IL SISTEMA TUBULARE RENALE

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1 Università degli studi di Verona Sede aggregata di Trieste Scuola di Specializzazione in Nefrologia Elisabetta Ermacora IL SISTEMA TUBULARE RENALE CASO CLINICO Donna di 44 anni, giunge in PS per gonalgia intensa ad entrambe le ginocchia con importante limitazione funzionale. APR: appendicectomia all età di 16 anni. Artrite realva al ginocchio destro all età di 30 anni. Nega allergie. Non assume terapia a domicilio. APP: la paziente presenta da due giorni gonalgia e febbricola ( TC 37.5 C ). Lieve dolore al movimenu del polso destro. Riferisce di aver assunto paracetamolo senza alcun beneficio. Nega tosse, nega faringodinia. Nega diarrea, nega disuria. Non segni di interessamento oculare. EO: evidente tumor, rubor, calor, ridowa mobilizzazione alva e passiva a livello di ambedue le ginocchia. ApireUca. PA 135/80 mmhg. FC 75 bpm. ALvità cardiaca ritmica. Per il resto quadro clinico nella norma.

2 Esami di laboratorio: Valori plasmauci V.N. Sodio 140 mmol/l Potassio 3.4 mmol/l Cloro 101 mmol/l Magnesio 1.2 mg/dl Calcio 9 mg/dl Hb 12 g/dl GB / mm3 (70% N. 25% L. 4% M. 0,8 % E. 0,2 % B) VES 50 mm/h <20(F) <15 (M) PCR 15 mg/dl < 1 fibrinogeno 500 mg/dl Nel sospewo di nuovo episodio di artrite realva, si richiede anche esecuzione di esame urine chimico- fisico e colturale, tampone uretrale e cervicale con esami colturali, tampone faringeo per streptococco beta- emoliuco, coprocoltura. Si somministrano FANS ( Indometacina 50 mg 2 volte al giorno) per il controllo del dolore e della flogosi arucolare, con scarso beneficio.

3 Esame radiologico a livello delle ginocchia e dei polsi, rivela calcificazioni a livello dei menischi e del legamento triangolare del carpo Si esegue artrocentesi All esame microscopico del liquido sinoviale si dimostrano cristalli di pirofosfato diidrato di calcio e presenza di numerosi polimorfonucleau ( mm3) Si formula quindi diagnosi di : CONDROCALCINOSI Viene prescriwa terapia con colchicina (1 mg ogni 8 ore per il primo giorno e successivamente 1 mg al giorno per un mese circa) e si olene una pronta remissione della sintomatologia flogisuca arucolare. TuWavia la paziente inizia a lamentare debolezza muscolare e mialgie, che vengono imputate inizialmente all uso della colchicina.

4 Si approfondisce l anamnesi, da cui emerge una storia di episodi di spasmo carpo- podalico all età di 27 anni, mialgie, artralgie, parestesie. Si inizia a sospeware una sindrome di Gitelman Agli esami di laboratorio: Valori plasmauci V.N. Potassio 2.90 mmol/l Magnesio 1.3 mg/dl VES 43 mm/h <20(F) <15(M) PCR 4.7 mg/dl <1 Renina (ortost) UI/mL Aldosterone (ortost) 450 pg/ml Valori urinari V.N. calcio 50 mg/ 24 ore PA 130/80 mmhg. Indici di funzionalità renale nella norma: creauninemia 0,8 mg/dl v.n (F) (M) urea plasmauca 30 mg/dl v.n mg/dl EGA arterioso V.N. ph pco2 46 mmhg po2 80 mmhg HCO3 32 mmol/l Alcalosi metabolica

5 Sulla base dei dau clinici e laboratorisuci, si pone diagnosi di: SINDROME DI GITELMAN A questo punto si instaura supplementazione orale con magnesio e potassio, con cui si olene successivamente normalizzazione degli elewroliu sierici, nonché miglioramento nel tempo dei disturbi muscolari. La paziente non riferisce, fino ad oggi, ulteriori episodi di artrite acuta. Nel corso dei mesi successivi si prosegue il trawamento orale con carbonato di magnesio (5,20 g/die) e potassio cloruro (1.8 g/die) SINDROME DI GITELMAN E CONDROCALCINOSI L ipomagnesemia è una condizione che si può associare alla deposizione di calcio pirofosfato diidrato. Il magnesio agisce da cofawore in numerose pirofosfatasi, tra cui la pirofosfatasi alcalina (che processa il pirofosfato inorganico, cosutuente dei cristalli); la sua carenza ridurrebbe l alvità dell enzima, favorendo la nucleazione dei cristalli di pirofosfato diidrato di calcio a livello di carulagine ialina, fibrocarulagine e membrana sinoviale

6 IL TUBULO RENALE La funzione principale del sistema tubulare è di processare l ultrafiltrato glomerulare in modo da soddisfare le necessità omeostauche dell organismo adawandole alle diverse condizioni ambientali. Lungo il tubulo avvengono processi di riassorbimento e secrezione che modificano significauvamente COMPOSIZIONE E VOLUME del fluido presente nel lume tubulare. Lungo i tubuli viene riassorbita la maggior parte dei soluu e dell acqua filtrau.

7 I MECCANISMI DI TRASPORTO TrasporU e canali sono espressi in modo variabile sulla membrana apicale e basolaterale delle varie porzioni del tubulo.

8 LA POMPA SODIO- POTASSIO Na-K-ATPase activity profile in rabbit, rat, and mouse nephron. Pierre Meneton et al. Am J Physiol Renal Physiol 2004;287:F593-F by American Physiological Society

9 Il tubulo renale può essere funzionalmente diviso in 4 porzioni : il tubulo contorto prossimale l ansa di Henle (cosutuita da una parte discendente e da una ascendente) il tubulo contorto distale il tubulo e dowo collewore

10 IL TUBULO CONTORTO PROSSIMALE Cuboidal cells with dense microvilli and large mitochondria Funzione di riassorbimento e secrezione Confinato alla corucale Il 67% della quanutà filtrata viene riassorbito Riassorbimento di Na+ e H20 iso- osmouco rispewo al plasma, non ci sono gradienu di concentrazione [Na+] nella preurina rimane costante Il TCP è composto da una parte convoluta ed una parte rellinea: morfologicamente viene divisa in 3 segmenu: - S1, che rappresenta i 2/3 della porzione convoluta - S2, rappresenta la zona di transizione tra porzione convoluta e pars recta - S3,rappresenta la pars recta fino all inizio dell ansa di henle ALCUNE CARATTERISTICHE IMPORTANTI DEL TCP: 1.I trasporu possono ridurre la concentrazione del soluto virtualmente fino a 0. 2.I trasporu alvi sono carawerizzau da Tmax. 3.Una proteina di trasporto è specifica soltanto per alcuni soluu, che devono competere per essere riassorbiu. 4.I trasportatori possono essere inibiu da farmaci, sostanze esogene e da malale monogeniche

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13 POMPA PROTONICA TraWo S1 Il sodio viene riassorbito in scambio con protoni awraverso l azione di un anuporto, chiamato NHE3 o pompa protonica. L azione di questo trasportatore è fondamentale per il riassorbimento dei bicarbonau. RIASSORBIMENTO DEL GLUCOSIO TraWo S1 Il sodio viene riassorbito awraverso un simporto con il glucosio. Questo sistema di trasporto permewe di riassorbite tuwo il glucosio filtrato nel glomerulo. Il riassorbimento del glucosio è un Tmax system!

14 Cos è il Tm? Per le sostanze riassorbite con meccanismo alvo, esiste un limite alla velocità di riassorbimento (trasporto massimo, Tm) dovuto alla saturazione dei sistemi di trasporto. Si ha saturazione quando il carico tubulare (Ps x VFG) supera la disponibilità del trasportatore. Il valore di carico tubulare al quale si ha saturazione è dewo soglia renale. Riassorbimento substrato (mg/min) Trasporto massimo Saturazione Soglia renale Concentrazione plasmauca substrato (mg/100 ml)

15 Trasporto tempo- gradiente dipendente Le sostanze riassorbite passivamente (diffusione) non hanno un Tm e la velocità di trasporto dipende da: Gradiente elewrochimico Permeabilità selelva della membrana cellulare Tempo di permanenza nel tubulo del liquido contenente il soluto (dipendente dalla velocità di flusso tubulare e quindi VFG): velocità iassorbimento velocità riassorbimento Il trasporto di Na+ non ha Tm, perché la massima capacità di trasporto della pompa Na+- K+ è notevolmente superiore alla velocità di riassorbimento del Na+ e quindi non va incontro a saturazione. La velocità di riassorbimento del Na+ aumenta con: Na+] elocità di flusso del liquido tubulare RIASSORBIMENTO DI AMINOACIDI E ANIONI ORGANICI

16 TRASPORTO DI PEPTIDI

17 TRASPORTO DEL CLORO TraWo S2 Il riassorbimento del sodio è accoppiato a quello del cloro. TRASPORTO DEL CLORO Il cloro nella prima parte del tubulo prossimale non viene riassorbito per mancanza di trasportatori di membrana e per l impermeabilità delle Ught juncuons. Nella seconda metà del tubulo l aumentata concentrazione e l aumentata permeabilità delle giunzioni cellulari permewe il riassorbimento paracellulare. Inoltre sono presenu proteine di trasporto che permewono il riassorbimento transcellulare: i trasportatori Na- H e Cl- HCO3

18 RIASSORBIMENTO DEL BICARBONATO Per il mantenimento dell equilibrio acido- base è necessario che il bicarbonato che viene filtrato nel glomerulo venga riassorbito nel tubulo renale. Fondamentale è la presenza dell enzima ANIDRASI CARBONICA presente nell orlewo a spazzola delle cellule tubulari. VARIAZIONI COMPOSIZIONE FLUIDO TUBULARE Na+ e H2O vengono riassorbiu in maniera isosmouca col plasma, perciò la [Na+] nella preurina rimane costante. Glucosio, aminoacidi, bicarbonau e fosfau sono riassorbiu in quota superiore la loro concentrazione urinaria diminuisce Il cloro, nella prima parte del tubulo, non viene riassorbito con Na+ e H2O la sua concentrazione urinaria aumenta

19 LA SECREZIONE NEL TCP Amoxicillina FANS(es. indometacina) Captopril Losartan SimvastaUna

20 L ANSA DI HENLE Thin segment in descending limb Simple squamous epithelium Freely permeable to water Thick segment of ascending limb Cuboidal to columnar cells Organization of the nephron, showing both short-looped and long-looped nephrons. David B. Mount CJASN 2014;9: by American Society of Nephrology

21 ANSA DI HENLE TRATTO DISCENDENTE Questo trawo è permeabile a - Acqua ( dal lume all intersuzio) - Urea ( dall intersuzio al lume) Non ci sono sistemi di trasporto per i soluu Complessivamente viene riassorbito il 15-20% dell acqua filtrata. Aumento dell osmolalità del contenuto tubulare

22 ANSA DI HENLE TRATTO ASCENDENTE - - Impermeabilità all acqua Trasporto di soluu il principale trasportatore è il simporto Na- K- 2Cl Complessivamente riassorbito il 25% del Na+ filtrato 2) Ascendente spessa: cellule più alte, cubiche. Impermeabili all acqua. Presenza di NKCC. Trasporto a\vo di NaCl. 1) Parte ascendente solle: cellule piawe, impermeabili all acqua. Perde passivamente NaCl che va nell inters[zio.

23 Trasportatore NKCC SIMPORTO NKCC ( Na+- K+- 2Cl- ) POMPA Na+/K+ ROMK ( renal outer medullary K+) COTRASPORTATORE K+- Cl- a livello basale CANALI Cl- Kb e Cl- Ka associau a una proteina transmembrana, la BARTTINA TRASPORTO PARACELLULARE DI CALCIO E MAGNESIO RIASSORBIMENTO NETTO DI NaCl DIURETICI DELL ANSA

24 SINDROME DI BARTTER Sindrome congenita, rara, comprende un gruppo di disordini a trasmissione autosomica recessiva. I diversi fenoupi clinici di tale sindrome son determinau da diverse mutazioni che inalvano i trasportatori della branca ascendente dell ansa di Henle. Il mancato riassorbimento a livello dell ansa di Henle porta ad un aumento della delivery distale che supera le capacità del nefrone distale e conduce a perdita di acqua e soluu. È carawerizzata da alcalosi ipokaliemica, ipercalciuria, valori bassi o normali di pressione arteriosa sistemica, alvazione del sistema renina- angiotensina- aldosterone. Table 3 Clinical and biochemical features of Gitelman's syndrome and the various types of BarWer's syndrome Phillips DR et al. (2006) A serum potassium level above 10 mmol/l in a patient predisposed to hypokalemia Nat Clin Pract Neprol 2: doi: /ncpneph201

25 Clinicamente la sindrome di BarWer presenta due varianu: una forma prenatale/neonatale e una forma classica, in relazione all età di insorgenza. REGOLAZIONE DELL OSMOLALITA Il rene è deputato al controllo dell osmolalità e del volume dei liquidi corporei. La regolazione dell osmolalita plasmauca e il risultato della regolazione dell osmolalita delle urine. L osmolalità delle urine può variare da 50 a 1200 mosm/kgh2o. Ciò che permewe di owenere urine più o meno concentrate è la presenza di un GRADIENTE DI CONCENTRAZIO NE MIDOLLARE.

26 Formazione del gradiente osmouco midollare Il gradiente midollare viene a cosutuirsi per un meccanismo di MOLTIPLICAZIONE CONTROCORRENTE prodowo dall ansa di Henle. L organizzazione del flusso in controcorrente riguarda anche il sistema di perfusione (vasa recta) I meccanismi che determinano la formazione dell IPERTONICITA DELLA MIDOLLARE sono - Il trasporto alvo di soluu nella branca ascendente di Henle - Riassorbimento passivo di NaCl nel segmento solle della branca ascendente - Il ricircolo dell urea

27 IL RICIRCOLO DELL UREA A livello glomerulare viene filtrata liberamente. Nel tubulo contorto prossimale: viene riassorbito il 50% Nell ansa di Henle: rientra nel tubulo un analoga quanutà per secrezione per gradiente di concentrazione tra intersuzio e tubulo. Nel tubulo distale e dowo collewore midollare esterna: impermebilità all urea, che viene concentrata dal progressivo riassorbimento di acqua. Nel dowo collewore midollare interna: permeabilità all urea, che passa perciò in parte all intersuzio, una minima parte viene drenato dai vasa recta, il restante manuene il gradiente osmouco e in parte rientra nell ansa di Henle.

28 La moluplicazione controcorrente può proseguire all infinito? No! - Da un lato la branca ascendente dell ansa di Henle, con la sua conunua alvità riassorbente dei soluu tubulari, porterebbe ad un progressivo accumulo di osmoliu nell intersuzio midollare con un aumento incessante dell osmolalità. - Dall altro la branca discendente dell ansa di Henle, per la sua permeabilità all acqua, contribuirebbe invece a dissipare il gradiente, spostando acqua nell intersuzio che va a ridurre le concentrazioni degli osmoliu. MANTENIMENTO DEL GRADIENTE Lasciato a sé, il gradiente osmouco non rimarrebbe stabile nel tempo, ma oscillerebbe conunuamente tra momenu di aumento dell ipertonicità e momenu in cui il gradiente verrebbe dissipato. Il sistema vascolare renale si oppone a ques[ squilibri stabilizzando l ipertonicità midollare.

29 VASA RECTA VERI: Originano dalle arterie arcuate. Presentano P idrostauca ed oncouca plasmauca, flusso sanguigno rapido. Lungo il trawo discendente rimangono ipo- osmouci, lungo il trawo ascendente rimangono iperosmouci (325 mosm/kg). Contribuiscono al mantenimento del gradiente osmouco, rimuovendo i soluu in eccesso dall intersuzio midollare. VASA RECTA SPURI: Originano dall arteriola efferente dei nefroni iuxtamidollari. Presentano P idrostauca ridowa e oncouca aumentata per effewo della filtrazione glomerulare. Il flusso sanguigno è lento. La pressione oncouca aumentata richiama acqua dall intersuzio midollare evitando che l eccesso di solvente dissipi il gradiente osmouco.

30 TUBULO CONTORTO DISTALE DisUnguiamo - Una porzione iniziale del TCD - Una parte più distale del TCD Cuboidal cells with very few microvilli FuncUon more in secreuon than reabsorpuon Confined to the cortex Arohan R. Subramanya, and David H. Ellison CJASN 2014;9: TCD PORZIONE INIZIALE Essa è funzionalmente un prolungamento del segmento spesso dell ansa ascendente di Henle. CaraWerisUche: - Impermeabilità all acqua - Trasportatore NCC Qui diminuisce ulteriormente l osmolalità della preurina ulteriore diluizione del fluido tubulare.

31 TCD PORZIONE INIZIALE TRASPORTATORE NCC Canali del K+ su entrambi i lau cellulari Cotrasporto KCl verso il lume Canale per il Cl su lato intersuzio (ClC kb) Assorbimento di cauoni divalenu

32 DIURETICI TIAZIDICI L'aLvità farmacologica principale dei diureuci Uazidici consiste nell'inibizione del carrier di membrana che riassorbe sodio e cloro nel tubulo distale e nel segmento di connessione. Normalmente quesu segmenu del nefrone riassorbono fino ad un massimo del 5% del sodio filtrato, e di conseguenza l'alvità diureuca dei Uazidici è minore di quella dei diureuci dell'ansa. In assenza di ADH, il riassorbimento sodico distale è essenziale per la formazione di urine ipotoniche. Il blocco farmacologico di tale trasporto determina per conseguenza la perdita della capacità di diluire le urine. Il potere di concentrazione non viene invece influenzato da nessuno dei farmaci di questo gruppo.

33 Il riassorbimento del calcio è incrementato dai Uazidici con un duplice meccanismo: 1) un'azione direwa sul trasporto di questo ione nel tubulo distale 2) uno sumolo indirewo al riassorbimento lungo tuwo il nefrone conseguente alla deplezione del volume extracellulare. A ciò consegue riduzione della calciuria (uulizzabile a fini terapeuuci negli stau ipercalciurici) e talvolta ipercalcemia. CATIONI DIVALENTI ( Ca++, Mg++) Sia nella porzione ascendente dell ansa di Henle che nella parte iniziale del TCD, il potenziale transmembrana posiuvo facilita il riassorbimento PARACELLULARE di cauoni divalenu

34 SINDROME DI GITELMAN È una rara tubulopaua con perdita di sali a ereditarietà autosomica recessiva. È tra le tubulopaue la più frequente tra i caucasici. È carawerizzata da alcalosi metabolica ipokaliemica, ipomagnesemia con ipermagnesuria, ipocalciuria. Causata da mutazione (se ne conoscono più di 100) del gene SLC12A3 che codifica per la proteina di trasporto, sensibile ai Uazidici, del NaCl. Si presenta generalmente in età adulta, ma in alcuni casi può manifestarsi già durante l infanzia. Figure 2 A nephron in a pauent with Gitelman s syndrome Phillips DR et al. (2006) A serum potassium level above 10 mmol/l in a patient predisposed to hypokalemia Nat Clin Pract Neprol 2: doi: /ncpneph201

35 Salt loss Volume depleuon Renin/aldosterone secreuon / JGA hyperplasia Hyperreninemic hyperaldosteronism Enhanced K and H seceruon at the collecung tubule Hypokalemia and metabolic alkalosis result MANIFESTAZIONI CLINICHE e LABORATORISTICHE I sintomi si manifestano generalmente in età adulta, ma talvolta possono presentarsi già nell infanzia. - Debolezza muscolare, artralgie, mialgie - Parestesie, spasmi muscolari, tetania, rabdomiolisi - Dolore addominale - Nicturia, poliuria, polidipsia - VerUgini - Condrocalcinosi - Ritardo di crescita, ritardo puberale - Pressione arteriosa normale/bassa Dal punto di vista esami ematochimici - Alcalosi ipokaliemica ipocloremica - Ipomagnesemia A livello urinario - Ipermagnesuria - ipocalciuria IpertaLvazione del sistema renina- angiotensina

36 DIAGNOSI Si basa principalmente sulla clinica e sui dau di laboratorio La diagnosi di certezza si olene solo con il test geneuco (dimostrazione della mutazione su entrambi i loci del gene SLC12A3) DIAGNOSI DIFFERENZIALE Da disunguere dalla sindrome di BarWer. Essa si presenta generalmente in età più precoce, con decorso più severo (e con possibile ritardo di crescita), non presenta ipocalciuria né ipomagnesemia. Oltre a ciò presenta mutazioni geneuche differenu rispewo alla sindrome di Gitelman. TRATTAMENTO DELLA SINDROME DI GITELMAN - Supplementazione di Sali ( potassio, magnesio ) - Farmaci bloccanu l ENaC ( amiloride, spironolawone ) - FANS ( es. indometacina ) Personalizzazione della terapia Monitoraggio clinico e laboratorisuco COMPLICANZE DELLA SINDROME DI GITELMAN: Rischio di patologia tubulointersuziale e possibile conseguente compromissione della funzionalità renale a causa dell ipopotassiemia cronica!

37 PARTE DISTALE DEL TUBULO CONTORTO DISTALE E TUBULO COLLETTORE A questo livello riconosciamo due Upologie di cellule: Cellule PRINCIPALI Cellule INTERCALARI intensa alvità pompa Na+/k+ canale ENaC canali del K+ acquaporine CELLULE PRINCIPALI

38 CELLULE PRINCIPALI (2) Il riassorbimento di Na+ a questo livello è regolato da ALDOSTERONE ANP Aumenta trascrizione, sintesi, funzionalità del canale ENAC e della pompa Na/K Aumenta i livelli intracellulari di cgmp e ne diminuisce l alvità DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO

39 CELLULE INTERCALARI massimo gradiente di [H+] tra cellula e lume tubulare è di 700 volte valori di ph urinario fino a 4,5 A livello delle cellule intercalari l aldosterone promuove l escrezione di H+. ALDOSTERONE

40 Cellule intercalari alfa Le cellule intercalari alfa svolgono la funzione di secernere protoni nel lume tubulare, riassorbire il potassio e il bicarbonato. La secrezione di potassio si realizza awraverso una pompa protonica ATP dipendente e un anuporto con il potassio Cellule intercalari beta Le cellule intercalari beta sono specializzate nella secrezione di bicarbonato nel lume tubulare e di immewere nell intersuzio protoni. La loro alvità è importante in presenza di alcalosi metabolica, perché l eliminazione di bicarbonato rappresenta un tentauvo di compenso apical basolateral

41 SECREZIONE DI PROTONI E RIASSORBIMENTO DI BICARBONATO - nel TCP e nel TCD Nel TCP: l escrezione di H+ non serve tanto per secernere protoni quanto per riassorbire HCO3 filtrato dal glomerulo Nel TCD: protoni interagiscono con Sali deboli e Sali di ammonio e vengono eliminau; si accompagna produzione di HCO3 da H2O e CO2 rigenerazione di HCO3

42 DOTTO COLLETTORE A livello distale i sistemi di trasporto principali divengono l acquaporina 2 e i traportatori dell urea. LE ACQUAPORINE 2 sono canali per il passaggio dell acqua, normalmente espressi su vescicole citoplasmauche, che si fondono con la membrana in risposta alla sumolazione dell ADH. Presenza di ADH esocitosi vescicole Assenza di ADH endocitosi vescicole I trasportatori dell urea contribuiscono a mantenere il gradiente osmouco nella midollare. ADH Ormone prodowo dai nuclei ipotalamici sopraolco e paraventricolare e awraverso la neuroipofisi secreto nei capillari sistemici. Il rilascio avviene in risposta a sumoli provenienu da: 1.OSMOCETTORI CENTRALI ipotalamici 2.BAROCETTORI caroudei ed aoruci 3.VOLOCETTORI venosi centrali e atriali I recewori per questo ormone sono denominau V1 e V2, gli effel ormonali dipendono dal Upo di recewore presente sulla cellula. Nel nefrone, ADH ha diversi effel: Glomerulo (V1): contrazione mesangiale con conseguente riduzione GFR Vasa recta (V1): azione vasocostritrice con diminuzione del flusso sanguigno midollare per il mantenimento del gradiente osmouco coruco- midollare Segmento spesso della porzione ascendente dell ansa di Henle (V2): incremento del trasporto di elewroliu nell intersuzio IntersUzio midollare (V1): produzione di prostaglandine

43 L azione principale di questo ormone si esplica sul dowo collewore awraverso il legame con il recewore V2. In presenza di adiureuna nelle cellule di questo trawo del nefrone si ha la fusione di vescicole contenenu ACQUAPORINA 2 con la membrana apicale. In questo modo un trawo altrimenu impermeabile all acqua diventa un sito di riassorbimento. Sulla membrana basolaterale è sempre presente Acquaporina 1 che trasporta l acqua nell intersuzio GRAZIE PER L ATTENZIONEL