Regolarmente Irregolare: Variabilità e Circuito Neurale nel Disturbo da Deficit d Attenzione e Iperattività (ADHD)

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1 Regolarmente Irregolare: Variabilità e Circuito Neurale nel Disturbo da Deficit d Attenzione e Iperattività (ADHD) F. Xavier Castellanos Phyllis Green and Randolph Cowen Institute for Pediatric Neuroscience

2 Dichiarazione di collaborazioni NYU School of Medicine & Nathan Kline Institute impiegato NHGRI contrattista NIH CSR etc - contrattista NIMH, NIDA, NARSAD, Niarchos Foundation; NYU CSC Finanziamento Ricerca Non ci sono altre fonti in entrata o potenziali conflitti di interesse

3 Definizione di ADHD dal DSM-IV Sintomi di Iperattività/Impulsività Spesso si agita o si dimena non riesce a stare seduto è irrequieto (sensazione soggettiva in adolescenza) parla a voce alta, è rumoroso, ha difficoltà a giocare in modo tranquillo agisce come se fosse spinto da un motorino parla eccessivamente Spara le risposte è impaziente è invadente 6 o più dei seguenti sintomi persistono per almeno 6 mesi creando problemi in almeno due contesti

4 Definizione di ADHD dal DSM-IV (2) Sintomi di Disattenzione Spesso compie errori di distrazione, mostra disattenzione per i dettagli ha difficoltà nel sostenere l attenzione sembra non ascoltare incontra difficoltà nel terminare compiti e/o mansioni è disorganizzato evita o è riluttante ad inpegnarsi in compiti che richiedono uno sforzo mentale protratto perde il materiale necessario per compiti o altre attività si distrae facilmente è sbadato 6 o più dei seguenti sintomi persistono per almeno 6 mesi creando problemi in almeno due contesti

5 Diagnosi di ADHD secondo il DSM-IV Compromissione significativa del funzionamento sociale, scolastico o lavorativo Alcuni sintomi che causano compromissione sono presenti prima dei 7 anni I sintomi non si manifestano esclusivamente con un altra condizione (autismo, dist. psicotici, depressione, abuso) Prevalenza: 5-12% nell infanzia ~ 5 millioni i bambini e adolescenti negli USA;~ 2 millioni vengono curati, principalmente con gli stimolanti

6 Le cause dell ADHD Fattori Genetici Adozione Famiglia Studi sui gemelli Fattori Ambientali Fumo in gravidanza Danni cerebrali Interazioni MZ DZ Geni + G x E = ~ 70-80%

7 ADHD Accidentale 3: Ictus che interessa i Gangli della Base Gemelli Monozigoti Maschi di 15 anni discordanti per l ADHD Affetto Non affetto Left

8 Le cause dell ADHD Geni secondari sono stati identificati in modo provvisorio (principalmente dopaminergici o noradrenergici) Fattori ambientali: fumo in gravidanza, imprevedibilità socioeconomica? Interazioni tra fattori genetici e ambientali Quanti tipi di ADHD esistono? Eterogeneità

9 Le dimensioni dell ADHD Età Sesso Condizioni di comorbidità Intelligenza e LD Prematurità Gravi lesioni cerebrali Prematurità Tossine Iperattività locomotoria Delay aversion Salienza del rinforzo Inibizione motoria: Go NoGo Vigilanza-Stato di attivazione: CPT Memoria di lavoro Errore nell elaborazione delle informazioni Ritmicità Variabilità Intrasoggettiva

10 Salienza del segnale & Delay Aversion Scheres et al., 2007; Strohle et al., 2008; Plichta et al., 2009

11 ADHD & Variabilità Hervey et al Leth-Steensen et al., 2000; Hervey et al. 2006

12 Eriksen Flanker Task Scheres et al., blocchi 3 sec ITI All interno del blocco completamente randomizzati 20 congruenti 20 incongruenti 20 neutrali All interno della prova 500 msec croce di avvertimento 1000 msec stimolo 1500 msec tempo di risposta

13 Variabilità nella Frequenza Johnson et al., 2007a Castellanos et al., 2005 Johnson et al., 2007b

14 Scomposizione della Variabilità Intrasoggetti in bambini con ADHD Di Martino et al. 2008

15 Penttonen M, Buzsaki G. Rapporto logaritmico della relazione tra oscillatori cerebrali Thalamus & Related Systems; 2003; 2:

16 Oscillazioni intrinseche all interno delle reti corticali Spiegazione della variabilità tra le prove nel comportamento umano Fox et al., Neuron, 2007

17 Kelly et al., 2007 NeuroImage

18 Margulies et al., 2007

19 Alterazione del Cingolo Anteriore/Precuneo Connettività nell ADHD 20 patients ( female, /- 10yrs) 20 controls ( female /- 9yrs) ACC/Interazioni che interessano il Precuneo sono implicate nella prevenzione delle mancanze attenzionali (Weissman et al., 2006) L ADHD è associato ad un incremento delle mancanze attenzionali Castellanos et al., Bio Psychiatry, 2007

20 Contrazione del tempo nell ADHD Gilden DL & Marusich L R Neuropsicologia; 2009 Recenti progressi nella comprensione dei deficit cognitivi nell ADHD suggeriscono che la disfunzione dopaminergica potrebbe esprimersi attraverso il tempo ridotto nell apprendimento basato sulla ricompensa. Questa prospettiva viene ampliata dalla considerazione secondo la quale lo span temporale nei sistemi di memoria di lavoro potrebbe essere ridotto. Come prova di quest ultima affermazione gli autori si focalizzano sul sistema di memoria implicia incluso nel movimento ritmico, valutando il tempo minimo con il quale sensazioni ritmiche possono essere sostenute da adulti con diagnosi di ADHD e in un gruppo di controllo di adulti normali. Gli autori hanno trovato che le persone con ADHD hanno un cut-off del ritmo più veloce (in termini di tempo) rispetto ai soggetti senza ADHD.

21 Figure 1. Serie di intervalli di tempo per battiti di tamburo non sincronizzati. Target ritmici di 15, 30, 40, 60, and 120 bpm (per intervalli di tempo di 4, 2, 1.5, 1, and 0.5 s, rispettivamente). La perdita di ritmo è amplificata dalle stime devianti del tempo più lento di 40 bpm.

22 Figure 2. Misure statistiche della performance con il tamburo relative ad adulti con ADHD (cerchi pieni) e controlli (cerchi vuoti) Le misure della performance sono date dagli intervalli intercolpo 1, 1.5, and 2 s, corrispondenti ai tempi di 60, 40, and 30 bpm. (A) Coefficente di variazione. (B) Log potenza in funzione del log frequenza. (C) Autocorrelazione all intervallo 1. (D) Entropia del campione. Rappresentazione grafica degli errori standard delle medie

23 Una calligrafia povera nei bambini correla con un battito ritmico anormale: A Ampia compromissione della Funzione Temporale - H Ben-Pazi, S Kukke, T D Sanger Figure 1. Dati relativi ai colpi e scrittura in bambini di 11 anni con una buona e povera caligrafia. (A, B) I colpi sono stati testati da 1 a 5 Hz in ordine ascendente. (A) I bambini con una buona calligrafia battono al ritmo richiesto per ogni frequenza data (cerchi neri) dimostrando un pattern di risposta adeguato. (B) I bambini con una povera calligrafia non battono al ritmo richiesto, la maggior parte delle loro risposte è più veloce delle frequenze loro richieste (triangoli neri) evidenziando così un pattern di risposta accellerato. (C, D) Parti di calligrafia di Ls e frasi scritte su una tavola digitale. (E, F) Questa variabilità è stata spiegata anche dalla variabilità temporale dalle analisi del potere spettrale dei campioni L. (E) I bambini con una buona calligrafia hanno un unico picco mostrando che la scrittura di Ls si trova in un range di discreta frequenza, intorno ai 3 Hz. (F) L esame dello spettro della potenza nei bambini con una povera calligrafia mostra vari picchi intorno ai 2 Hz evidenziando una più lenta frequenza di scrittura e variabilità temporale. La variabilità temporale riflette I cambiamenti nella frequenza dei bambini con una scarsa calligrafia mentre la scrittura è uno script uniforme di Ls. J Child Neurol 2007

24 Tipologie delle variabilità dei ratti J R Walters et al., cited in Castellanos et al., 2005

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27 Il trattamento con il Metilfenidato incrementa le correlazioni e modifica le relazioni tra GPe Firing Rate Multisecond Oscillations etranscortical EEG Activity in Theta Range

28 L apomorfina altera le correlazioni e le relazioni tra GPe Firing Rate Multisecond Oscillations e Theta Activity nell ippocampo

29 Riconoscimenti NYU Child Study Center Michael Milham A M Clare Kelly Adriana Di Martino Bharat Biswal Dylan Gee Don Klein Eva Petkova Phil Reiss Universita de Cagliari Alessandro Zuddas Nicoletta Adamo

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