LA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA EREDITARIA NEL GATTO MAINE COON. una review dei lavori dal 1999 al 2013

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1 LA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA EREDITARIA NEL GATTO MAINE COON una review dei lavri dal 1999 al 2013 Intrduzine Nell um la cardimipatia ipertrfica è una delle più cmuni malattie cardivasclari che affligge circa 1 persna su 500. Essa è cnsiderata famigliare in almen il 60% dei casi e presenta un tratt ereditari dminante (Marian & Rberts, 2001; Mlman et al., 2000). La cardimipatia ipertrfica ereditaria (HCM) è una malattia genetica del cure caratterizzata da una ipertrfia (ispessiment) asimmetrica del ventricl sinistr (SV) che cinvlge generalmente il sett intraventriclare, anche se tal vlta può interessare l inter SV (Klues et al., 1995). Più di 1000 mutazini geniche sn state crrelate cn la cardimipatia ipertrfica ereditaria umana (hhcm) (Wang et al., 2010) e diverse di queste mutazini riguardan geni che cdifican per prteine sarcmeriche*, tra cui le catene pesanti dell alfa e beta misina, la trpnina cardiaca T, I e C, l alfa trpmisina, l actina, la titina e la prteina C cardiaca che lega la misina (MYBPC3) (Alcalai et al., 2008; Slmn et al., 1990). In particlare, la mutazine sul gene MYBPC3 riguarda il 14-26% dei pazienti cn segni clinici di hhcm (van Driest et al., 2005; Marn et al., 1995). Tuttavia ltre a mutazini per le prteine cardiache altri fattri metablici pssn essere causa di una sintmatlgia simile

2 alla cardimipatia (Sachdev et al., 2002; van den Hut et al., 2000). Mutazini sulla prteina chinasi C2 attivata dall AMP sn respnsabili di un alterat metablism energetic cardiac in alcune frme di cardimipatia (Arad et al., 2005). L aspett mrflgic assciat all amilsi cardiaca, può inltre essere indistinguibile a prima vista dall hhcm causata da mutazini a livell dei sarcmeri (Seward et al., 2010). Infine, anmalie genetiche a livell del DNA mitcndriale sn legate all insrgere di sintmi analghi all hhcm, sttlineand in quest cas una ereditarietà di tip matern (Odawara et al., 1999). L HCM è stata descritta in diverse specie animali tra cui gatti e cani (Liu et al., 1970; Liu et al., 1979). In particlare, l HCM è una delle più cmuni malattie cardiache feline ed è la maggir respnsabile di trmbemblism artic e cllass cardiac assciat a mrte dell animale (Fx, 1999; Baty, 2004). *sarcmer= unità cntrattile del tessut musclare striat. I sarcmeri sn cstituiti da due tipi di filamenti prteici: quelli sttili di actina e quelli spessi di misina. L HCM nel gatt Maine Cn: la mutazine A31P sul gene MYBPC3 Nel 1999, una cardimipatia felina ereditaria (fhcm) è stata descritta in una clnia americana di gatti Maine Cn evidenziand un tratt ereditari di tip autsmic dminante ed una penetranza della malattia di tip cmplet (Kittlesn et al., 1999). Nel 2005 nella stessa clnia è stata identificata la mutazine A31P sul gene MYBPC3 nei sggetti malati (Meurs et al., 2005). Tale mutazine cinvlge un amminacid situat nella regine di legame del dmin C0 e C1 della prteina C. Ad ggi l aspett funzinale di tale regine nn è chiar, tuttavia è evidente nell um che il dmini C0 e la regine di legame C0-C1 pssn legarsi alla misina e/ all actina (Oakley et al., 2004; Flavigny et al., 1999). Gli autri nel lr lavr iptizzan pertant che la prteina mutata cmybp-c nn sarebbe in grad di integrarsi

3 crrettamente nel sarcmer e quindi causare l fhcm nella clnia di Maine Cn analizzata (Meurs et al., 2005). Tale iptesi è tuttavia aspramente cntestata da Wess et al. (2010) che nel lr studi, usand il prgramma Internet-Based Sftware della Harvard University, classifican la mutazine A31P cme benigna e quindi nn respnsabile dell insrgere dell fhcm nel Maine Cn. La differenza sstanziale nei lavri di Meurs et al. (2005) e di Wess et al. (2010) risiede nel fatt che nel lavr di Meurs, la predizine della gravità della mutazine A31P sservata nel Maine Cn è fatta sul genma uman mentre nel lavr di Wess è stabilita cnsiderand il genma felin (Wess et al., 2010). Nel 2009, altre mutazini su geni cdificanti prteine sarcmeriche sn state ricercate dal grupp Meurs. Tale ricerca si è basata sul fatt che nell um è nt che ltre a mutazini sul gene MYBPC3, altre mutazini sui geni MYH7, TNNT2, TNNI3, TPM1, MYL2, MYL3, ACTC sn crrelate ad hhcm (Bs et al., 2007; Alcalai et al., 2007). Tuttavia, nelle razze analizzate nel lavr (Maine Cn, Nrvegesi, Siberiani, Sphynx e British Shrthair) nn sn state trvate altre mutazini (Meurs et al., 2009). Ad ggi l unica mutazine evidenziata nel Maine Cn, ltre alla A31P, è la A74P ma il lavr nn è mai stat pubblicat su rivista scientifica e gli autri si sn limitati ad esprl ad un Cngress (Gdiksen et al., 2007). Prevalenza della mutazine A31P La prevalenza della mutazine A31P sul gene MYBPC3 è stata analizzata da Fries et al. (2008) su un campine di gatti prvenienti da 21 diversi paesi. Il campine cmprendeva 17 razze tra cui:

4 3238 Maine Cn, 5 Persiani, 2 American Shrthair, 2 DSH, 5 Bengal, 2 Crnish Rex, 1 Devn Rex, 5 Egyptian Mau, 2 Nrvegesi, 1 Ocicat, 4 Pixie Bb, 1 Ragamuffin, 8 Ragdll, 1 Eurpe, 8 Scttish Fld, 14 Siberiani e 3 razze scnsciute. Il campine di gatti Maine Cn testat era rappresentativ dei 4 cntinenti, cn 2120 gatti prvenienti dal Nrd America, 775 dall Eurpa, 223 dall Asia e 121 dall Oceania. Dall analisi eseguita, la mutazine A31P è stata sservata sl nella razza Maine Cn. Tale risultat ha permess di stimare all incirca la percentuale mndiale di Maine Cn almen eterzigti alla mutazine, che è risultata del 34%. In particlare, del 31,7% in Nrd America, 37,6% in Eurpa, 30,9% in Asia, 46,3% in Australia. Del 34% di Maine Cn psitivi alla mutazine A31P il 90,7% era eterzigte mentre il restante 9,3% mzigte psitiv. I dati prpsti da Fries et al. (2008) sn stati cnfermati nel lavr di Jerme et al. (2010) in un ampia pplazine felina eurpea. Nel lr studi gli autri analizzan 2744 Maine Cn attestand la % di prevalenza di Maine Cn almen eterzigti alla mutazine A31P, intrn al 41%. Tale dat nn discsta trpp dal 37,6% individuat da Fries et al. (2008) permettend quindi di stimare la presenza della mutazine A31P nei Maine Cn in Eurpa in una frbice dal 37% al 42%. Leggend questi dati è imprtante cnsiderare che tali % crrispndn alla presenza della mutazine e nn alla % di gatti che sviluppan la malattia (Fries et al., 2008). Crrelazine tra la presenza della mutazine A31P e i sintmi di fhcm Nell um è nt che, l spettr di sintmi cardivasclari in sggetti psitivi ad una delle mutazini crrelate all hhcm va da nessun sintm a dispnea, frmazine di trmbi, aritmie e in alcuni casi mrte per prblemi cardicirclatri. Tale

5 etergeneità di sintmatlgia è assciata al fatt che l insrgere dell hhcm è dat da un insieme di fattri tra cui: mutazini geniche, gentip e influenze ambientali. Quant sservat nell um sembra presente anche nel Maine Cn. Freeman et al. (2012) nel lr lavr evidenzian cme i Maine Cn affetti da fhcm presentan differenze stutturali e matbliche rispett ai Maine Cn sani. Infatti, i Maine Cn fhcm psitivi avevan un maggir pes, una maggire circnferenza dell addme, una lunghezza maggire dell mer, una cncentrazine maggire di glucsi e insulin-like grw factr-1, e una più elevata Hmestasis Mdel Assessment (HOMA) che quantifica la resistenza all insulina e la funzinalità delle cellule beta del pancreas. Inltre, una relazine tra cardimipatia e alimentazine è stata sservata nell studi di Pin et al., (1992) indicand cme una carenza di taurina sia causa di cardimipatia in mlti sggetti malati. Nel Maine Cn un studi eseguit dal febbrai 2006 al dicembre 2007 da Sampedran et al. (2009) si è pst per la prima vlta l biettiv di evidenziare la relazine tra mutazine A31P e svilupp dell fhcm in questa razza. Un ttale di 96 Maine Cn (31 maschi e 65 femmine) è stat analizzat mediante esame eccardigrafic e testat geneticamente per la mutazine A31P. I risultati hann evidenziat una elevata crrelazine tra segni clinici anche gravi della malattia e mzigsi per la mutazine A31P, mentre l eterzigsi nn è risultata sistematicamente crrelata all insrgere della malattia, che quand si manifestava presentava in genere sl lievi anmalie. Inltre, anche alcuni sggetti mzigti negativi alla mutazine A31P presentavan segni di fhcm. Tuttavia, analizzand un range di età dai 2 ai 6 anni, il lavr nn può prevedere l svilupp della malattia in tarda età (Sampedran et al., 2009). Un studi sull assciazine tra mutazine A31P, A74T e insrgere di segni clinici della malattia fhcm è stat eseguit anche da Wess et al. (2010) su una pplazine di 83 Maine Cn dall agst 2005 all agst I gatti esaminati prvenivan prevalentemente da Germania, Austria e Svizzera. I risultati di quest

6 studi mstran cme una psitività alle mutazini nn indica che il gatt svilupperà fhcm. L mzigsi negativa alle mutazini può essere legata all insrgere di fhcm. Pertant gli autri a cnclusine del lr lavr cnsiglian agli allevatri di nn basare le lr decisini nell allevare i Maine Cn sui risultati dei test genetici. Mary et al. nel 2010 pubblican un interessante lavr circa la relazine tra mutazine A31P e fhcm. Nel lavr sn stati presi in esame 2744 Maine Cn prvenienti da diversi paesi eurpei. La % di gatti mzigti negativi era 58,5%, quella degli eterzigti 38% mentre quella degli mzigti psitivi del 3,5%. Dei 2744 Maine Cn sservati 164 ltre al cntrll genetic, sn stati sttpsti ad esame eccardigrafic. La prevalenza di gatti psitivi al cntrll eccardigrafic era del 7%, indicand che nel Maine Cn 7 gatti su 100 pssn sviluppare segni di fhcm, percentuale mlt più elevata rispett alle 0,2 persne su 100 dell hhcm dell um. In particlare la suddivisine dei gatti psitivi al cntrll eccardigrafic era circa 2% mzigti negativi, 9% eterzigti, 70% mzigti psitivi. Il dat di prevalenza cnferma quant vist in un studi Svedese il cui risultat per l fhcm nel Maine Cn è del 10% (Gundler et al., 2008). Nell studi Svedese viene anche evidenziat cme a secnda dei valri di riferiment che si cnsideran cme psitivi negativi la % di gatti cn fhcm varia dal 10% al 26,2% sttlineand cme il dibattit tra valri di riferiment e malattia sia cntrvers. Inltre è bene ntare che psitività all esame eccardigrafic nn vul dire mrte certa del gatt in quant tale psitività cmprende sia sintmatlgie lievi e appena visibili sia sintmatlgie gravi e mrtali; nel lavr questa distinzine nn viene fatta. Mary et al. (2010) nel lr studi indican cme nn sn evidenti relazini tra età e svilupp della malattia in gatti psitivi alla mutazine A31P indicand cme la fhcm presenti una penetranza incmpleta a differenza di quant dett da Kittlesn et al. (1999). Tale marcata differenza risiede nel fatt che la clnia studiata di Kittlesn presentava un elevat grad di inbreeding mentre il campine sservat da Mary risulta mlt etergene e diversificat e, pertant, più attendibile.

7 Quest indica ancra una vlta che cme per l hhcm anche l fhcm nn può essere legata ad un singl gene ma a più fattri sia genetici che ambientali, che vann a influenzare l svilupp della malattia (Mary et al., 2010). Altr dat interessante di quest lavr è la distribuzine per sessi della fhcm cn una percentuale maggire di maschi malati rispett alle femmine (67% cntr 33%), indicand cme fattri rmnali pssan indurre una predispsizine sessuale all fhcm (Mary et al., 2010). Basat su un numer più ridtt di Maine Cn (circa 30) è l studi di Trehiu- Sechi et al. (2012) in cui viene messa in relazine l svilupp dell fhcm cn l età e la razza. I dati seppur preliminari indican cme esiste una pssibile relazine tra razza ed età a cui si manifesta la malattia. Nel Maine Cn ad esempi gli autri indican intrn ai 2,5 anni l età media a cui cmpain i primi sintmi di fhcm cntr gli ltre 10 anni dei Persiani. Inltre nell studi circa 1/3 dei gatti psitivi per la fhcm era mzigte negativ per la A31P, indicand ancra una vlta cme l fhcm nel Maine Cn sia legata ad altre mutazini ltre a quella A31P. La mutazine A31P del Maine Cn è ggett anche dell studi di Lngeri et al. (2013) su un campine di 232 gatti. Nell studi viene indicat in accrd cn i precedenti studi cme la mutazine A31P sia esclusiva per il Maine Cn e la % di gatti malati di fhcm nella razza Maine Cn si attesti intrn al 10%. L studi indica anche cme esista una stretta relazine tra gatti cn fhcm e mzigsi psitiva alla mutazine A31P e cme in tali sggetti sia presente una crrelazine psitiva cn l avanzare dell età. La relazine tra eterzigsi e fhcm invece nn è csì evidente indicand che essa nn è presente almen sin alla media età del gatt; nulla nell studi per mancanza di numer adeguat di sggetti viene dett circa la penetranza della malattia in tarda età. Nel dettagli la penetranza della malattia è 0,58 per gli mzigti psitivi, 0,08 per gli eterzigti e 0,05 per gli mzigti negativi. Nessuna relazine invece è sservata anche in quest studi tra la mutazine A74T e fhcm. Cnclusini

8 La mutazine A31P è specifica per il Maine Cn La % mndiale della presenza della mutazine A31P nei Maine Cn è 34% (37-42% in Eurpa) La % di Maine Cn malati di fhcm è 7-8%. Essere psitivi alla mutazine nn vul dire sviluppare fhcm Essere affetti da fhcm nn vul dire mrire di HCM Gli mzigti psitivi alla mutazine A31P hann una % maggire rispett agli eterzigti e agli mzigti negativi di sviluppare fhcm (50-70% in più). Gli eterzigti alla mutazine A31P hann una percentuale lievemente maggire uguale agli mzigti negativi di sviluppare fhcm. Gli mzigti negativi alla mutazine A31P pssn ammalarsi di fhcm In alcuni studi si è vist un aument dell svilupp della fhcm cn l età mentre in altri è anni. stat sservat cme mediamente i primi sintmi si sviluppan intrn ai 2 ½ Fattri gentipici, metablici e sessuali pssn influenzare l svilupp della fhcm Fattri alimentari pssn influenzare l svilupp della fhcm

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