Maurizio Pianezza. La mia terapia anticancro. Maurizio Pianezza. Aspetti di

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1 Maurizio ianezza Aspetti di Biologia Molecolare Maurizio ianezza 1

2 - DUE ISOFROME IGF1 IGF2 IGF - INSULIN GROWTH FACTOR FATTORE INSULINICO - ISOFORMA RINCIALE IGF1 - ROTEINA FORMATA DA 70 AMINOACIDI SIMILE ALL INSULINA - 3 ONTI INTRAMOLECOLARI BISOLFURICI IL GH STIMOLA LA RODUZIONE DI IGF1 CONDIZIONATA DA ROTEINE OBBLIGATORIE IGF-B IL 90% DEI LEGAMI IGF A QUESTE ROTEINE E CON IGF-B 3 Struttura dell IGF Maurizio ianezza IGF2 SI LEGA CON RECETTORE DI IGF1 ED IL RECETTORE SECIFICO DETTO DEL MANNOSIO 6 FOSFATO 19

3 CARATTERISTICHE DEI RECETTORI TIROSINOKINASICI ATTIVANO REFERENZIALMENTE LE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE ATTIVANO DIFFERENTEMENTE LE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE Maurizio ianezza 32

4 IGFR INSULIN GROWTH FACTOR RECETOR RECETTORE ER FATTORE INSULINICO - RECETTORE ESRESSO IN TUTTI I TESSUTI UMANI NON SUI TESSUTI VASCOLARI - AARTIENE ALLA FAMIGLIA DEI RECETTORI IGFR - IL DOMINIO EXTRACELLULARE NON E GLOBULINICO ED E RICCO IN LISINA - IL DOMINIO INTRACELLULARE CONTIENE MULTILI E VARIABILI RESIDUI TIROSINICI - FAMIGLIA COMOSTA DA QUATTRO MEMBRI: IGFR 1-2 RECETTORE INSULINICO RECETTORE INSULINO RELATIVO - DIFFERISCONO ER LE MODALITA DI ANCORAGGIO RECETTORIALE - IGFR 1 (AFFINITA 10/10) CON FATTORE DI SVILUO IGF 1 - ATTIVA LE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE - IGFR 2 CON FATTORE DI SVILUO IGF 2 NON ATTIVA LE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE - IL RECETTORE INSULINICO (AFFINITA 1/10) CON FATTORE DI SVILUO IGF 1 ATTIVA VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE Maurizio ianezza 33

5 34 Recettore/canale dell I3 Ca 2+ I 2 I 3 Ca 2+ I 2 I 2 DAG DAG Diacilglicerolo roteinkinasi C Risposte cellulari Attivazione di varie proteine Risposte cellulari I 2 Fosfolipasi C JAK IGF IGFR SH2 Grb2 Src Espressione genica SH3 Sos GD Sos RAS GT RAS attivato RAF attivato MEK MAK cyclind1 roliferazione cellulare Adesione cellulare Sviluppo del citoscheletro Sopravvivenza cellulare Maurizio ianezza Meccanismi di trasduzione del segnale IGFR presente in quasi tutte le cellule dei tessuti esclusi quelli vascolari linfatici. Lo schema evidenzia una prevalenza di attivazione per sensibilità/affinità della via Akt, a seguire la via MAK, la via della fosfolipasi C gamma (LC gamma) e la via. ossibilità di trasformazione in oncogene Espressione genica Sintesi DNA p27ki1 p21waf

6 35 TEN TSC2 Akt IGF F-actina axillin Rac1 KC Strutturazione del citoscheletro mtor CURCU DK2 mtor 4E-B1 Stress RAA HIF-1 IGF INS LEU DK1 27 S6K1 mtor Maurizio ianezza elf-4e Sintesi proteica Cdk2 Cyclin E Sintesi DNA VEGF Ribosone S6 Sintesi proteica Schema del complesso mtor e delle sue funzioni - ROTEINA KINASICA - COLLEGATA A IGFR - IGF1 E IL IU OTENTE ATTIVATORE DI AKT - DUE COMLESSI MOLECOLARI mtorc 1 E mtorc 2 - mtorc 1 IL CLASSICO RAAMICINO SENSIBILE - mtorc 2 RAAMICINO INSENSIBILE

7 Y928 Y981 RET9 Y687 S696 Y752 Y905 Y1015 TESSUTO FIBROBLASTICO RET43 Y687 S696 Y928 Y752 Y981 Y905 Y1015 Y1062 JAK Y928 Y981 Maurizio ianezza p27ki1 p21waf FAK axillin Migrazione cellulare Fosfolipasi C Espressione genica MEKK1 MKK7 JNK Espressione genica RET51 Y687 S696 Y752 Y905 Y1015 Y1062 Y1090 Y1096 RAS attivato RAF attivato MEK MAK cyclind1 ossibilità di trasformazione in oncogene p38 Espressione genica Sintesi DNA Dominio caderinico Dominio cisteinico In alto (in particolare) la struttura del dominio extracellulare. Trasduzione del segnale del recettore RET individuato originariamente su una varietà di cellula fibroblastica sequenziando il relativo DNA. Il RET è presente in molti altri tipi cellulari. Nello schema si evidenzia l azione che, attraverso i residui tirosinokinasici del dominio intracitoplasmatico, svolge sulle quattro vie principali di trasduzione del segnale. 47

8 HS HS Regione NH2 aminoterminale Regione centrale Regione COOH carbossiterminale Regione NH2 aminoterminale Regione centrale Legame con specifiche sequenze del DNA ATTIVAZIONE DEI RECETTORI INTRACELLULARI O NUCLEARI Maurizio ianezza 180 Legame con specifiche sequenze del DNA - RECETTORE INATTIVO RIIEGATO A 90 VIENE MANTENUTO IN FASE INATTIVA DA HS (HEAT SHOCK ROTEIN) DIFFERENTI HS IN BASE AL NUMERO DEGLI AMINOACIDI STRUTTURALI - RECETTORE ATTIVO AERTO A 180 CON DISTACCO DA HS 55 Regione COOH carbossiterminale Molecola lipofila

9 UBIQUITINAZIONE - MECCANISMO CON CUI UNA ROTEINA SI LEGA CON LEGAME COVALENTE AD UNA O IU MONOMERI DI UBIQUITINA - LE UBIQUITINE SONO ICCOLE ROTEINE DI CIRCA 76 AMINOACIDI - QUESTO MECCANISMO CONTROLLA LOCALIZZAZIONE STABILITA FUNZIONE DI AMIA VARIETA DI ROTEINE - NEGLI ISTONI IL MECCAMISMO SI REALIZZA SULLE C-TERMINALI DEI RESIDUI DI LISINA - QUESTO MECCANISMO INDUCE DEGRADAZIONE ROTEOSOMALE Maurizio ianezza 76

10 CANCRO DUE ERIODI DI ENSIERO - primo periodo IN cui si è andato concretizzando il concetto biologico di biomassa, cioè un aumento volumetrico secondo processi temporo-spaziali integrati. Il concetto di crescita cellulare era inteso come organizzazione eterogenea biochimico-morfologica e differenziativa governata da mitogeni. - secondo periodo in cui le conoscenze sui FATTORI DI SVILUO, sui recettori cellulari e sull epigenoma hanno chiarito le modalità di controllo della crescita cellulare sovvertendo i meccanismi patogenetici dei tumori. Maurizio ianezza 93

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