeguata immunizzazione dei soggetti suscettibili over 50 aa che presentano: Leucemia linfatica acuta in remissione, a distanza di almeno 3 mesi dall ultimo ciclo di chemioterapia e con parametri immunologici compatibili Insufficienza renale cronica Soggetti in attesa di trapianto d organo Infezione da HIV senza segni di immunodeficienza e con una proporzione di CD4 200/mL Diabete Mellito Malattie polmonari croniche Alcoolismo cronico Asplenia anatomica o funzionale e candidati alla splenectomia Epatopatie croniche Soggetti riceventi fattori della coagulazione concentrati Soggetti conviventi con soggetti affetti dalle patologie sopraelencate 25

26 LA VACCINAZIONE HERPES ZOSTER Meccanismo d'azione, efficacia e uso del vaccino Il vaccino contiene una forma attenuata del virus della varicella-zoster che contribuisce a controllare la riattivazione e la replicazione del virus dentro l organismo, permettendo così di prevenire lo sviluppo dell herpes zoster e della Nevralgia Post Erpetica (PHN). Nei diversi studi clinici condotti, ha mostrato: Efficacia protettiva contro l HZ compresa fra il 51% ed il 70%. Efficacia protettiva contro la PHN è stata del 67%. Riduzione nel rischio di sviluppare successivamente la PHN. Può essere usato anche in persone che non hanno anticorpi anti-vzv, che hanno anamnesi negativa per varicella e in coloro che hanno già avuto HZ. Viene somministrato per via S.C. in singola dose da 0,65 ml, preferibilmente nella regione deltoidea, e la necessità di una seconda dose non è nota. Può essere co-somministrato con il vaccino influenzale inattivato, con iniezioni separate ed in siti diversi di iniezione, ma NON DEVE ESSERE CO- SOMMINISTRATO CON IL VACCINO ANTIPNEUMOCOCCICO 23- VALENTE per possibile riduzione dell immunogenicità: non disponibili dati 26 relativi alla somministrazione concomitante con altri vaccini.

27 LA VACCINAZIONE HERPES ZOSTER Chi non deve essere vaccinato Non è indicato per la prevenzione dell infezione primaria da varicella e non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti. Non deve ricevere la vaccinazione anti-zoster chiunque abbia una storia di ipersensibilità importante a qualsiasi componente del vaccino, principio attivo, eccipienti o tracce di residui, come ad esempio la neomicina, ma tuttavia, un anamnesi di dermatite da contatto dovuta alla neomicina non è una controindicazione alla vaccinazione con vaccini a virus vivo. Inoltre è controindicata nelle selle seguenti condizioni: --- Stati di immunodeficienza primaria ed acquisita da leucemia acuta o cronica, linfoma o altra patologia che coinvolge il midollo osseo o il sistema linfatico, immunosoppressione dovuta ad HIV/AIDS, immunodeficienza cellulare. --- Terapia immunosoppressiva in corso (inclusi corticosteroidi ad alto dosaggio), mentre non è controindicato negli individui in trattamento corticosteroidi per uso topico/inalatorio o corticosteroidi sistemici a basso dosaggio, o in pazienti che stiano ricevendo corticosteroidi come terapia sostitutiva, ad es. per insufficienza surrenalica. --- Tubercolosi attiva non trattata. --- Gravidanza: Non vi sono studi nelle donne in gravidanza, pertanto al momento non è possibile valutare il profilo di sicurezza in queste donne. Non è noto, infatti, se questo vaccino possa provocare danno fetale o se possa influenzare la capacità riproduttiva 27

28 FINE Grazie della vostra attenzione 28