Farmacodinamica II. Mariapia Vairetti. Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Sezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e Molecolare

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1 Farmacodinamica II Mariapia Vairetti Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Sezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e Molecolare

2 Processo di riconoscimento fra farmaco e recettore

3 TIPI DI RECETTORI Recettori di membrana - recettori ionotropici (recettori-canalicanali ionici) - recettori metabotropici (regolano la sintesi di secondi messaggeri) - recettori accoppiati a chinasi Recettori intracellulari

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5 Molecole segnale liposolubili attraversano la membrana cellulare e si legano a recettori nel citoplasma o nel nucleo Recettore nel citoplasma Recettore nel nucleo Molecole segnale idrosolubili non attraversano la membrana cellulare e si legano a recettori sulla superficie delle cellule Endocrine RECETTORI system signaling PER GLI molecule ORMONI needs to be carried around the body by the blood stream to be considered a "true hormone." Gli ormoni sono secreti dalle ghiandole endocrine nel circolo sanguigno tramite il quale raggiungono tutti i tessuti e organi corporei. Solo le cellule con i recettori per l ormone produrranno una risposta

6 RECETTORI PER I NEUROTRASMETTITORI I neurotrasmettitori sono rilasciati dalle cellule nervose nella sinapsi e agiscono localmente su recettori posti sulle cellule bersaglio Esempio: acetilcolina liberata a livello della giunzione neuromuscolare Il neurotrasmettitore acetilcolina liberato dal motoneurone attivando i recettori nicotinici provoca la contrazione dei muscoli striati

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8 0 *,)-. /! " #(! ) # &'( / / /&+&)& & '( &!)* +)* $%! " # RECETTORI INTRA- CELLULARI (regolano la trascrizione genica)

9 Aspetti quantitativi dell interazione Farmaco-Recettore 1

10 Che cosa è un Farmaco che agisce come agonista? Si definisce agonista un farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica. Generalmente una agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni3 2

11 In base all attività intrinseca i farmaci sono classificati in: AGONISTI: attività intrinseca = 1 ANTAGONISTI: attività intrinseca = 0 AGONISTI PARZIALI: attività intrinseca compresa tra 0 e 1 Agonista endogeno Farmaco (ormone, agonista neurotrasmettitore, ecc. Farmaco antagonista AGONISTA = farmaco che interagendo con un recettore produce una risposta ANTAGONISTA = farmaco che interagendo con un recettore non produce da solo alcuna risposta ma modifica l interazione dell agonista (endogeno o esogeno) con il recettore diminuendone la risposta

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13 Aspetti quantitativi dell interazione Farmaco-Recettore a) L interazione tra un Farmaco e un Recettore segue la legge dell azione di massa (la velocità di una reazione chimica è proporzionale al prodotto delle concentrazioni dei reagenti) b) Il Farmaco interagisce con un Recettore e l effetto risultante è proporzionale al numero di Recettori occupati

14 Ka: costante di equilibrio è uguale alla concentrazione di farmaco richiesta per occupare il 50% dei siti di legame all equilibrio. Più alta l affinità del farmaco per i recettori minore sarà la Ka.

15 L interazione farmaco recettore è saturabile Il legame tra il Farmaco e Recettore aumenta all aumentare della dose. Che cosa sono le curve concentrazione-risposta e doserisposta? Curva concentrazione-risposta: relazione tra concentrazione di un farmaco ed il grado di risposta Curva dose-risposta: relazione tra dose somministrata ed il grado di risposta (sono eliminate le influenze farmacocinetiche) Da un punto di vista quantitativo le risposte farmacologiche possono essere definite come: a) Risposte graduali (risposte misurabili in continuo) b) Risposte del tutto o nulla (quantali) (dose/numero individui in cui si verifica l effetto)

16 La risposta di tipo quantale mette in rapporto la frequenza con cui si verifica una definita risposta, con il valore delle dosi impiegate (risposta del tutto o nulla ).

17 Curve dose-risposta GRADUALE: L effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettori occupati, quindi aumenta all aumentare della dose. L effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sono occupati.

18 Relazione log dose-effetto Farmaci agonisti

19 Potenza di un Farmaco Potenza: quanto farmaco è necessario per indurre una risposta. Più bassa la dose richiesta, più il farmaco è potente. Si esprime come la dose che provoca il 50% della risposta. L affinità per il recettore è un importante fattore per determinare la potenza. La potenza è indice della dipendenza dell effetto dalla dose del farmaco. La potenza influenza la dose necessaria per ottenere un determinato effetto. 1

20 Efficacia di un Farmaco Efficacia: è la risposta massima prodotta da un farmaco. Dipende dal numero di complessi farmaco-recettore formati e dall efficienza con cui il recettore attivato produce un azione cellulare. L altezza della curva dose-risposta rispecchia l efficacia L efficacia non dipende dalla dose, ma è indice dell attività intrinseca del farmaco nell indurre un determinato effetto. Efficacia 2

21 Potenza Importante nella determinazione del dosaggio Relativamente importante per gli usi clinici Non è giustificata l opinione che tra due farmaci il più potente sia clinicamente migliore. Potenza bassa è uno svantaggio solo se la dose efficace è troppo grande ed ostacola la somministrazione Effetto massimo o efficacia Caratteristica principale del farmaco Plateau nella curva dose-effetto Dipende dalle sue proprietà intrinseche e dal sistema recettoreeffettore Non è correlato alla potenza Relazione log dose-effetto

22 Pendenza (o coefficiente angolare) Indica la maneggevolezza del farmaco Una forte pendenza indica che un piccolo aumento della dose del farmaco provoca un grande cambiamento della risposta Una curva poco pendente indica che un cambiamento della dose del farmaco non induce un cambiamento significativo nella risposta Variabilità (variazione biologica) Comparsa di differenze nell intensità della risposta tra individui della stessa popolazione a cui è stata somministrata la stessa dose di farmaco Plateau nella curva dose-effetto Dipende dalle sue proprietà intrinseche e dal sistema recettoreeffettore Non è correlato alla potenza! " # $ $ % & (' $" )$" % *% " % #$ +

23 Indice terapeutico = DL50/DE50 Misura del margine di errore ammissibile nel somministrare un dato farmaco in dosi superiori a quelle terapeutiche (es.: benzodiazepine meglio dei barbiturici) Esprime un concetto di validità generale, non fornisce alcuna misura sull utilità di un farmaco. Gli agenti terapeutici dotati di selettività per tipi o sottotipi recettoriali costituiscono una gamma di vasto impiego clinico con indice terapeutico elevato. Indice terapeutico L indice terapeutico (IT) di un farmaco è il rapporto tra la dose letale media (DL50) e la dose efficace media (DE50).

24 Indice terapeutico: L indice terapeutico è un indice della sicurezza di un farmaco. I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri. I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli.

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